Fanconi貧血

🧠 全体像：Fanconi貧血 Fanconi anemia Fanconi貧血（Fanconi anemia） Fanconi anemia（Fanconi貧血） は、DNADNA（deoxyribonucleic acid）鎖間架橋 inter-strand crosslink 鎖間架橋（inter-strand crosslink） inter-strand crosslink（鎖間架橋） の修復（FA/BRCA経路）を担うFANC遺伝子群が壊れる遺伝性疾患である。架橋を外せない細胞は分裂のたびに染色体を壊すので、結果は3本柱にまとまる——先天奇形congenital defects先天奇形（congenital defects）congenital defects（先天奇形）（発生期の細胞が脱落した痕）、進行性の骨髄不全 bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全）（増殖の速い造血幹細胞から先に枯れる）、若年発症の悪性腫瘍（生き残った細胞にゲノム不安定性 Genomic instability ゲノム不安定性（Genomic instability） Genomic instability（ゲノム不安定性） が蓄積する）。この「架橋を外せない」という一点は診断法にも治療の禁忌にも直結する——わざと架橋剤をかけて染色体が壊れるかを見るのが診断であり、同じ架橋剤（アルキル化剤alkylating agentsアルキル化剤（alkylating agents）alkylating agents（アルキル化剤））と放射線に患者自身が耐えられないことが治療の最大の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） になる。

⚠️ Fanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群）（ファンコニ症候群Fanconi syndromeファンコニ症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（ファンコニ症候群））は近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） の再吸収が広汎に障害される腎疾患であり、本症とはまったく別の疾患である——名前が似ているだけで、責任臓器も機序も遺伝様式も重ならない。

病態

FA/BRCA経路は、二本鎖DNAdouble-stranded DNA 二本鎖DNA（double-stranded DNA）double-stranded DNA（二本鎖DNA） を橋渡ししてしまった鎖間架橋 inter-strand crosslink 鎖間架橋（inter-strand crosslink） inter-strand crosslink（鎖間架橋） を認識し、切り出して相同組換え homologous recombination 相同組換え（homologous recombination） homologous recombination（相同組換え） で修復する一連の装置である。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は21以上の常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） 子に加え、常染色体顕性autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性） のRAD51型とX連鎖のFANCB型があり、FANCAが約60〜70%、FANCCが14%、FANCGが10%を占める¹。

💡 DNA修復遺伝子の喪失は「増殖を駆動する」のではなく「変異を溜める」。 caretaker型の異常なので、細胞は直接増えはしないがゲノム全体に変異が蓄積し、そこから二次的に発癌へ至る。Fanconi貧血Fanconi anemia Fanconi貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（Fanconi貧血） で骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） と悪性腫瘍が同じ患者に順番に現れるのは、この蓄積が時間とともに進むからである。

flowchart TD
    A["FANC遺伝子群の両アレル機能喪失<br>（FA/BRCA経路の破綻）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inter-strand crosslink'>鎖間架橋</span>を修復できない"]
    B --> C["分裂のたびに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromosomal breakage'>染色体切断</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='radial configuration (radials)'>放射状再構成</span>が生じる"]
    C --> D["発生期：細胞の脱落による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital defects'>先天奇形</span>"]
    C --> E["造血幹細胞の枯渇<br>→ 進行性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow failure'>骨髄不全</span>"]
    C --> F["生き残った細胞に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Genomic instability'>ゲノム不安定性</span>が蓄積"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloid neoplasm'>骨髄系腫瘍</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelodysplastic syndrome'>MDS</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute myeloid leukemia'>AML</span>）"]
    F --> H["頭頸部・婦人科の扁平上皮癌"]
    B --> I["架橋剤・放射線への極端な脆弱性"]

臨床像

いずれも¹。

⭐ 奇形が無くても否定できない。 身体的異常があるのは約75%で、残りは外見上の手がかりなく骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） だけで現れる¹。「小児・若年の汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）では、奇形の有無によらず一度は本症を考える」のが実務上の構えになる。

