Erdheim-Chester病

🧠 全体像：Erdheim-Chester病 Erdheim-Chester disease Erdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease） Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病） （ECD）は、泡沫状組織球foamy histiocyte 泡沫状組織球（foamy histiocyte）foamy histiocyte（泡沫状組織球） が全身の臓器に浸潤・線維化を起こすまれな骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）である。かつては原因不明の「非ランゲルハンス細胞組織球症non-Langerhans cell histiocytosis非ランゲルハンス細胞組織球症（non-Langerhans cell histiocytosis）non-Langerhans cell histiocytosis（非ランゲルハンス細胞組織球症）」だったが、MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）経路の活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） が見つかったことで腫瘍として位置づけ直され、治療は分子標的薬が主役になった。⭐ 診断の入口は組織ではなく画像である——長管骨 long bone 長管骨（long bone） long bone（長管骨） の両側対称性骨硬化 bone sclerosis骨硬化（bone sclerosis） bone sclerosis（骨硬化）、腎周囲perirenal 腎周囲（perirenal）perirenal（腎周囲） の “hairy kidney”、大動脈周囲の “coated aorta” という3つの像がそろえば、非特異的な生検所見しか得られなくても診断へ進める。学習の幹は「中年以降の骨痛 bone pain 骨痛（bone pain） bone pain（骨痛） ＋尿崩症 diabetes insipidus, DI 尿崩症（diabetes insipidus, DI） diabetes insipidus, DI（尿崩症） ＋説明のつかない後腹膜・心血管の線維化を見たら疑う→全身FDG-PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）と画像所見で当たりをつける→非骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） から生検してBRAFを含む分子検査へ回す→変異に応じてBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） かMEK阻害薬 MEK inhibitorMEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬）」である。

位置づけ：ランゲルハンス細胞組織球症と同じ「L群」

2016年の組織球症分類改訂は、組織球症をL・C・R・M・Hの5群に整理し、ランゲルハンス細胞組織球症Langerhans cell histiocytosisランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症）（LCH）・ECD・皮膚外性Extracutaneous 皮膚外性（Extracutaneous）Extracutaneous（皮膚外性） および播種性の若年性黄色肉芽腫 juvenile xanthogranuloma 若年性黄色肉芽腫（juvenile xanthogranuloma） juvenile xanthogranuloma（若年性黄色肉芽腫） を同じL群に置いた¹。

💡 「ランゲルハンス細胞Langerhans cells ランゲルハンス細胞（Langerhans cells）Langerhans cells（ランゲルハンス細胞） 性か非ランゲルハンス細胞 Langerhans cells ランゲルハンス細胞（Langerhans cells） Langerhans cells（ランゲルハンス細胞） 性か」という古い二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） が崩れたのはなぜか。 根拠は2つある。ECD患者の約20%がLCH病変も併せ持ち、ときに同一の生検標本の中に両者が同居すること。そして両疾患ともMAPK経路遺伝子のクローン性変異 clonal mutation クローン性変異（clonal mutation） clonal mutation（クローン性変異） を80%超に持ち、末梢血単球peripheral blood monocyte 末梢血単球（peripheral blood monocyte）peripheral blood monocyte（末梢血単球） にも同じ変異が検出されることである¹。⚠️ 併存の頻度は報告により差があり、より新しい総説はLCH・Rosai-Dorfman病Rosai-Dorfman diseaseRosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease）Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病）を含む混合型組織球症 mixed histiocytosis 混合型組織球症（mixed histiocytosis） mixed histiocytosis（混合型組織球症） をECD症例の5〜10%としている²。

同じL群に置かれた結果、皮膚外性Extracutaneous皮膚外性（Extracutaneous）Extracutaneous（皮膚外性）・播種性の若年性黄色肉芽腫 juvenile xanthogranuloma 若年性黄色肉芽腫（juvenile xanthogranuloma） juvenile xanthogranuloma（若年性黄色肉芽腫） でMAPK経路の機能獲得変異 gain-of-function mutation 機能獲得変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得変異） を持つものはECDとして扱うという推奨も生まれた¹。組織像だけでは若年性黄色肉芽腫juvenile xanthogranuloma若年性黄色肉芽腫（juvenile xanthogranuloma）juvenile xanthogranuloma（若年性黄色肉芽腫）とECDを区別できないためである。

疫学と病態

診断時平均年齢は55〜60歳で、男女比は約3対1と男性に多い。小児例の報告もあるがまれである¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloid'>骨髄系</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='histiocyte'>組織球</span>前駆細胞"] --> B["MAPK経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatic activating mutation'>体細胞活性化変異</span><br>（BRAF V600Eが最多、ほかMAP2K1・NRAS・KRAS・ARAF、融合遺伝子）"]
    B --> C["ERKの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    C --> D["泡沫状（脂質を含む）<span class='jp-term jp-term-diagram' title='histiocyte'>組織球</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal proliferation'>クローン性増殖</span>と組織浸潤"]
    D --> E["線維化を伴う<span class='jp-term jp-term-diagram' title='infiltrative lesion'>浸潤性病変</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='long bone'>長管骨</span>の両側対称性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone sclerosis'>骨硬化</span>"]
    E --> G["腎・尿管周囲の線維化"]
    E --> H["大動脈周囲・心膜・右房の浸潤"]
    E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary stalk'>下垂体茎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='posterior fossa'>後頭蓋窩</span>の病変"]

