リンパ形質細胞性リンパ腫

🧠 全体像：リンパ形質細胞性リンパ腫 lymphoplasmacytic lymphoma リンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma） lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫） （LPLLPL, lipoprotein lipase）は、小型リンパ球・形質細胞様リンパ球Plasmacytoid lymphocyte形質細胞様リンパ球（Plasmacytoid lymphocyte）Plasmacytoid lymphocyte（形質細胞様リンパ球）・形質細胞という3つの成熟段階の細胞が混在して増殖する低悪性度B細胞リンパ腫 low-grade B-cell lymphoma低悪性度B細胞リンパ腫（low-grade B-cell lymphoma） low-grade B-cell lymphoma（低悪性度B細胞リンパ腫）で、他の小型B細胞リンパ腫（慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）・マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）・脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）など）の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たさないことで定義される、いわば除外診断diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断） 的な病理単位である¹。⭐ 臨床で耳にする機会が多いのは「LPL」より「Waldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemia Waldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症） （WM）」の方だが、両者は別の疾患ではない——LPLが骨髄に浸潤してIgM単クローン性蛋白 monoclonal protein 単クローン性蛋白（monoclonal protein） monoclonal protein（単クローン性蛋白） を産生する状態をWMと呼ぶ。LPL＝腫瘍そのもの（病理診断pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断） 名）、WM＝その産物と臓器浸潤 organ infiltration 臓器浸潤（organ infiltration） organ infiltration（臓器浸潤） が揃った臨床症候群 clinical syndrome臨床症候群（clinical syndrome） clinical syndrome（臨床症候群）という包含関係で理解する。

LPLとWMの関係：病理診断と臨床症候群

flowchart TD
    A["小型リンパ球・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Plasmacytoid lymphocyte'>形質細胞様リンパ球</span>・<br>形質細胞から成る低悪性度B細胞増殖"] --> B{"他の小型B細胞リンパ腫の<br>基準を満たすか"}
    B -->|"満たす"| C["CLL・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mantle cell lymphoma'>マントル細胞リンパ腫</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='splenic marginal zone lymphoma'>脾辺縁帯リンパ腫</span>など"]
    B -->|"満たさない"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoplasmacytic lymphoma'>リンパ形質細胞性リンパ腫</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase'>LPL</span>）"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow infiltration'>骨髄浸潤</span>＋産生する<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoclonal protein'>単クローン性蛋白</span>の型は"}
    E -->|"IgM＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow infiltration'>骨髄浸潤</span>（約95%）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Waldenström macroglobulinemia'>Waldenströmマクログロブリン血症</span>（WM）"]
    E -->|"非IgM（IgA・IgG等、まれ）"| G["非IgM型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase'>LPL</span>"]

⭐ 免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） はほぼ常にIgM陽性で、まれにIgA陽性・IgG陽性の非IgM型が存在する。 WHOWHO（World Health Organization）第5版分類では、骨髄への浸潤が診断に必要だが具体的な閾値は定めていない一方、国際コンセンサス分類International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification）International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）は骨髄全体の10%未満の異常なリンパ形質細胞 lymphoplasmacytic cell リンパ形質細胞（lymphoplasmacytic cell） lymphoplasmacytic cell（リンパ形質細胞） 集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） でも診断を認める、というように分類体系間でも骨髄浸潤 bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤） の量的基準は統一されていない¹。⚠️ 「骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） が少ないからLPLではない」とは判断できない。

💡 IgM型MGUS（意義不明の単クローン性IgM血症）にも同じ病理学的分類がまたがる。 ICCはIgM型MGUSを「リンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphoma リンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫） 型」と、それよりまれな「形質細胞型plasma cell type形質細胞型（plasma cell type）plasma cell type（形質細胞型）」の2つに分けている¹——つまりLPLという病理像は、無症候性のMGUSから症候性のWMまで、同じ細胞増殖が連続的なスペクトラムを作る中に位置づけられる。

