バーキットリンパ腫

🧠 全体像：バーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）は、成熟B細胞非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の中で最も増殖速度の速い腫瘍であり、「進行が速い＝予後不良」という直感が通じない代表例である。学習の幹は「MYC遺伝子が免疫グロブリン遺伝子座へ転座し恒常的に過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）する→ほぼ100%の細胞が同時に分裂・アポトーシスする超高増殖状態になる→診断確定を待たずに腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）対策を始め、短期集中的な多剤化学療法multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)多剤化学療法（multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)）multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)（多剤化学療法）で治療する」という一本の流れである。増殖が速いからこそ化学療法にもよく反応し、小児では高い治癒率が得られる。

概要

バーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）は胚中心B細胞germinal center B cell胚中心B細胞（germinal center B cell）germinal center B cell（胚中心B細胞）に由来する高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）の成熟B細胞腫瘍で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）（DLBCL）と並ぶ集中治療intensive care集中治療（intensive care）intensive care（集中治療）を要する高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）リンパ腫の代表格である。小児・若年成人に多く、無治療では数週単位で致死的だが、増殖が速いことは化学療法への感受性の高さも意味し、小児例では強力な多剤療法で高い治癒率が得られる。

発生機序

中核となる異常はt(8;14)(q24;q32)によるMYC遺伝子の免疫グロブリン重鎖IGH免疫グロブリン重鎖（IGH）IGH（免疫グロブリン重鎖）遺伝子座への転座で、症例の大半を占める。頻度は低いが軽鎖遺伝子座を巻き込む変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）としてt(2;8)(p11;q24)（IGK::MYC）、t(8;22)(q24;q11)（MYC::IGL）もある。いずれも本来厳密に制御されているMYCを免疫グロブリン遺伝子座の強力なエンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー）配下に置き、細胞周期を恒常的に駆動する。

flowchart TD
    A["MYC遺伝子の転座<br>t(8;14)が大半、まれにt(2;8)・t(8;22)"] --> B["免疫グロブリン遺伝子座の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='enhancer'>エンハンサー</span>配下にMYCが移動"]
    B --> C["MYCの恒常的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>"]
    C --> D["ほぼ100%の細胞が<br>同時に増殖・アポトーシス"]
    E["EBV感染によるB細胞プール拡大"] --> F["MYC転座を獲得する<br>母地となるクローンが増加"]
    G["マラリア流行地での<br>慢性B細胞刺激・免疫調節異常"] --> F
    F --> D
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Burkitt lymphoma'>バーキットリンパ腫</span>"]

💡 EBV感染はそれ自体が発癌ドライバーではなく、感染B細胞を増殖させてMYC転座を獲得しうる母地を広げる補助因子として働く。マラリア流行地ではPlasmodium falciparumの慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）がB細胞を持続的に刺激し、EBV特異的T細胞免疫を減弱させることでこの過程を後押しすると考えられており、地方流行型がアフリカの特定地域に集中する疫学の説明仮説になっている。

病理形態・免疫表現型

腫瘍細胞は比較的均一な中型細胞で、複数の核小体を持つ円形〜卵円形の核と、脂質空胞vacuole空胞（vacuole）vacuole（空胞）を含む好塩基性細胞basophilic cell (pituitary basophil)好塩基性細胞（basophilic cell (pituitary basophil)）basophilic cell (pituitary basophil)（好塩基性細胞）質を特徴とする。互いに押し合うように密に増殖し、高い増殖率を反映して核分裂像mitotic figures核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像）とアポトーシス小体apoptotic bodiesアポトーシス小体（apoptotic bodies）apoptotic bodies（アポトーシス小体）が多数みられる。アポトーシスした細胞debrisを貪食したマクロファージが明るい空隙として散在し、低倍率で夜空に星が散らばったように見える「星空starry sky星空（starry sky）starry sky（星空）」像を呈する。

⭐ CD10陽性・BCL6陽性・BCL2陰性〜弱陽性・Ki-67ほぼ100%という組み合わせが診断の骨格になる。BCL2が明瞭に陽性ならバーキットではなく、MYCとBCL2の両方の再構成を持つ高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）B細胞リンパ腫を疑う。

臨床型

WHO分類第5版では、従来の3臨床型Clinical Types臨床型（Clinical Types）Clinical Types（臨床型）に加えてEBV陽性・陰性による分子生物学的な区分も併記されるようになったが、臨床像を理解するうえでは3型による整理が実用的である。

臨床像

顎・顔面の急速な腫脹（地方流行型）や、回盲部ileocecal region回盲部（ileocecal region）ileocecal region（回盲部）腫瘤による腹痛・腸閉塞・腹部腫瘤触知（散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）型）など、原発部位に応じた急速増大する腫瘤で発症することが多い。数日〜数週間で著明に増大するのが特徴で、リンパ節腫脹や発熱を伴うこともあるが、DLBCLのような数か月単位のB症状（寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・体重減少）は前景に立たないことが多い。骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）が進むと白血病様の病態（バーキット白血病）に移行し、中枢神経浸潤も比較的多い。増殖が極めて速いため、診断確定前から自然発症の腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）を来しうる点が臨床上の最重要事項である。