⭐ BRAF V600E変異の頻度は病型で違う。 下肢長管骨 long bone 長管骨（long bone） long bone（長管骨） （遠位大腿骨distal femur遠位大腿骨（distal femur）distal femur（遠位大腿骨）・脛骨・腓骨fibula腓骨（fibula）fibula（腓骨））の病変を伴う古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ECDでは60〜70%がBRAF V600Eで駆動される一方、長管骨long bone 長管骨（long bone）long bone（長管骨） 病変を欠く非古典型ECDでは頻度が下がる²。より早い時期の集計ではECD全体で約50%とされていた¹。⚠️ 変異アレル頻度variant allele frequency 変異アレル頻度（variant allele frequency）variant allele frequency（変異アレル頻度） が10%未満のことがあるため、通常の腫瘍検査より高感度な検出法が要る¹。「陰性」が本当に陰性かは検査法に依存する。

⭐ 画像所見が診断の要

💡 なぜ画像がここまで重みを持つのか。 ECDの組織像は「非特異的な炎症と線維化」であることが多く、病理報告が診断に届かない³。逆に、特徴的な画像所見がそろっていれば、線維化が進んで細胞成分に乏しい「燃え尽きた」病変で生検が空振りしても臨床診断に踏み切れる²。

臓器別の臨床像

⚠️ 中枢神経病変は予後不良因子である¹。また、中枢神経病変だけが前面に出た症例が多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） などと長年誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されることがある²。

💡 中枢性尿崩症central diabetes insipidus 中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症） については「AVPAVP（arginine vasopressin）欠乏症」という呼称の提案がある（詳細は内科学 S-09を参照）。多尿・多飲polydipsia 多飲（polydipsia）polydipsia（多飲） があるときは下垂体プロトコルを加えた脳MRI brain MRI 脳MRI（brain MRI） brain MRI（脳MRI） を組む²。

⚠️ ランゲルハンス細胞組織球症との書き分け

⚠️ S100陽性細胞と emperipolesis がわずかに見られることがあり、Rosai-Dorfman病Rosai-Dorfman disease Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease）Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病） の除外が難しい症例がある¹。⭐ 免疫染色で決着をつける軸はCD1aとCD207が陰性であることである。

ECDの組織球 histiocyte 組織球（histiocyte） histiocyte（組織球） はCD68・CD163・第XIII因子afactor XIIIa 第XIII因子a（factor XIIIa）factor XIIIa（第XIII因子a） 陽性で、cyclin D1染色が腫瘍性組織球 histiocyte 組織球（histiocyte） histiocyte（組織球） の同定を助ける²。

診断の進め方

flowchart TD
    A["中年以降の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diabetes insipidus, DI'>尿崩症</span>・<br>説明のつかない後腹膜／心血管の線維化"] --> B["全身<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FDG PET/CT'>FDG-PET/CT</span>（頭頂から足まで）<br>病期評価と生検部位の選択を兼ねる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain MRI'>脳MRI</span>（多尿・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polydipsia'>多飲</span>があれば下垂体プロトコル）<br>心血管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>・臓器別の造影CT/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>"]
    C --> D{"生検部位をどこにするか"}
    D -->|"望ましい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='perirenal'>腎周囲</span>・皮膚などの非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone lesions'>骨病変</span>から生検"]
    D -->|"やむを得ず骨から採る場合"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethylenediaminetetraacetic acid'>EDTA</span>など穏やかな<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demineralisation'>脱灰</span>、または<br>未<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demineralisation'>脱灰</span>のコアを分子検査用に確保"]
    E --> G["免疫染色：CD68・CD163・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor XIIIa'>第XIII因子a</span>陽性、CD1a陰性"]
    F --> G
    G --> H["融合遺伝子を含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='next-generation sequencing, NGS'>次世代シークエンス</span><br>（不可能ならBRAF V600Eを免疫染色または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polymerase chain reaction'>PCR</span>で）"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endocrine evaluation'>内分泌評価</span>を加えて<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決める"]

⚠️ 骨から生検すると分子検査が潰れる。 脱灰demineralisation 脱灰（demineralisation）demineralisation（脱灰） 処理が核酸を壊すため、可能なら腎周囲 perirenal腎周囲（perirenal） perirenal（腎周囲）・皮膚などの非骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） を選ぶ。骨を選ばざるを得ないときは、EDTAEDTA（ethylenediaminetetraacetic acid）基盤の穏やかな脱灰 demineralisation 脱灰（demineralisation） demineralisation（脱灰） にするか、脱灰demineralisation 脱灰（demineralisation）demineralisation（脱灰） していないコアを別に確保するよう病理部門と事前に調整する²。