診断

診断の柱は染色体断裂試験chromosome breakage test染色体断裂試験（chromosome breakage test）chromosome breakage test（染色体断裂試験）である。培養リンパ球にジエポキシブタン diepoxybutane, DEB ジエポキシブタン（diepoxybutane, DEB） diepoxybutane, DEB（ジエポキシブタン） （DEB）またはマイトマイシンCmitomycin CマイトマイシンC（mitomycin C）mitomycin C（マイトマイシンC）（MMC）という架橋剤を加え、染色体切断chromosomal breakage 染色体切断（chromosomal breakage）chromosomal breakage（染色体切断） と放射状再構成 radial configuration (radials) 放射状再構成（radial configuration (radials)） radial configuration (radials)（放射状再構成） （ラジアル）が正常対照より著明に増加することを確認する¹。詳しい手技と判定は染色体不安定性検査chromosomal instability testing染色体不安定性検査（chromosomal instability testing）chromosomal instability testing（染色体不安定性検査）を参照。

⚠️ リンパ球が正常でも除外できない。 造血系Hematopoietic System 造血系（Hematopoietic System）Hematopoietic System（造血系） の一部で変異が自然に復帰する体細胞モザイク somatic mosaicism 体細胞モザイク（somatic mosaicism） somatic mosaicism（体細胞モザイク） があると偽陰性になる。臨床像から強く疑うのにリンパ球の結果が正常または判定不能 indeterminate 判定不能（indeterminate） indeterminate（判定不能） なときは、皮膚線維芽細胞dermal fibroblast 皮膚線維芽細胞（dermal fibroblast）dermal fibroblast（皮膚線維芽細胞） で検査し直す¹。

⚠️ 姉妹染色分体交換sister chromatid exchange 姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange）sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換） の検査と混同しない。 姉妹染色分体交換sister chromatid exchange姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange）sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換）の増加はBloom症候群Bloom syndromeBloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群）の所見であって、Fanconi貧血Fanconi anemia Fanconi貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（Fanconi貧血） の検査ではない。Fanconiは架橋剤による染色体断裂 rupture (tear)断裂（rupture (tear)） rupture (tear)（断裂）、Bloomは姉妹染色分体交換 sister chromatid exchange姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange） sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換）と対で覚える。実際、Fanconi貧血Fanconi anemia Fanconi貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（Fanconi貧血） 患者・保因者のリンパ球ではDEBを加えてもSCEは増えず、自然発生spontaneous 自然発生（spontaneous）spontaneous（自然発生） のSCEはむしろ対照よりわずかに低かった²。

鑑別で最も問題になるのは再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）である。低形成骨髄hypocellular marrow 低形成骨髄（hypocellular marrow）hypocellular marrow（低形成骨髄） と汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） という表面の像は同じで、免疫抑制療法を選ぶか移植の準備に入るかという方針がまったく異なるため、若年発症例では遺伝性骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） の除外を経ずに後天性と決めない。

治療

• 経口アンドロゲンoral androgen経口アンドロゲン（oral androgen）oral androgen（経口アンドロゲン）：オキシメトロンoxymetholoneオキシメトロン（oxymetholone）oxymetholone（オキシメトロン）やダナゾールdanazolダナゾール（danazol）danazol（ダナゾール）は約50%¹〜3分の2³で一過性に赤血球・血小板を改善する。オキシメトロンoxymetholone オキシメトロン（oxymetholone）oxymetholone（オキシメトロン） は2 mg/kg/日で開始し最大5 mg/kg/日まで増量しうるが、3〜6か月ごとに肝毒性を監視する¹。
• G-CSF：フィルグラスチムfilgrastimフィルグラスチム（filgrastim）filgrastim（フィルグラスチム）を5 μg/kg/日で用い、好中球数1,000/mm³超を維持するよう調整する¹。
• 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）：血液学的病態に対する唯一の根治療法である。代替ドナーと化学療法のみの前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） を用いた45例で1年全生存率80%が報告されている¹。

