びまん性内在性橋グリオーマ

🧠 全体像：びまん性内在性橋グリオーマ diffuse intrinsic pontine glioma びまん性内在性橋グリオーマ（diffuse intrinsic pontine glioma） diffuse intrinsic pontine glioma（びまん性内在性橋グリオーマ） は、橋の中にびまんに浸潤して広がるため切除できない小児の高悪性度腫瘍 high-grade tumor 高悪性度腫瘍（high-grade tumor） high-grade tumor（高悪性度腫瘍） である。この病気を理解する軸は2つある。1つは⭐ 「切れない」ことがすべての帰結を決めること——治療は放射線療法だけで、生存期間中央値は1年に届かない。もう1つは⭐ 診断の重心が「橋のどこに何が写っているか」から「どの分子が変わっているか」へ移ったことである。WHOWHO（World Health Organization）第5版（2021）でこの腫瘍はびまん性正中膠腫diffuse midline gliomaびまん性正中膠腫（diffuse midline glioma）diffuse midline glioma（びまん性正中膠腫） H3 K27変化型という分子診断 molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics） molecular diagnostics（分子診断） 名に置き換わり、それに伴って「生検はしない」という長年の慣行も変わった。⚠️ ステロイドは症状を和らげるが、腫瘍を制御する治療ではない。

位置づけ

成人のびまん性神経膠腫 diffuse glioma びまん性神経膠腫（diffuse glioma） diffuse glioma（びまん性神経膠腫） を中心とした全体像は中枢神経系腫瘍central nervous system tumors中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors）central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍）の項が扱う。ここで扱うのは小児の脳幹腫瘍 brainstem tumor脳幹腫瘍（brainstem tumor） brainstem tumor（脳幹腫瘍）であり、成人の神経膠腫 Glioma 神経膠腫（Glioma） Glioma（神経膠腫） とは好発部位も分子背景も治療も違う。

小児のびまん性内在性橋グリオーマ diffuse intrinsic pontine glioma びまん性内在性橋グリオーマ（diffuse intrinsic pontine glioma） diffuse intrinsic pontine glioma（びまん性内在性橋グリオーマ） は、小児の中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） 全体のおよそ20%を占める¹。好発は学童期で、罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） が短いまま急速に症候が出そろう。

臨床像

初診時の症候は、橋という一箇所に3系統の構造が詰まっていることから導ける。

⭐ 運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・錐体路徴候pyramidal signs錐体路徴候（pyramidal signs）pyramidal signs（錐体路徴候）・外転神経麻痺abducens nerve palsy 外転神経麻痺（abducens nerve palsy）abducens nerve palsy（外転神経麻痺） という組み合わせが、脳幹病変brainstem lesion 脳幹病変（brainstem lesion）brainstem lesion（脳幹病変） を示唆する典型像として挙げられる²。

⚠️ 顔面ミオキミアmyokymiaミオキミア（myokymia）myokymia（ミオキミア）を見たら脳幹病変 brainstem lesion 脳幹病変（brainstem lesion） brainstem lesion（脳幹病変） を画像で除外する。 頬や口角まで広がる持続性の顔面ミオキミア facial myokymia 顔面ミオキミア（facial myokymia） facial myokymia（顔面ミオキミア） は眼瞼ミオキミア eyelid myokymia 眼瞼ミオキミア（eyelid myokymia） eyelid myokymia（眼瞼ミオキミア） と違って良性所見ではなく、多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）と並んで本症のような脳幹腫瘍 brainstem tumor 脳幹腫瘍（brainstem tumor） brainstem tumor（脳幹腫瘍） が代表的な背景になる。詳細はミオキミアmyokymiaミオキミア（myokymia）myokymia（ミオキミア）の項へ。