診断と腫瘍崩壊症候群対策

生検による組織診histology組織診（histology）histology（組織診）断（形態・免疫染色・MYC転座のFISHなど）を進めると同時に、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）への対策を並行して開始する。

flowchart TD
    A["急速増大する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extranodal mass'>節外腫瘤</span>を疑う"] --> B["生検で組織・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Immunophenotype'>免疫表現型</span>・MYC転座を確認"]
    A --> C["診断確定前から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor lysis syndrome, TLS'>腫瘍崩壊症候群</span>対策を開始"]
    C --> D["大量輸液・電解質頻回モニタリング"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperuricemia'>高尿酸血症</span>への対応"]
    E -->|"G6PD欠損なし"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rasburicase'>ラスブリカーゼ</span>"]
    E -->|"低リスク・G6PD欠損"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>"]
    B --> H["病期評価・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>決定"]
    F --> H
    G --> H

⚠️ ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）はG6PD欠損症G6PD deficiencyG6PD欠損症（G6PD deficiency）G6PD deficiency（G6PD欠損症）で溶血のリスクがあるため禁忌であり、流行地出身の患者などではG6PD欠損の可能性を確認してから選択する。Ann Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）で病期を評価するが、小児例では骨髄・中枢神経浸潤の有無を重視した病型別のリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）がより重視される。LDH・尿酸・血算・腎機能は診断時から頻回に確認する。

治療

短期集中的な多剤併用化学療法multi-agent chemotherapy多剤併用化学療法（multi-agent chemotherapy）multi-agent chemotherapy（多剤併用化学療法）が治療の中核で、成人でも小児に準じた高強度・短期間のプロトコルを用いる（緩徐な成人リンパ腫向けのレジメンは流用しない）。シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）・ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）・プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）に加え、大量メトトレキサートやシタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）など中枢神経移行性CNS penetration中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性）の薬剤を組み込み、髄腔内注射intrathecal injection髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）による中枢神経予防を必ず計画に含める。リツキシマブの併用は、成人対象の無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT)無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験）で非併用群に比べ無イベント生存event-free survival無イベント生存（event-free survival）event-free survival（無イベント生存）・全生存overall survival (OS)全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存）をともに改善しており、現在は多くのプロトコルで標準的に用いられる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Burkitt lymphoma'>バーキットリンパ腫</span>確定診断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor lysis syndrome, TLS'>腫瘍崩壊症候群</span>対策を継続しながら治療開始"]
    B --> C["短期集中的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multi-agent chemotherapy'>多剤併用化学療法</span><br>+リツキシマブ併用"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrathecal administration'>髄腔内投与</span>による中枢神経予防"]
    D --> E["治療反応を評価"]
    E -->|"寛解"| F["小児では高い治癒率"]
    E -->|"難治・再発"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage therapy'>救援療法</span>・移植など専門施設で個別検討"]

小児例では現代の強化プロトコルにより多くが治癒する。腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）対策と中枢神経予防の徹底が、この高い治癒率を支える前提である。

鑑別

⚠️ 骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）の強いバーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）は白血病様の病態（バーキット白血病）を呈しうるが、前駆リンパ球由来の急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）とは起源も治療体系も異なる成熟B細胞腫瘍である。かつてのFAB分類French-American-British classificationFAB分類（French-American-British classification）French-American-British classification（FAB分類）でL3型芽球とされた形態はこの成熟B細胞性バーキット白血病/リンパ腫に相当し、現行分類では前駆細胞性の急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）とは別に扱う。

まとめ

• バーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）はMYC遺伝子の転座（大半がt(8;14)、まれにt(2;8)・t(8;22)）による恒常的過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）を中核機序とする、極めて増殖の速い成熟B細胞腫瘍である。
• CD10陽性・BCL6陽性・BCL2陰性〜弱陽性・Ki-67ほぼ100%という免疫形質と、貪食体マクロファージTingible-body macrophages貪食体マクロファージ（Tingible-body macrophages）Tingible-body macrophages（貪食体マクロファージ）による「星空starry sky星空（starry sky）starry sky（星空）」像が診断の骨格になる。
• 地方流行型（アフリカ・小児・顎腫瘍・EBVほぼ全例）、散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）型（欧米日本・回盲部ileocecal region回盲部（ileocecal region）ileocecal region（回盲部）腫瘤・EBV陽性率は相対的に低い）、免疫不全関連型（HIV感染など）の3臨床型Clinical Types臨床型（Clinical Types）Clinical Types（臨床型）があり、EBVとマラリアの共作用が地方流行型の疫学を説明する仮説とされる。
• 増殖が極めて速いため診断確定前から腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）が生じうる。ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）（G6PD欠損は禁忌）や大量輸液を含む対策を診断と並行して開始する。
• 治療は短期集中的な多剤併用化学療法multi-agent chemotherapy多剤併用化学療法（multi-agent chemotherapy）multi-agent chemotherapy（多剤併用化学療法）に中枢神経予防を組み込んだプロトコルが基本で、リツキシマブ併用が無イベント生存event-free survival無イベント生存（event-free survival）event-free survival（無イベント生存）・全生存overall survival (OS)全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存）を改善する。小児では高い治癒率が得られる。