マントル細胞リンパ腫

🧠 全体像：マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）は、リンパ濾胞lymphoid folliclesリンパ濾胞（lymphoid follicles）lymphoid follicles（リンパ濾胞）のマントル帯mantle zoneマントル帯（mantle zone）mantle zone（マントル帯）に由来するB細胞腫瘍で、t(11;14)(q13;q32)によるサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1の恒常的過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）が病態の核心にある。学習の幹は「進行が速いのに治癒しにくいという二面性」である。濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）のように緩徐に見えて実は進行性であり、DLBCLのように進行性に見えて実は（多くの場合）治癒を目指しにくい——この中間的な性格ゆえに、診断時にはすでに進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）・節外病変が広がっていることが多く、若年者には移植を含む強力な治療を、高齢者には忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を重視した治療を、と患者背景で戦略を大きく分ける。

概要

マントル細胞リンパ腫MCLマントル細胞リンパ腫（MCL）MCL（マントル細胞リンパ腫）は非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の一亜型で、正常リンパ濾胞lymphoid folliclesリンパ濾胞（lymphoid follicles）lymphoid follicles（リンパ濾胞）において胚中心germinal center胚中心（germinal center）germinal center（胚中心）を取り囲むマントル帯mantle zoneマントル帯（mantle zone）mantle zone（マントル帯）のナイーブB細胞naive B cellナイーブB細胞（naive B cell）naive B cell（ナイーブB細胞）に由来する腫瘍である。高齢男性に多く、診断時の年齢中央値は60歳代後半である。全NHLの5%程度を占め、頻度は濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）やDLBCLより低いが、診断時に進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）（Ann Arbor III〜IV期）であることが大半を占める点が濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）と大きく異なる。

発生機序

中心的な異常はt(11;14)(q13;q32)によるCCND1::IGH融合である。11番染色体長腕q arm長腕（q arm）q arm（長腕）のCCND1遺伝子（サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1をコードする）が、14番染色体のIGH（免疫グロブリン重鎖immunoglobulin heavy chain免疫グロブリン重鎖（immunoglobulin heavy chain）immunoglobulin heavy chain（免疫グロブリン重鎖））エンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー）領域に転座することで、本来B細胞では発現しないサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1が恒常的に過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mantle zone'>マントル帯</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='naive B cell'>ナイーブB細胞</span>"] --> B["t(11;14)(q13;q32)"]
    B --> C["CCND1::IGH融合"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>1の恒常的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>"]
    D --> E["細胞周期のG1/S移行が制御不能に"]
    E --> F["制御不能な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor growth'>腫瘍増殖</span>"]

💡 サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1はCDK4/6と複合体を形成してRb蛋白をリン酸化し、細胞周期をG1期G1 phaseG1期（G1 phase）G1 phase（G1期）からS期へ進める調節因子である。正常なマントル帯mantle zoneマントル帯（mantle zone）mantle zone（マントル帯）B細胞はこれを発現しないため、免疫染色でサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1が陽性になること自体が腫瘍細胞の存在を強く示唆する。ごく一部（5%未満）のサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1陰性例は、代わりにサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）2やD3の過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）、あるいはSOX11の発現で診断を補強する。SOX11は正常マントル帯mantle zoneマントル帯（mantle zone）mantle zone（マントル帯）B細胞には発現しない転写因子で、サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1陰性MCLの診断に有用なだけでなく、後述する予後良好な非結節性の亜型ではしばしば陰性化するため、亜型の識別にも使われる。

病理形態・免疫表現型

腫瘍細胞は正常リンパ球よりやや大きく、核形不整・核小体不明瞭・乏しい細胞質を特徴とする小〜中型細胞で、びまん性または結節状にリンパ節構築を置換する。

⭐ CD5陽性・CD23陰性・cyclin D1陽性という組み合わせが診断の要点である。CD5とCD23がともに陽性ならCLL/SLLを、CD5が陰性ならMALTリンパ腫や濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）を疑う。同じCD5陽性小型B細胞リンパ腫でもCD23の有無でCLL/SLLとMCLを鑑別できる点が臨床上の要点になる。