💡 小児の後天性外転神経麻痺 abducens nerve palsy 外転神経麻痺（abducens nerve palsy） abducens nerve palsy（外転神経麻痺） は、それだけで脳幹腫瘍 brainstem tumor 脳幹腫瘍（brainstem tumor） brainstem tumor（脳幹腫瘍） の検索理由になる。「斜視Strabismus 斜視（Strabismus）Strabismus（斜視） が出た」という眼科的な主訴 chief complaint 主訴（chief complaint） chief complaint（主訴） の背後に本症が隠れうる。

画像

造影MRIで、橋を主座とする内在性 intrinsic / integral (membrane protein) 内在性（intrinsic / integral (membrane protein)） intrinsic / integral (membrane protein)（内在性） の浸潤性病変 infiltrative lesion浸潤性病変（infiltrative lesion） infiltrative lesion（浸潤性病変）として確認する。腫瘍が脳底動脈basilar artery 脳底動脈（basilar artery）basilar artery（脳底動脈） を包み込むことがあり、T2強調画像T2-weighted image T2強調画像（T2-weighted image）T2-weighted image（T2強調画像） とFLAIRFLAIR（fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)）で高信号を示す²。

⭐ 「橋がびまんに腫大し、脳底動脈basilar artery 脳底動脈（basilar artery）basilar artery（脳底動脈） を巻き込む」というこの像は、長らくそれだけで診断名になっていた——本症の診断は主として臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） と神経画像 neuroimaging 神経画像（neuroimaging） neuroimaging（神経画像） に基づいてきた²。この前提が2021年の分類で崩れる。

⚠️ WHO第5版（2021）による分類の転換

この主題の核心である。

診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） は次の3つで構成される³。

1. びまん性の発育様式 growth pattern発育様式（growth pattern） growth pattern（発育様式）
2. 正中の解剖学的局在（橋・視床・脊髄正中部）
3. H3 K27に特異的な神経膠 nerve glue 神経膠（nerve glue） nerve glue（神経膠） 系の変異

⭐ 「橋にある」という部位の記述だけでは、もう診断名にならない。 びまん性内在性橋グリオーマdiffuse intrinsic pontine glioma びまん性内在性橋グリオーマ（diffuse intrinsic pontine glioma）diffuse intrinsic pontine glioma（びまん性内在性橋グリオーマ） の80%超がH3K27M変異を持ち²、大多数はこの分子診断 molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics） molecular diagnostics（分子診断） 名に吸収される。

⚠️ この変異は組織学的所見にかかわらずWHO grade 4を規定する²。組織像が「低悪性度に見える」ことは、この腫瘍では予後の良さを意味しない。顕微鏡で見た印象より分子が優先する——これがWHO第5版の考え方そのものである。

💡 ⚠️ 「H3 K27M変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）」と「H3 K27変化型」は同じものの旧称と新称である。 文献の年代によって呼び名が違うので、どの版で書かれた文章かを確認して読む。

⚠️ 生検の位置づけが変わった

生検の是非は、この疾患に固有の議論として長く残ってきた¹。

• かつて：脳幹という部位のリスクを理由に生検を避け、画像で診断していた。その結果、病理検体が手に入らず生物学の理解が進まなかった¹。
• 現在：定位生検stereotactic biopsy 定位生検（stereotactic biopsy）stereotactic biopsy（定位生検） を診断過程に組み込んだことが、本症の理解を深めるうえで決定的だった²。分子診断molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断） ができなければ、分類にも治験 clinical trial 治験（clinical trial） clinical trial（治験） の適格判定にも乗れない。

