DNA修復遺伝子（DNA修復機構）

🧠 全体像：DNA修復遺伝子は「caretaker（管理者）」であり、増殖そのものを駆動する癌遺伝子 Oncogene癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子）・腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） とは違うレベルで発癌に関わる——修復が壊れても細胞は直接増えるわけではなく、ゲノム全体に変異が蓄積する「変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）」になり、そこから二次的に癌遺伝子 Oncogene癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子）・腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の変異が生まれる。

概念

DNA修復遺伝子 は、S期に生じる誤りや環境傷害を修正する。「caretaker（管理者）」遺伝子とも呼ばれる：喪失は直接増殖を駆動しないが、変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）を生じる — ゲノム全体に変異が蓄積 → 癌リスク増加。修復の喪失は腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） のように振る舞う（2ヒット）。

3つの主要な修復系

• MMR — ミスペアした塩基（例：G-T）を修正、失敗 → マイクロサテライト不安定性microsatellite instability, MSIマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI）microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性）。
• 現在は臨床基準（Amsterdam・Bethesda基準）だけに頼らず、全大腸癌でミスマッチ修復蛋白免疫染色 mismatch repair protein immunohistochemistry ミスマッチ修復蛋白免疫染色（mismatch repair protein immunohistochemistry） mismatch repair protein immunohistochemistry（ミスマッチ修復蛋白免疫染色） またはMSI検査 microsatellite instability testing MSI検査（microsatellite instability testing） microsatellite instability testing（MSI検査） を行う普遍的スクリーニング universal screening普遍的スクリーニング（universal screening） universal screening（普遍的スクリーニング）へ運用が移っている。米国の大腸腺癌 colorectal adenocarcinoma 大腸腺癌（colorectal adenocarcinoma） colorectal adenocarcinoma（大腸腺癌） 1,066例の研究では、確定したLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） 23例のうち5例はAmsterdam基準 Amsterdam criteria Amsterdam基準（Amsterdam criteria） Amsterdam criteria（Amsterdam基準） にもBethesdaガイドラインにも合致しておらず、臨床基準だけでは症例を取りこぼすことが示された¹。ASCP・CAP・AMP・ASCOの2017年ガイドラインも、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） の高リスク者の拾い上げと予後層別化 risk stratification 予後層別化（risk stratification） risk stratification（予後層別化） のため、大腸癌患者でミスマッチ修復 mismatch repair, MMR ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR） mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） の状態を調べるよう推奨している²。旧来のAmsterdam・Bethesda基準は「臨床的に疑う」ための足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） として位置づけが残るが、拾い上げの入口は腫瘍の分子検査へ移り、確定は生殖細胞系列の遺伝学的検査で行う。
• ⚠️ MSI-HはすべてLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） ではない。 MSIは大腸癌全体の約15%にみられるが、その内訳は、MLH1プロモーターの後天的な過剰メチル化 hypermethylation 過剰メチル化（hypermethylation） hypermethylation（過剰メチル化） による散発性のものが大腸癌全体の約12%、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） によるものが大腸癌全体の約3%である（MSI大腸癌の中ではおよそ5例に4例が散発性）³。散発性MSI-H腫瘍の40%にBRAF V600E変異が見つかる一方、生殖細胞系列MLH1/MSH2変異が確認されたHNPCC（Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群））症例には1例も見つからず、BRAF V600E陽性はLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） を強く否定する所見である⁴。

大腸癌全体を100%とすると、MSI-Hを示す約15%の大部分は散発性であり、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） によるものは約3%にとどまる。下図の「MSI-H以外」は、約15%を全体から差し引いた概算である。

pie
  title 大腸癌全体に占めるMSI-Hの成因（概算）
  "散発性MSI-H（約12%）" : 12
  "Lynch症候群によるMSI-H（約3%）" : 3
  "MSI-H以外（約85%）" : 85