形態学的には古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）のほかに、より侵襲性の高い芽球様型blastoid variant芽球様型（blastoid variant）blastoid variant（芽球様型）（リンパ芽球lymphoblastリンパ芽球（lymphoblast）lymphoblast（リンパ芽球）様の核クロマチンnuclear chromatin核クロマチン（nuclear chromatin）nuclear chromatin（核クロマチン）・高い核分裂像mitotic figures核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像）数）と多形型pleomorphic多形型（pleomorphic）pleomorphic（多形型）（核の多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）が目立つ大型細胞）という2つの亜型があり、いずれも増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）を反映するKi-67指数Ki-67 indexKi-67指数（Ki-67 index）Ki-67 index（Ki-67指数）が高く予後不良である。一方で、末梢血にごく緩徐に白血化leukemic transformation (leukemization)白血化（leukemic transformation (leukemization)）leukemic transformation (leukemization)（白血化）しリンパ節腫脹に乏しい非結節性・白血病性の亜型も認識されており、SOX11陰性かつIGHV体細胞超変異を伴うことが多く、TP53異常を伴わなければ長期にわたり無治療経過観察watchful waiting無治療経過観察（watchful waiting）watchful waiting（無治療経過観察）が可能なことがある。同じ「マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）」という診断名の中に、進行の速い芽球様型blastoid variant芽球様型（blastoid variant）blastoid variant（芽球様型）と、きわめて緩徐な非結節性亜型という両極端が共存する点が本疾患の理解を難しくしている。

臨床像

多くは無痛性の全身性リンパ節腫脹で発見され、診断時にはすでにAnn Arbor III〜IV期の進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）であることが大半を占める。発熱・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・体重減少などのB症状を伴うこともある。節外病変の頻度が高いことも特徴で、消化管では内視鏡で多数のポリープ様病変が全周性circumferential全周性（circumferential）circumferential（全周性）に分布する多発性リンパ腫様ポリポーシスmultiple lymphomatous polyposis多発性リンパ腫様ポリポーシス（multiple lymphomatous polyposis）multiple lymphomatous polyposis（多発性リンパ腫様ポリポーシス）を来し、腹痛や便通異常の原因になる。骨髄・末梢血への浸潤も高頻度で、Waldeyer輪Waldeyer's ringWaldeyer輪（Waldeyer's ring）Waldeyer's ring（Waldeyer輪）（口蓋扁桃palatine tonsil口蓋扁桃（palatine tonsil）palatine tonsil（口蓋扁桃）・咽頭扁桃pharyngeal tonsil咽頭扁桃（pharyngeal tonsil）pharyngeal tonsil（咽頭扁桃）・舌根扁桃からなるリンパ組織の輪）への浸潤もみられる。脾腫を伴うことも多い。

診断・病期評価

生検でCD5陽性・CD23陰性・cyclin D1陽性の小型B細胞リンパ腫を確認し、FISHでt(11;14)を確認して診断を確定する。病期はAnn Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）で評価するが、進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）での診断が大半を占めるため、病期そのものより腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）・増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）・患者の全身状態が治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）を左右する。予後予測prognostic予後予測（prognostic）prognostic（予後予測）にはMIPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）（Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index：年齢・全身状態・LDH・白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）を組み合わせたスコア）を用い、Ki-67指数Ki-67 indexKi-67指数（Ki-67 index）Ki-67 index（Ki-67指数）による増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）の評価やTP53異常の有無を組み合わせて個別化する。LDH上昇は腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）・増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）の指標となり、血算は骨髄・末梢血浸潤による血球減少や白血化leukemic transformation (leukemization)白血化（leukemic transformation (leukemization)）leukemic transformation (leukemization)（白血化）の評価に用いる。