⚠️ 通常量の化学療法・放射線に耐えられない

⚠️ これがFanconi貧血 Fanconi anemia Fanconi貧血（Fanconi anemia） Fanconi anemia（Fanconi貧血） で最も命に関わる知識である。 架橋修復が働かない細胞はアルキル化剤 alkylating agents アルキル化剤（alkylating agents） alkylating agents（アルキル化剤） と放射線に極端に脆弱で、通常量の前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） や化学療法は致命的な毒性を招く¹³。移植成績が劇的に改善したのは、アルキル化剤alkylating agents アルキル化剤（alkylating agents）alkylating agents（アルキル化剤） と放射線の線量を削り、フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）を導入したためである³。移植は経験の豊富な施設で、専用のレジメンで行う¹。

⚠️ したがって「診断がついていないまま化学療法・放射線治療を始める」ことが最大の危険になる。 若年の頭頸部扁平上皮癌 head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)） head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌） やAMLで治療毒性が異様に強い症例は、逆にFanconi貧血 Fanconi anemia Fanconi貧血（Fanconi anemia） Fanconi anemia（Fanconi貧血） を疑う契機になる。

⚠️ 移植は固形腫瘍のリスクを帳消しにしない。 むしろ晩期悪性腫瘍 late malignancy 晩期悪性腫瘍（late malignancy） late malignancy（晩期悪性腫瘍） のリスクを高め、出現を早める³。移植後もサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を続ける。

サーベイランス

• 血算を3〜4か月ごと、2歳以降は年1回の骨髄検査 bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination） bone marrow examination（骨髄検査）¹。
• 口腔内診察oral examination 口腔内診察（oral examination）oral examination（口腔内診察） を6か月ごと、思春期早期から耳鼻咽喉科 otorhinolaryngology (ENT) 耳鼻咽喉科（otorhinolaryngology (ENT)） otorhinolaryngology (ENT)（耳鼻咽喉科） 医による年1回の頭頸部扁平上皮癌 head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)） head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌） の診察³。
• 毎受診時の成長・栄養の評価、年1回の眼科診察、思春期の内分泌評価 endocrine evaluation内分泌評価（endocrine evaluation） endocrine evaluation（内分泌評価）¹。

まとめ

• Fanconi貧血Fanconi anemia Fanconi貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（Fanconi貧血） はFANC遺伝子群によるDNA鎖間架橋 inter-strand crosslink 鎖間架橋（inter-strand crosslink） inter-strand crosslink（鎖間架橋） 修復（FA/BRCA経路）の異常で、多くは常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） （FANCBはX連鎖、RAD51は常染色体顕性 autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性））。
• 臨床は先天奇形congenital defects 先天奇形（congenital defects）congenital defects（先天奇形） （母指・橈側radial (side) 橈側（radial (side)）radial (side)（橈側） 列、カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）、腎奇形renal anomaly腎奇形（renal anomaly）renal anomaly（腎奇形））＋進行性の骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） ＋悪性腫瘍リスクの3本柱で読む。
• 骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） は平均7.6歳で発症し、血小板減少・白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） が貧血に先行する。40歳までに90%が何らかの血液学的異常を来す。
• 悪性腫瘍はMDSMDS（myelodysplastic syndrome）・AMLが40歳までに約35%、頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌） は一般人口の500〜1,000倍。
• 診断はDEBまたはMMCによる染色体断裂試験 chromosome breakage test染色体断裂試験（chromosome breakage test） chromosome breakage test（染色体断裂試験）。リンパ球が正常でもモザイクによる偽陰性があり、皮膚線維芽細胞dermal fibroblast 皮膚線維芽細胞（dermal fibroblast）dermal fibroblast（皮膚線維芽細胞） で再検する。姉妹染色分体交換sister chromatid exchange姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange）sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換）（Bloom症候群Bloom syndromeBloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群））とは別の検査である。
• ⚠️ 通常量の化学療法・放射線に極端に脆弱で、移植前処置conditioning regimen 移植前処置（conditioning regimen）conditioning regimen（移植前処置） はアルキル化剤 alkylating agentsアルキル化剤（alkylating agents） alkylating agents（アルキル化剤）・放射線を減らしフルダラビン fludarabine フルダラビン（fludarabine） fludarabine（フルダラビン） を軸に組む。移植後も固形腫瘍のリスクは残る。
• ⚠️ 腎尿細管疾患であるFanconi症候群 Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群） とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） の別疾患である。