病理・分子生物学

骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） では小リンパ球 small lymphocyte小リンパ球（small lymphocyte） small lymphocyte（小リンパ球）・形質細胞様リンパ球Plasmacytoid lymphocyte形質細胞様リンパ球（Plasmacytoid lymphocyte）Plasmacytoid lymphocyte（形質細胞様リンパ球）・形質細胞が混在して浸潤し、骨梁間intertrabecular 骨梁間（intertrabecular）intertrabecular（骨梁間） の間質性浸潤 interstitial infiltration 間質性浸潤（interstitial infiltration） interstitial infiltration（間質性浸潤） パターンが典型的である。MYD88 p.L265P変異がほぼ常に基盤にある¹²。MYD88はToll様受容体 Toll-like receptor Toll様受容体（Toll-like receptor） Toll-like receptor（Toll様受容体） シグナルの下流アダプター分子 adaptor molecule アダプター分子（adaptor molecule） adaptor molecule（アダプター分子） で、L265P変異はNF-κB経路を恒常的に活性化し、腫瘍細胞の生存・増殖を支える——この変異はIgM型MGUSの大部分にも認められる一方、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）では原則として陰性であり、両者の鑑別に有用である。

💡 CXCR4変異は「治療の効きにくさ」を予測する。 CXCR4変異の評価は、BTK阻害薬BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬） への反応性や治療抵抗性の予測に有用とされる²。

鑑別診断

⭐ LPLの診断は「他の小型B細胞リンパ腫ではないこと」の確認を含む、除外的な性格を持つ¹。形態・免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） の重なりから、以下との鑑別が要になる。

臨床像とWMへの進展

⭐ 無症候性のことも多く、偶然chance 偶然（chance）chance（偶然） の血液検査異常やリンパ節腫脹・脾腫で気づかれることがある。 骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） による正球性貧血 normocytic anemia 正球性貧血（normocytic anemia） normocytic anemia（正球性貧血） が最も一般的な受診契機で、倦怠感・体重減少として自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） されることが多い。

IgM型で骨髄浸潤 bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤） が進み単クローン性IgM蛋白が症候性の域に達するとWMと呼ばれ、過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群）・IgM関連末梢神経障害・寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）・クリオグロブリン血症cryoglobulinemia クリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症） といったIgM自体の自己抗体活性に由来する病態を来しうる。⚠️ これらの合併症はIgM型（＝WM）に特有で、非IgM型LPLでは想定される機序が異なる。 過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome 過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群） の病態・緊急対応・治療の詳細はWMのノートに譲る。

治療

治療対象は症状のある患者に限られ、無症候性の患者は経過観察でよい。治療が必要な場合の枠組みはIgM型（WM）・非IgM型を問わず概ね共通で、リツキシマブを基盤にベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）・プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitors プロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬） （ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）など）・BTK阻害薬BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬） （イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）など）を組み合わせる。MYD88 L265P変異を欠く症例ではBTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） の効果が低下する。具体的なレジメン・過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome 過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群） への緊急対応・予後予測prognostic 予後予測（prognostic）prognostic（予後予測） （IPSSWM）はIgM型・骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） 例に特化した内容としてWMのノートで扱う。

まとめ

• リンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphoma リンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫） （LPL）は、小型リンパ球・形質細胞様リンパ球Plasmacytoid lymphocyte形質細胞様リンパ球（Plasmacytoid lymphocyte）Plasmacytoid lymphocyte（形質細胞様リンパ球）・形質細胞から成る低悪性度B細胞リンパ腫 low-grade B-cell lymphoma 低悪性度B細胞リンパ腫（low-grade B-cell lymphoma） low-grade B-cell lymphoma（低悪性度B細胞リンパ腫） で、他の小型B細胞リンパ腫の基準を満たさないことで定義される除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） 的な病理単位である。
• ⭐ 免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） はほぼ常にIgM陽性で、骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） とIgM単クローン性蛋白 monoclonal protein 単クローン性蛋白（monoclonal protein） monoclonal protein（単クローン性蛋白） が揃った状態をWaldenströmマクログロブリン血症 Waldenström macroglobulinemia Waldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia） Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症） （WM）と呼ぶ——LPL＝腫瘍そのもの、WM＝その産物と臓器浸潤 organ infiltration 臓器浸潤（organ infiltration） organ infiltration（臓器浸潤） が揃った臨床症候群 clinical syndrome 臨床症候群（clinical syndrome） clinical syndrome（臨床症候群） という包含関係にある。
• MYD88 L265P変異がほぼ常に基盤にあり、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） との鑑別に有用。CXCR4変異はBTK阻害薬 BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬） への反応性を予測する。
• 骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） の量的基準は分類体系間で統一されておらず（ICCは10%未満でも診断を認める）、少量の浸潤でLPLを除外しない。
• 過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome 過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群） などIgM自体の自己抗体活性に由来する合併症はIgM型（WM）に特有で、詳細な治療・緊急対応はWMのノートに譲る。