⚠️ ただし部位のリスクが消えたわけではない。 正中に位置するために外科的切除も生検も困難で、死亡率・合併症率complication rate 合併症率（complication rate）complication rate（合併症率） が高い³。生検は「安全になったから撮る」のではなく、分子情報が治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） と結びつくようになったから、そのリスクを引き受ける価値が出たという関係にある。

flowchart TD
    A["小児の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ataxia'>運動失調</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyramidal signs'>錐体路徴候</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abducens nerve palsy'>外転神経麻痺</span>"] --> B["造影MRI"]
    B --> C["橋を主座とするびまん性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic / integral (membrane protein)'>内在性</span>病変<br>T2・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)'>FLAIR</span>で高信号／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basilar artery'>脳底動脈</span>を包み込む"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stereotactic biopsy'>定位生検</span>で組織・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular diagnostics'>分子診断</span>"]
    D --> E["H3 K27の変異を確認<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='diffuse midline glioma'>びまん性正中膠腫</span> H3 K27変化型（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='World Health Organization'>WHO</span> grade 4）"]
    C --> F["切除は適応にならない<br>びまん浸潤のため"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='external beam radiation therapy, EBRT'>外部照射</span><br>1回1.8〜2 Gy・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total dose'>総線量</span>54〜60 Gy・6週"]
    G --> H["進行時に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reirradiation'>再照射</span>を検討<br>SIOP-E推奨・24 Gy/12分割が好まれる"]

治療

放射線療法が唯一の標準

⭐ 局所放射線療法focal radiotherapy 局所放射線療法（focal radiotherapy）focal radiotherapy（局所放射線療法） が標準治療であり続けている。有望な単剤の代替治療は無く、多数の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） を追加しても改善の根拠は得られていない¹。

• 新規診断例：外部照射 external beam radiation therapy, EBRT 外部照射（external beam radiation therapy, EBRT） external beam radiation therapy, EBRT（外部照射） を1回1.8〜2 Gyの分割で、総線量total dose 総線量（total dose）total dose（総線量） 54〜60 Gyを6週間かけて行う²。
• 進行時：SIOP-Eの推奨に基づき、適格基準eligibility criteria 適格基準（eligibility criteria）eligibility criteria（適格基準） を満たし放射線壊死radiation necrosis放射線壊死（radiation necrosis）radiation necrosis（放射線壊死）を除外したうえで再照射 reirradiation 再照射（reirradiation） reirradiation（再照射） を検討する。分割法fractionation regimen 分割法（fractionation regimen）fractionation regimen（分割法） は24 Gy/12分割が最も好まれる²。
• 切除：びまんに浸潤するため適応にならない³。

⚠️ ステロイドは症状を変えるが予後を変えない

デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）は、新規診断または疑いの段階で腫瘍による神経症状を緩和する目的で最もよく用いられる初期治療であり、浮腫を軽減し炎症反応を抑える⁴。症状は実際に軽くなる。

⚠️ しかし症状の緩和と生存期間の延長はまったく別のことである。 標準治療は放射線療法のみで、全身療法systemic therapy 全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法） を追加しても改善の根拠は得られていない¹。ステロイドが効いて歩けるようになったことを、腫瘍が制御されている証拠と読まない。

⚠️ さらに、ステロイドには免疫療法を妨げる側面がある。 副腎皮質ステロイドは血液脳関門の透過性を抑えるため、抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） やNK細胞・CD8陽性T細胞CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell）CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） といったエフェクター細胞 effector cells エフェクター細胞（effector cells） effector cells（エフェクター細胞） の浸潤を制限しうるほか、デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） はCTLA-4を上方調節 upregulation 上方調節（upregulation） upregulation（上方調節） して免疫抑制とT細胞の細胞周期停止 cell cycle arrest 細胞周期停止（cell cycle arrest） cell cycle arrest（細胞周期停止） をもたらしうる⁴。免疫療法の治験 clinical trial 治験（clinical trial） clinical trial（治験） に参加する患者では、ステロイドの使用量が結果に影響しうる。

開発中の治療

H3K27M変異の発見を起点に、ニモツズマブnimotuzumab ニモツズマブ（nimotuzumab）nimotuzumab（ニモツズマブ） とビノレルビン vinorelbine ビノレルビン（vinorelbine） vinorelbine（ビノレルビン） の併用、パノビノスタットpanobinostatパノビノスタット（panobinostat）panobinostat（パノビノスタット）、ONC201、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） といった新規治療が検討されている²。⚠️ いずれも標準治療ではない。

