DNA修復遺伝子（DNA修復機構）

🧠 全体像：DNADNA（deoxyribonucleic acid）修復遺伝子は「caretaker（管理者）」であり、増殖そのものを駆動する癌遺伝子 Oncogene癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子）・腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） とは違うレベルで発癌に関わる——修復が壊れても細胞は直接増えるわけではなく、ゲノム全体に変異が蓄積する「変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）」になり、そこから二次的に癌遺伝子 Oncogene癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子）・腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の変異が生まれる。

概念

DNA修復遺伝子 は、S期に生じる誤りや環境傷害を修正する。「caretaker（管理者）」遺伝子とも呼ばれる：喪失は直接増殖を駆動しないが、変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）を生じる — ゲノム全体に変異が蓄積 → 癌リスク増加。修復の喪失は腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） のように振る舞う（2ヒット）。

3つの主要な修復系

• MMR — ミスペアした塩基（例：G-T）を修正、失敗 → マイクロサテライト不安定性microsatellite instability, MSIマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI）microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性）。
• 現在は臨床基準（Amsterdam・Bethesda基準）だけに頼らず、全大腸癌でミスマッチ修復蛋白免疫染色 mismatch repair protein immunohistochemistry ミスマッチ修復蛋白免疫染色（mismatch repair protein immunohistochemistry） mismatch repair protein immunohistochemistry（ミスマッチ修復蛋白免疫染色） またはMSI検査を行う普遍的スクリーニングへ運用が移っている。米国の大腸腺癌1,066例の研究では、確定したLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） 23例のうち5例はAmsterdam基準 Amsterdam criteria Amsterdam基準（Amsterdam criteria） Amsterdam criteria（Amsterdam基準） にもBethesdaガイドラインにも合致しておらず、臨床基準だけでは症例を取りこぼすことが示された¹。ASCP・CAP・AMP・ASCOの2017年ガイドラインも、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） の高リスク者の拾い上げと予後層別化 risk stratification 予後層別化（risk stratification） risk stratification（予後層別化） のため、大腸癌患者でミスマッチ修復 mismatch repair, MMR ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR） mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） の状態を調べるよう推奨している²。旧来のAmsterdam・Bethesda基準は「臨床的に疑う」ための足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） として位置づけが残るが、拾い上げの入口は腫瘍の分子検査へ移り、確定は生殖細胞系列の遺伝学的検査で行う。
• ⚠️ MSI-HはすべてLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） ではない。 MSIは大腸癌全体の約15%にみられるが、その内訳は、MLH1プロモーターの後天的な過剰メチル化による散発性のものが大腸癌全体の約12%、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） によるものが大腸癌全体の約3%である（MSI大腸癌の中ではおよそ5例に4例が散発性）³。散発性MSI-H腫瘍の40%にBRAF V600E変異が見つかる一方、生殖細胞系列MLH1/MSH2変異が確認されたHNPCC（Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群））症例には1例も見つからず、BRAF V600E陽性はLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） を強く否定する所見である⁴。

大腸癌全体を100%とすると、MSI-Hを示す約15%の大部分は散発性であり、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） によるものは約3%にとどまる。下図の「MSI-H以外」は、約15%を全体から差し引いた概算である。

pie
  title 大腸癌全体に占めるMSI-Hの成因（概算）
  "散発性MSI-H（約12%）" : 12
  "Lynch症候群によるMSI-H（約3%）" : 3
  "MSI-H以外（約85%）" : 85

