ランゲルハンス細胞組織球症

🧠 全体像：ランゲルハンス細胞組織球症 Langerhans cell histiocytosis ランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis） Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症） （LCH）は、正常な皮膚ランゲルハンス細胞 Langerhans cells ランゲルハンス細胞（Langerhans cells） Langerhans cells（ランゲルハンス細胞） とは別物の骨髄系樹状細胞前駆細胞myeloid dendritic cell precursor骨髄系樹状細胞前駆細胞（myeloid dendritic cell precursor）myeloid dendritic cell precursor（骨髄系樹状細胞前駆細胞）が、MAPK経路（多くはBRAF V600E）の活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） によってクローン性に増殖し、骨・皮膚・下垂体・肺・肝脾・骨髄など全身のどこにでも肉芽腫様病変を作る疾患である。臨床の分かれ目は一つ——病変が単一臓器・単一病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） にとどまるか、それとも肝・脾・骨髄という「リスク臓器organ at risk, OARリスク臓器（organ at risk, OAR）organ at risk, OAR（リスク臓器）」を巻き込む多臓器病変 multiorgan involvement 多臓器病変（multiorgan involvement） multiorgan involvement（多臓器病変） か——であり、これが治療強度と予後をほぼ決定する。単一病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） の骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） は経過観察や搔爬 curettage 搔爬（curettage） curettage（搔爬） だけで軽快しうる一方、リスク臓器organ at risk, OAR リスク臓器（organ at risk, OAR）organ at risk, OAR（リスク臓器） 陽性の多臓器病変 multiorgan involvement 多臓器病変（multiorgan involvement） multiorgan involvement（多臓器病変） は無治療なら致死的になりうる全身化学療法 systemic chemotherapy 全身化学療法（systemic chemotherapy） systemic chemotherapy（全身化学療法） の対象である。

病態：骨髄系樹状細胞前駆細胞のクローン性増殖

LCHの病変を構成する「LCH細胞」は、表皮に常在する正常なランゲルハンス細胞 Langerhans cells ランゲルハンス細胞（Langerhans cells） Langerhans cells（ランゲルハンス細胞） とCD1a・CD207（langerin）・S100という免疫染色プロファイルを共有するが、由来は別であり、骨髄系myeloid 骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系） にコミットした造血前駆細胞 hematopoietic progenitor cell 造血前駆細胞（hematopoietic progenitor cell） hematopoietic progenitor cell（造血前駆細胞） がクローン性に増殖したものである¹。この増殖を駆動するのが、MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）経路のどこか一段階に入る体細胞活性化変異 somatic activating mutation 体細胞活性化変異（somatic activating mutation） somatic activating mutation（体細胞活性化変異） で、最多はBRAF V600E（50〜60%）、MAP2K1などを含めるとMAPK経路の変異はLCH全体の約8割に及ぶ²。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloid'>骨髄系</span>にコミットした<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dendritic cell'>樹状細胞</span>前駆細胞"] --> B["MAPK経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatic activating mutation'>体細胞活性化変異</span><br>（BRAF V600Eが最多、約50〜60%）"]
    B --> C["ERKの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    C --> D["CD1a・CD207（langerin）・S100陽性の<br>クローン性「LCH細胞」の蓄積"]
    D --> E["好酸球・リンパ球・マクロファージを伴う<br>肉芽腫様病変の形成"]
    E --> F{"病変が単一臓器・単一<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lesion (focal)'>病巣</span>か<br>多臓器・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organ at risk, OAR'>リスク臓器</span>陽性か"}
    F -->|"単一系統"| G["骨・皮膚・リンパ節などに限局<br>（低リスク）"]
    F -->|"多系統＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organ at risk, OAR'>リスク臓器</span>"| H["肝・脾・骨髄を巻き込む<br>全身性病変（高リスク）"]

💡 病理組織では、CD1a・CD207陽性細胞が病変細胞のごく一部（10%未満）を占めるにすぎず、大半は好酸球・リンパ球・マクロファージなどの反応性浸潤細胞が占める。「好酸球性肉芽腫eosinophilic granuloma好酸球性肉芽腫（eosinophilic granuloma）eosinophilic granuloma（好酸球性肉芽腫）」という古い名称は、この好酸球優位 eosinophil predominance 好酸球優位（eosinophil predominance） eosinophil predominance（好酸球優位） の組織像に由来する。

分類：単一系統か多系統か、リスク臓器を含むか

現行の層別化は、正式な病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） ではなく病変臓器の広がりに基づく¹。