予後

⚠️ 極めて不良である。この点を曖昧にした説明はしない。

• 生存期間中央値は1年未満、2年全生存率は10%未満¹。
• 過去40年にわたり、臨床的な改善はほぼ停滞している¹。
• 成人のびまん性正中膠腫 diffuse midline gliomaびまん性正中膠腫（diffuse midline glioma） diffuse midline glioma（びまん性正中膠腫） H3 K27変化型でも、生存期間中央値は9〜12か月である³。

💡 放射線療法は多くの症例で症状を一時的に改善させるが、それは治癒を意味しない。診断時から緩和ケア palliative care 緩和ケア（palliative care） palliative care（緩和ケア） と並走させるのがこの疾患の標準的な組み立てになる。

まとめ

• びまん性内在性橋グリオーマdiffuse intrinsic pontine glioma びまん性内在性橋グリオーマ（diffuse intrinsic pontine glioma）diffuse intrinsic pontine glioma（びまん性内在性橋グリオーマ） は橋にびまん浸潤する小児の高悪性度腫瘍 high-grade tumor 高悪性度腫瘍（high-grade tumor） high-grade tumor（高悪性度腫瘍） で、小児中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） のおよそ20%を占める。
• 初診時の典型像は運動失調 ataxia運動失調（ataxia） ataxia（運動失調）・錐体路徴候pyramidal signs錐体路徴候（pyramidal signs）pyramidal signs（錐体路徴候）・外転神経麻痺abducens nerve palsy外転神経麻痺（abducens nerve palsy）abducens nerve palsy（外転神経麻痺）。持続する顔面ミオキミア facial myokymia 顔面ミオキミア（facial myokymia） facial myokymia（顔面ミオキミア） も脳幹病変 brainstem lesion 脳幹病変（brainstem lesion） brainstem lesion（脳幹病変） を疑う所見になる。
• 造影MRIで橋を主座とする内在性 intrinsic / integral (membrane protein) 内在性（intrinsic / integral (membrane protein)） intrinsic / integral (membrane protein)（内在性） 浸潤性病変 infiltrative lesion 浸潤性病変（infiltrative lesion） infiltrative lesion（浸潤性病変） として描出され、脳底動脈basilar artery 脳底動脈（basilar artery）basilar artery（脳底動脈） を包み込むことがある。
• WHO第5版（2021）で「びまん性正中膠腫diffuse midline gliomaびまん性正中膠腫（diffuse midline glioma）diffuse midline glioma（びまん性正中膠腫） H3 K27変化型」という分子診断 molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics） molecular diagnostics（分子診断） 名に置き換わった。2016年の「H3 K27M変異型 mutant変異型（mutant） mutant（変異型）」からの改称であり、文献を読むときは版を確認する。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） はびまん性発育・正中局在・H3 K27特異的変異の3つ。
• この変異は組織像にかかわらずWHO grade 4を規定する。本症の80%超がこの変異を持つ。
• 生検は避けるものから診断過程に組み込むものへ変わった。部位のリスクは残るが、分子診断molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断） なしには分類も治験 clinical trial 治験（clinical trial） clinical trial（治験） 参加もできない。
• 治療は局所放射線療法 focal radiotherapy 局所放射線療法（focal radiotherapy） focal radiotherapy（局所放射線療法） （1回1.8〜2 Gy、総線量total dose 総線量（total dose）total dose（総線量） 54〜60 Gy、6週）が唯一の標準。切除は適応外で、全身療法systemic therapy 全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法） の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） に有効性の根拠は無い。
• ステロイドは症状を緩和するが予後を変えず、免疫療法を妨げうる。
• 生存期間中央値は1年未満、2年全生存率10%未満で、40年にわたり改善が停滞している。診断時から緩和ケア palliative care 緩和ケア（palliative care） palliative care（緩和ケア） と並走させる。