• ⭐ MSH6・PMS2はMLH1・MSH2より浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が低い。 MLH1・MSH2保有者の70歳までの累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 大腸癌リスクはそれぞれ34〜47%・子宮内膜癌endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌） リスクは18〜30%である⁵のに対し、MSH6保有者は80歳までの大腸癌リスク20〜44%・子宮内膜癌endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌） リスク44%⁶、PMS2保有者は80歳までの大腸癌リスク12〜13%・子宮内膜癌endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌） リスク13%にとどまる⁷。
• ⭐ MMR欠損（dMMR）／MSI-H腫瘍は免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） によく反応する。 FDAは2017年5月、既治療で進行したMSI-H/dMMR充実腫瘍に対しペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）を原発臓器を問わず承認した——単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） 5件・15腫瘍型149例の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） で客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） 39.6%であり、原発部位ではなく共通のバイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） に基づく初のFDA癌治療 cancer therapy 癌治療（cancer therapy） cancer therapy（癌治療） 承認である⁸。
• NER — 紫外線誘発性のピリミジン二量体を除去し鎖を再合成。
• HR — ATMが二本鎖切断 double-strand break 二本鎖切断（double-strand break） double-strand break（二本鎖切断） を感知 → BRCA1をリン酸化 → BRCA1–BRCA2–RAD51複合体が修復。
• 💡 上記3系に加え、鎖間架橋inter-strand crosslink 鎖間架橋（inter-strand crosslink）inter-strand crosslink（鎖間架橋） 修復（FA/BRCA経路）も重要な修復系である。Fanconi貧血Fanconi anemiaFanconi貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（Fanconi貧血）はこの経路の欠損症で、21以上の常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） 子（FANCAが約60〜70%を占める）に加え常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） のRAD51型・X連鎖のFANCB型があり、骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） （平均発症年齢7.6歳）とMDS・AML（40歳までの累積発症率 cumulative incidence 累積発症率（cumulative incidence） cumulative incidence（累積発症率） 約35%）、頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌） （一般人口の500〜1,000倍）のリスクを来す⁹。
• ⭐ 変異シグネチャーmutational signature 変異シグネチャー（mutational signature）mutational signature（変異シグネチャー） という枠組み：がん7,042例の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） を解析し20種類以上の変異シグネチャー mutational signature 変異シグネチャー（mutational signature） mutational signature（変異シグネチャー） が抽出されている。特定の修復系の欠損はゲノムに特徴的な変異パターンを残すため、どの修復系が壊れているかを配列から逆算 back-calculate 逆算（back-calculate） back-calculate（逆算） する手法の基盤になっている¹⁰。

損傷応答チェックポイントとの関連

• p53が応答を統合：修復のため細胞周期を停止（p21）、損傷が修復不能ならアポトーシスを誘発。
• 修復の失敗＋p53の失敗 → 損傷DNAが複製される → 変異が蓄積 → 発癌。

💡 ポイント： 修復遺伝子の喪失 ＝ 変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）。MMR → MSI → Lynch（HNPCC）、NER → 色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）（紫外線皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌））、HR（BRCA1/2、ATM） → 乳癌・卵巣癌、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）。p53が損傷チェックポイント checkpoint チェックポイント（checkpoint） checkpoint（チェックポイント） （停止とアポトーシス）を統括。

まとめ

• DNA修復遺伝子（caretaker）の喪失は直接増殖を駆動せず、変異体表現型mutator phenotype 変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型） （ゲノム全体への変異蓄積）を介して間接的に発癌リスクを上げる。
• ミスマッチ修復mismatch repair, MMR ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） （MSH2/MSH6、MLH1、PMS2）の欠陥はマイクロサテライト不安定性 microsatellite instability, MSI マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI） microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性） を生じ、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） （結腸癌colon cancer結腸癌（colon cancer）colon cancer（結腸癌）・子宮内膜癌endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌））につながる。
• ヌクレオチド除去修復nucleotide excision repair (NER) ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair (NER)）nucleotide excision repair (NER)（ヌクレオチド除去修復） の欠陥（XP遺伝子群）は紫外線によるチミン二量体 thymine dimer チミン二量体（thymine dimer） thymine dimer（チミン二量体） を修復できず、色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）・紫外線皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） を引き起こす。
• 相同組換え修復homologous recombination repair (HRR) 相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復） の欠陥（BRCA1、BRCA2、ATM）は乳癌・卵巣癌、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia 毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症） につながる。
• p53は損傷応答を統合し、修復のための停止とアポトーシスの両方を制御する。修復とp53の両方が破綻すると変異が複製され蓄積する。