がん遺伝子の活性化（プロモーション）機構

🧠 全体像：癌遺伝子 Oncogene 癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子） は「機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）・優性」という一点に集約される——点変異・転座・増幅のどの機序でも、片方の対立遺伝子だけの変化で発癌シグナルを生むのに十分である。だからこそ標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） は異常タンパク質そのものを狙える（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、抗HER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）抗体など）。

概念

• 癌原遺伝子Proto-oncogene癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子） — 増殖・細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） を促す正常遺伝子。
• 癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子） — 変異・過剰発現overexpression 過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現） した癌原遺伝子 Proto-oncogene 癌原遺伝子（Proto-oncogene） Proto-oncogene（癌原遺伝子） で、発癌能をもつ。機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）を介し、優性（片方の対立遺伝子で十分）。
• 遺伝子にはプロモーター（制御部）とエクソン（コード配列coding sequenceコード配列（coding sequence）coding sequence（コード配列））がある。

活性化の機序

💡 RASの変異はランダムではなく、コドン12・13・61に集中する。 これらの部位はGTP加水分解に関わる領域で、変異はGAPによる不活性化を妨げ恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） 型に固定する¹。KRASは低分子が結合できる部位に乏しい構造のため約40年にわたり「創薬不能undruggable創薬不能（undruggable）undruggable（創薬不能）」とされてきたが、G12C変異で生じたシステイン残基 cysteine residue システイン残基（cysteine residue） cysteine residue（システイン残基） に共有結合する阻害薬という発想により、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） でソトラシブ sotorasibソトラシブ（sotorasib） sotorasib（ソトラシブ）・アダグラシブadagrasibアダグラシブ（adagrasib）adagrasib（アダグラシブ）の2剤が初めて承認された⁵。米国では現在、両剤とも既治療のKRAS G12C変異陽性大腸癌にも、抗EGFR抗体anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） との併用（ソトラシブsotorasib ソトラシブ（sotorasib）sotorasib（ソトラシブ） はパニツムマブ panitumumabパニツムマブ（panitumumab） panitumumab（パニツムマブ）、アダグラシブadagrasib アダグラシブ（adagrasib）adagrasib（アダグラシブ） はセツキシマブ cetuximabセツキシマブ（cetuximab） cetuximab（セツキシマブ））で適応をもつ⁶⁷。日本でもソトラシブ sotorasib ソトラシブ（sotorasib） sotorasib（ソトラシブ） はパニツムマブ panitumumab パニツムマブ（panitumumab） panitumumab（パニツムマブ） との併用で、がん化学療法後に増悪したKRAS G12C変異陽性の結腸・直腸癌rectal cancer 直腸癌（rectal cancer）rectal cancer（直腸癌） に承認されている⁸。一方、EUEU（European Union）の適応は両剤とも既治療の非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） だけで、大腸癌は含まれない⁹¹⁰。大腸癌の前臨床 preclinical 前臨床（preclinical） preclinical（前臨床） データでは、KRAS G12Cを阻害すると適応反応としてEGFR経路が再活性化されることが示されており、上流の受容体も同時に塞ぐ組み合わせはこれを抑える狙いによる⁵。

タンパク質機能別

• 増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）・受容体 — EGFR/HER2の増幅 → リガンド非依存的ligand-independent リガンド非依存的（ligand-independent）ligand-independent（リガンド非依存的） シグナル。治療は受容体を遮断（抗体）。
• シグナル伝達因子 — RASの点変異 → 構成的constitutive 構成的（constitutive）constitutive（構成的） なMAPK/PI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）。RAS遺伝子群（HRAS・KRAS・NRAS）はヒトの癌で最も高頻度に変異する癌遺伝子 Oncogene 癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子） 群で、RAS変異RAS mutation RAS変異（RAS mutation）RAS mutation（RAS変異） 癌の84%はKRASの変異であり、膵管腺癌pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC膵管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC（膵管腺癌）ではKRAS変異 RAS mutation RAS変異（RAS mutation） RAS mutation（RAS変異） がほぼ100%にみられる¹¹。BCR-ABLのABL（CMLCML, chronic myeloid leukemia）→ 異常な細胞質チロシンキナーゼ＋アポトーシス障害（JAKJAK（Janus kinase）-STAT、SRC、RASを活性化）。
• 転写因子 — MYC（Burkitt t(8;14)）→ 細胞周期への進入を増加。
• 細胞周期調節因子 — サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1（CCND1）、t(11;14)によるマントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） → G1→Sを推進 propulsion推進（propulsion） propulsion（推進）。
• 抗アポトーシス — BCL-2（t(14;18)）→ Bax/Bakを遮断 → B細胞の生存延長 → リンパ節腫脹・骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）。

💡 ポイント： 癌原遺伝子Proto-oncogene癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子） → 癌遺伝子Oncogene 癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子） への主な変化は点変異、転座（プロモーター入れ替え・融合）、増幅、挿入変異insertional mutation挿入変異（insertional mutation）insertional mutation（挿入変異）（機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）、優性）。古典例：RAS（点変異）、t(9;22) BCR-ABL（CML）、t(8;14) MYC（Burkitt）、t(14;18) BCL-2（濾胞性follicular濾胞性（follicular）follicular（濾胞性））、t(11;14) サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1（マントル）、HER2増幅（乳癌）。

まとめ

• 癌原遺伝子Proto-oncogene 癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子） から癌遺伝子 Oncogene 癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子） への変化は機能獲得型・優性で、片方の対立遺伝子の異常だけで発癌能を持つ。
• 主な活性化機序は点変異（RAS、変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） EGFR）、転座によるプロモーター入れ替え（BCL-2、MYC）、転座による融合遺伝子（BCR-ABL）、遺伝子増幅（HER2、N-MYC）、挿入変異insertional mutation 挿入変異（insertional mutation）insertional mutation（挿入変異） （ウイルス・ベクターDNAの組み込み）の5つ。
• タンパク質機能別By protein function タンパク質機能別（By protein function）By protein function（タンパク質機能別） に見ると、主に増殖因子 growth factor増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子）・受容体（EGFR/HER2）、シグナル伝達因子（RAS、ABL）、転写因子（MYC）、細胞周期調節因子（サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1）、抗アポトーシス因子（BCL-2）に分類できる。
• RASはコドン12・13・61の変異でGTP加水分解能を失い活性型に固定される。長く創薬不能 undruggable 創薬不能（undruggable） undruggable（創薬不能） とされたが、KRAS G12C阻害薬（ソトラシブsotorasibソトラシブ（sotorasib）sotorasib（ソトラシブ）・アダグラシブadagrasibアダグラシブ（adagrasib）adagrasib（アダグラシブ））が非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） で承認され、米国では両剤、日本ではソトラシブ sotorasib ソトラシブ（sotorasib） sotorasib（ソトラシブ） の適応が、抗EGFR抗体anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody）anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） との併用で大腸癌にも広がった（EUは非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） のみ）。
• 代表例：t(9;22) BCR-ABL→CML、t(8;14) MYC→Burkittリンパ腫 Burkitt lymphomaBurkittリンパ腫（Burkitt lymphoma） Burkitt lymphoma（Burkittリンパ腫）、t(14;18) BCL-2→濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）、t(11;14) サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1→マントル細胞リンパ腫 mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma） mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）、HER2増幅→乳癌。