⚠️ 肺病変・骨格病変単独はもはやリスク臓器 organ at risk, OAR リスク臓器（organ at risk, OAR） organ at risk, OAR（リスク臓器） に含まれない。 小児の肺単独LCHは高リスク病変として扱わない²。成人の肺LCHは小児とは背景が異なり、喫煙がほぼ必発の危険因子である（肺LCHの生検例48例〔15〜54歳、中央値33歳〕の臨床病理学的検討では全例が喫煙者であった）³。

臨床像

💡 「なぜ耳鼻科・整形外科・小児科の各科で見た目の違う疾患に見えるのか」は、同じクローン性樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） 前駆細胞病変がどこに現れるかだけの違いだからである。 難治性中耳炎、治らない脂漏性皮膚炎 seborrheic dermatitis脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis） seborrheic dermatitis（脂漏性皮膚炎）、原因不明の骨痛 bone pain骨痛（bone pain） bone pain（骨痛）・骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）、説明のつかない尿崩症 diabetes insipidus, DI 尿崩症（diabetes insipidus, DI） diabetes insipidus, DI（尿崩症） ——いずれもLCHを鑑別に残す所見であり、単独では非特異的でも、複数が重なれば疑いが強まる。

診断

確定診断は生検組織 biopsy specimen 生検組織（biopsy specimen） biopsy specimen（生検組織） での免疫染色による。CD1a陽性および/またはCD207（langerin）陽性の樹状細胞様細胞 dendritic cell-like cell 樹状細胞様細胞（dendritic cell-like cell） dendritic cell-like cell（樹状細胞様細胞） が、好酸球・リンパ球・マクロファージを伴う病変を形成していることを確認する¹。電子顕微鏡electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電子顕微鏡） でのBirbeck顆粒 Birbeck granule Birbeck顆粒（Birbeck granule） Birbeck granule（Birbeck顆粒） の証明はかつて必須とされたが、CD207染色で代替でき、現在は必須ではない。

診断確定後は病変の広がりを評価する。骨単純X線plain bone radiograph 骨単純X線（plain bone radiograph）plain bone radiograph（骨単純X線） （全身骨スキャンwhole-body bone scan 全身骨スキャン（whole-body bone scan）whole-body bone scan（全身骨スキャン） より感度が高いとされる）、造影を含む頭部MRI（下垂体病変や尿崩症 diabetes insipidus, DI 尿崩症（diabetes insipidus, DI） diabetes insipidus, DI（尿崩症） のリスク評価）、多系統病変を疑う例では骨髄検査 bone marrow examination 骨髄検査（bone marrow examination） bone marrow examination（骨髄検査） を行う。末梢血・無細胞DNAcell-free DNA 無細胞DNA（cell-free DNA）cell-free DNA（無細胞DNA） でのBRAF変異検査はリスク層別化 risk stratification リスク層別化（risk stratification） risk stratification（リスク層別化） と治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） （BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） の適応判断）に用いる²。

治療

治療強度は単一系統・単発性solitary (unifocal) 単発性（solitary (unifocal)）solitary (unifocal)（単発性） か、多系統・リスク臓器organ at risk, OAR リスク臓器（organ at risk, OAR）organ at risk, OAR（リスク臓器） 陽性かでほぼ決まる。

flowchart TD
    A["生検でLCHを確定"] --> B["病変の広がりを評価<br>（骨X線・頭部MRI・必要なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow examination'>骨髄検査</span>）"]
    B --> C{"単一系統・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='solitary (unifocal)'>単発性</span>か"}
    C -->|"はい"| D["経過観察、または病変<span class='jp-term jp-term-diagram' title='curettage'>搔爬</span>・限局的治療"]
    C -->|"いいえ：多発性・多系統"| E{"肝・脾・骨髄（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organ at risk, OAR'>リスク臓器</span>）を<br>侵しているか"}
    E -->|"いいえ"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic chemotherapy'>全身化学療法</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prednisolone'>プレドニゾロン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vinblastine'>ビンブラスチン</span>）"]
    E -->|"はい"| G["より強力な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic chemotherapy'>全身化学療法</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prednisolone'>プレドニゾロン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vinblastine'>ビンブラスチン</span>を軸に強化）"]
    F --> H{"BRAF V600E変異陽性かつ<br>難治・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='relapse'>再燃</span>"}
    G --> H
    H -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BRAF inhibitor'>BRAF阻害薬</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vemurafenib'>ベムラフェニブ</span>等）を検討"]