• ⭐ MSH6・PMS2はMLH1・MSH2より浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が低い。 MLH1・MSH2保有者の70歳までの累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 大腸癌リスクはそれぞれ34〜47%・子宮内膜癌endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌） リスクは18〜30%である⁵のに対し、MSH6保有者は80歳までの大腸癌リスク20〜44%・子宮内膜癌endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌） リスク44%⁶、PMS2保有者は80歳までの大腸癌リスク12〜13%・子宮内膜癌endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌） リスク13%にとどまる⁷。
• ⭐ MMR欠損（dMMR）／MSI-H腫瘍は免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） によく反応する。 FDAFDA（Food and Drug Administration）は2017年5月、既治療で進行したMSI-H/dMMR充実腫瘍に対しペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）を原発臓器を問わず承認した——単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） 5件・15腫瘍型149例の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） で客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） 39.6%であり、原発部位ではなく共通のバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） に基づく初のFDA癌治療 cancer therapy 癌治療（cancer therapy） cancer therapy（癌治療） 承認である⁸。
• NER — 紫外線誘発性のピリミジン二量体を除去し鎖を再合成。
• HR — ATMが二本鎖切断 double-strand break 二本鎖切断（double-strand break） double-strand break（二本鎖切断） を感知 → BRCA1をリン酸化 → BRCA1–BRCA2–RAD51複合体が修復。
• 💡 上記3系に加え、鎖間架橋inter-strand crosslink 鎖間架橋（inter-strand crosslink）inter-strand crosslink（鎖間架橋） 修復（FA/BRCA経路）も重要な修復系である。Fanconi貧血Fanconi anemiaFanconi貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（Fanconi貧血）はこの経路の欠損症で、21以上の常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） 子（FANCAが約60〜70%を占める）に加え常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） のRAD51型・X連鎖のFANCB型があり、骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） （平均発症年齢7.6歳）とMDSMDS（myelodysplastic syndrome）・AML（40歳までの累積発症率 cumulative incidence 累積発症率（cumulative incidence） cumulative incidence（累積発症率） 約35%）、頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌） （一般人口の500〜1,000倍）のリスクを来す⁹。
• ⭐ 変異シグネチャーmutational signature 変異シグネチャー（mutational signature）mutational signature（変異シグネチャー） という枠組み：がん7,042例の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） を解析し20種類以上の変異シグネチャー mutational signature 変異シグネチャー（mutational signature） mutational signature（変異シグネチャー） が抽出されている。特定の修復系の欠損はゲノムに特徴的な変異パターンを残すため、どの修復系が壊れているかを配列から逆算 back-calculate 逆算（back-calculate） back-calculate（逆算） する手法の基盤になっている¹⁰。

損傷応答チェックポイントとの関連

• p53が応答を統合：修復のため細胞周期を停止（p21）、損傷が修復不能ならアポトーシスを誘発。
• 修復の失敗＋p53の失敗 → 損傷DNAが複製される → 変異が蓄積 → 発癌。

💡 ポイント： 修復遺伝子の喪失 ＝ 変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）。MMR → MSI → Lynch（HNPCC）、NER → 色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）（紫外線皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌））、HR（BRCA1/2、ATM） → 乳癌・卵巣癌、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）。p53が損傷チェックポイント checkpoint チェックポイント（checkpoint） checkpoint（チェックポイント） （停止とアポトーシス）を統括。

まとめ

• DNA修復遺伝子（caretaker）の喪失は直接増殖を駆動せず、変異体表現型mutator phenotype 変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型） （ゲノム全体への変異蓄積）を介して間接的に発癌リスクを上げる。
• ミスマッチ修復mismatch repair, MMR ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） （MSH2/MSH6、MLH1、PMS2）の欠陥はマイクロサテライト不安定性 microsatellite instability, MSI マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI） microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性） を生じ、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） （結腸癌colon cancer結腸癌（colon cancer）colon cancer（結腸癌）・子宮内膜癌endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌））につながる。
• ヌクレオチド除去修復nucleotide excision repair (NER) ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair (NER)）nucleotide excision repair (NER)（ヌクレオチド除去修復） の欠陥（XP遺伝子群）は紫外線によるチミン二量体 thymine dimer チミン二量体（thymine dimer） thymine dimer（チミン二量体） を修復できず、色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）・紫外線皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） を引き起こす。
• 相同組換え修復homologous recombination repair (HRR) 相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復） の欠陥（BRCA1、BRCA2、ATM）は乳癌・卵巣癌、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia 毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症） につながる。
• p53は損傷応答を統合し、修復のための停止とアポトーシスの両方を制御する。修復とp53の両方が破綻すると変異が複製され蓄積する。