治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mantle cell lymphoma'>マントル細胞リンパ腫</span>と確定診断"] --> B{"若年・移植適応あり"}
    B -->|"該当"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytarabine'>シタラビン</span>併用の強力な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remission induction therapy'>寛解導入療法</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)'>自家造血幹細胞移植</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='consolidation (therapy)'>地固め</span>"]
    D --> E["リツキシマブ維持療法"]
    B -->|"非該当（高齢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tolerability'>忍容性</span>低下）"| F["抗CD20抗体＋化学療法"]
    F --> G["リツキシマブ維持療法"]
    E --> H["再発・難治"]
    G --> H
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BTK inhibitor'>BTK阻害薬</span>"]
    I --> J["さらなる再発なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAR T-cell therapy'>CAR-T細胞療法</span>など"]

若年で移植適応のある患者には、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）を組み込んだ強力な寛解導入療法remission induction therapy寛解導入療法（remission induction therapy）remission induction therapy（寛解導入療法）を行い、リツキシマブ併用下に自家造血幹細胞移植autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)）autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植）で地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）たうえで、リツキシマブ維持療法を継続する方針が標準的である。高齢者や移植非適応の患者には、リツキシマブなど抗CD20抗体に化学療法を併用する（ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）を組み込むVR-CAPレジメンなどが選択肢になる）治療を行い、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を重視して強度を調整したうえで、反応が得られればリツキシマブ維持療法へ移行する。

⚠️ 「診断時に進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）」という事実だけで一律に予後不良と判断しない。前述の非結節性・白血病性の亜型やTP53正常例は緩徐な経過をとりうる一方、芽球様型blastoid variant芽球様型（blastoid variant）blastoid variant（芽球様型）・多形型pleomorphic多形型（pleomorphic）pleomorphic（多形型）・TP53異常例は化学免疫療法にも抵抗性を示しやすく、より新しい治療戦略や臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）を積極的に検討する対象になる。

再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）にはイブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）をはじめとするBTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）が中心的な選択肢となる。BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）にも抵抗性を示す例や、さらに再発した例では、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）などの新規治療が選択肢に加わる。

鑑別

まとめ

• マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）はマントル帯mantle zoneマントル帯（mantle zone）mantle zone（マントル帯）ナイーブB細胞naive B cellナイーブB細胞（naive B cell）naive B cell（ナイーブB細胞）に由来し、t(11;14)(q13;q32)によるCCND1::IGH融合でサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1が恒常的に過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）することが病態の核心である。
• 免疫形質はCD20陽性・CD5陽性・CD23陰性・cyclin D1陽性が典型で、CD5陽性かつCD23陽性のCLL/SLL、CD5陰性のMALTリンパ腫・濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）と対比して鑑別する。SOX11はcyclin D1陰性例の診断補助になる。
• 高齢男性に多く、診断時にはAnn Arbor進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）・節外病変（消化管の多発性リンパ腫様ポリポーシスmultiple lymphomatous polyposis多発性リンパ腫様ポリポーシス（multiple lymphomatous polyposis）multiple lymphomatous polyposis（多発性リンパ腫様ポリポーシス）、末梢血・骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）、Waldeyer輪Waldeyer's ringWaldeyer輪（Waldeyer's ring）Waldeyer's ring（Waldeyer輪）浸潤など）を伴うことが多い。
• 芽球様型blastoid variant芽球様型（blastoid variant）blastoid variant（芽球様型）・多形型pleomorphic多形型（pleomorphic）pleomorphic（多形型）は増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）が高く予後不良な亜型、非結節性・白血病性の亜型はSOX11陰性・IGHV変異を伴い緩徐に経過しうる亜型で、「進行が速いのに治癒しにくい」という中間的な二面性の中にさらに幅がある。
• 治療は若年・移植適応例にシタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）併用の寛解導入と自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）＋リツキシマブ維持、高齢・非適応例に抗CD20抗体＋化学療法＋維持療法を行い、再発にはBTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）を中心に選択する。