治療

⭐ 症状の乏しい単一臓器病変の少数例を除き、大半の症例が治療を要する³。骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） だけ、あるいは腎周囲 perirenal 腎周囲（perirenal） perirenal（腎周囲） 病変だけに限局した症例は慎重な経過観察でよいこともある²。

現行指針は初回治療として分子標的薬を推奨している²。ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） はBRAF V600変異陽性ECDに対する第2相試験（VE-BASKET）で、ECD 22例における確定奏効率 confirmed response rate 確定奏効率（confirmed response rate） confirmed response rate（確定奏効率） 54.5%、FDG-PET/CTで評価した15例全例が代謝的奏効 metabolic response 代謝的奏効（metabolic response） metabolic response（代謝的奏効） （うち12例＝80%が完全代謝的奏効 complete metabolic response完全代謝的奏効（complete metabolic response） complete metabolic response（完全代謝的奏効））、2年無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 86%・2年全生存率96%という成績を示した⁴。コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） は変異の有無を問わない成人の組織球 histiocyte 組織球（histiocyte） histiocyte（組織球） 性腫瘍に対して有効性が示され、単剤で用いる²。

⚠️ 標的薬は中止すると再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しやすく、長期投与を前提とする²。一方でインターフェロン interferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン）・クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）・シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） などの非標的薬は効果で劣るものの、限られた期間の治療で持続寛解 durable remission 持続寛解（durable remission） durable remission（持続寛解） が得られる可能性がある。臓器病変・患者の希望・毒性・変異の有無を踏まえて個別に選ぶ。

⚠️ ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） の有害事象は関節痛・斑状丘疹状皮疹maculopapular rash斑状丘疹状皮疹（maculopapular rash）maculopapular rash（斑状丘疹状皮疹）・疲労・脱毛・QT延長・皮膚乳頭腫cutaneous papilloma皮膚乳頭腫（cutaneous papilloma）cutaneous papilloma（皮膚乳頭腫）・過角化hyperkeratosis 過角化（hyperkeratosis）hyperkeratosis（過角化） が高頻度で、高血圧と皮膚有害事象は転移性悪性黒色腫 metastatic melanoma 転移性悪性黒色腫（metastatic melanoma） metastatic melanoma（転移性悪性黒色腫） での報告より高率であった⁴。長期投与を前提とする以上、皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）・循環器の併診を最初から組む。

まとめ

• ECDは泡沫状組織球 foamy histiocyte 泡沫状組織球（foamy histiocyte） foamy histiocyte（泡沫状組織球） のクローン性増殖 clonal proliferation クローン性増殖（clonal proliferation） clonal proliferation（クローン性増殖） による骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） で、ランゲルハンス細胞組織球症Langerhans cell histiocytosisランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症）・皮膚外性Extracutaneous 皮膚外性（Extracutaneous）Extracutaneous（皮膚外性） の若年性黄色肉芽腫 juvenile xanthogranuloma 若年性黄色肉芽腫（juvenile xanthogranuloma） juvenile xanthogranuloma（若年性黄色肉芽腫） とともにL群に分類される。
• ⭐ 診断の要は画像である。長管骨long bone 長管骨（long bone）long bone（長管骨） の両側対称性骨硬化 bone sclerosis 骨硬化（bone sclerosis） bone sclerosis（骨硬化） （骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） は95%超）、hairy kidney、coated aorta、心房偽腫瘍atrial pseudotumor心房偽腫瘍（atrial pseudotumor）atrial pseudotumor（心房偽腫瘍）、後頭蓋窩posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa）posterior fossa（後頭蓋窩） のT2高信号 T2 hyperintensity T2高信号（T2 hyperintensity） T2 hyperintensity（T2高信号） 病変を押さえる。組織像は非特異的で、病理だけでは診断に届かないことが多い。
• ⚠️ ランゲルハンス細胞組織球症Langerhans cell histiocytosis ランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症） との分かれ目はCD1a・CD207が陰性であること（ECDはCD68・CD163陽性）。ただし両者の併存は珍しくなく、頻度の報告は5〜10%から約20%まで幅がある。
• 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ECDの60〜70%がBRAF V600E変異で駆動され、非古典型では頻度が下がる。変異アレル頻度variant allele frequency 変異アレル頻度（variant allele frequency）variant allele frequency（変異アレル頻度） が低いため高感度な検出法を用いる。
• 生検は分子検査を潰さないよう非骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） から採るのが原則である。
• 治療は分子標的薬が初回治療。BRAF V600E陽性ならベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） （ECD 22例で奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 54.5%）、陰性・不明ならコビメチニブ cobimetinibコビメチニブ（cobimetinib） cobimetinib（コビメチニブ）。中止で再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しやすく長期投与を前提とする。
• 中枢神経病変は予後不良因子であり、心血管病変は過小診断されやすい。