• 単一系統・単発性solitary (unifocal) 単発性（solitary (unifocal)）solitary (unifocal)（単発性） の骨病変 bone lesions骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変）：搔爬 curettage 搔爬（curettage） curettage（搔爬） や病変内ステロイド注入 intralesional steroid injection病変内ステロイド注入（intralesional steroid injection） intralesional steroid injection（病変内ステロイド注入）、無治療での経過観察のみで軽快することが多い。
• 多系統性（リスク臓器organ at risk, OAR リスク臓器（organ at risk, OAR）organ at risk, OAR（リスク臓器） 陰性・陽性を問わず）：プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）系ステロイドとビンブラスチン vinblastine ビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン） を軸とする全身化学療法 systemic chemotherapy 全身化学療法（systemic chemotherapy） systemic chemotherapy（全身化学療法） が標準治療である（国際試験の多くは同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） 同効薬のプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） で実施されており、本稿ではその等価薬として国内で汎用されるプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） の表記に統一する）。国際多施設試験 multicenter trial 多施設試験（multicenter trial） multicenter trial（多施設試験） （LCH-III）では、この併用療法を12か月継続した群で全生存率84%が得られた²。
• ⭐ 治療期間を6か月から12か月へ延長すると、低リスク群の再燃率 relapse rate 再燃率（relapse rate） relapse rate（再燃率） が54%から37%へ低下する。 短期間で切り上げず、一定期間の継続投与が再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） 予防につながる²。
• 難治・再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） 例：シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）などを含むサルベージ療法 salvage therapy サルベージ療法（salvage therapy） salvage therapy（サルベージ療法） が選択肢になる。
• ⚠️ BRAF V600E変異陽性の難治性・高リスク病変にはベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）などのBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） が臨床的奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） を示すが、多くの症例が中止後に再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） する。 標的薬は「治す」薬というより「病勢disease activity (course) 病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢） を抑え込む」薬として位置づけ、化学療法との併用・切り替えのタイミングを個別に判断する²。

予後

早期（治療開始6〜12週）の治療反応性が、診断時年齢よりも予後を左右する強い因子である²。リスク臓器organ at risk, OAR リスク臓器（organ at risk, OAR）organ at risk, OAR（リスク臓器） 陽性の多系統病変は、この時期の反応が不良な例では歴史的に死亡率が約35%に達したが、早期からの強力な治療介入により全生存率は大きく改善している²。単一系統・単発性solitary (unifocal) 単発性（solitary (unifocal)）solitary (unifocal)（単発性） 病変はまれにしか致死的にならないが、再燃率relapse rate 再燃率（relapse rate）relapse rate（再燃率） は病型により10〜50%と幅があり、中枢性尿崩症central diabetes insipidus 中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症） や神経変性LCH neurodegenerative LCH 神経変性LCH（neurodegenerative LCH） neurodegenerative LCH（神経変性LCH） など長期にわたる後遺症 sequela後遺症（sequela） sequela（後遺症）が主な問題になる。

まとめ

• LCHは骨髄系樹状細胞前駆細胞 myeloid dendritic cell precursor 骨髄系樹状細胞前駆細胞（myeloid dendritic cell precursor） myeloid dendritic cell precursor（骨髄系樹状細胞前駆細胞） がMAPK経路の活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） （BRAF V600Eが最多）でクローン性に増殖する疾患で、正常な皮膚ランゲルハンス細胞 Langerhans cells ランゲルハンス細胞（Langerhans cells） Langerhans cells（ランゲルハンス細胞） とは由来が異なる。
• 臨床の骨格は「単一系統・単発性solitary (unifocal) 単発性（solitary (unifocal)）solitary (unifocal)（単発性） か、多系統・リスク臓器organ at risk, OAR リスク臓器（organ at risk, OAR）organ at risk, OAR（リスク臓器） （肝・脾・骨髄）陽性か」で決まり、これが治療強度と予後をほぼ規定する。
• 骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） （最大50%）、脂漏性皮疹、慢性耳漏 otorrhea耳漏（otorrhea） otorrhea（耳漏）、中枢性尿崩症central diabetes insipidus中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症）、肝脾腫、眼窩病変orbital lesion 眼窩病変（orbital lesion）orbital lesion（眼窩病変） など現れ方は多彩で、いずれも他科で誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されやすい非特異的所見として現れる。
• 診断はCD1a・CD207（langerin）陽性細胞の生検確認による。
• 単一系統・単発性solitary (unifocal) 単発性（solitary (unifocal)）solitary (unifocal)（単発性） は経過観察・局所治療で足りることが多いが、多系統性はプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） ＋ビンブラスチン vinblastine ビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン） の全身化学療法 systemic chemotherapy 全身化学療法（systemic chemotherapy） systemic chemotherapy（全身化学療法） （12か月投与で再燃率 relapse rate 再燃率（relapse rate） relapse rate（再燃率） が低下）が標準で、BRAF変異陽性の難治例にはBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） を検討する。
• 早期治療反応性が最大の予後因子であり、リスク臓器organ at risk, OAR リスク臓器（organ at risk, OAR）organ at risk, OAR（リスク臓器） 陽性の高リスク群でも早期の強力な治療介入で生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は大きく改善している。