脳眼顔面骨格症候群

🧠 全体像：COFS症候群 COFS syndrome COFS症候群（COFS syndrome） COFS syndrome（COFS症候群） （脳眼顔面骨格症候群cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome脳眼顔面骨格症候群（cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome）cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome（脳眼顔面骨格症候群））は、コケイン症候群Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群）と同じ転写共役修復 transcription-coupled repair (TCR) 転写共役修復（transcription-coupled repair (TCR)） transcription-coupled repair (TCR)（転写共役修復） （TC-NER）関連遺伝子の異常が、より徹底的に機能を奪ったときに生じる最重症・胎児発症型である。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はコケイン症候群 Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome） Cockayne syndrome（コケイン症候群） のERCC6だけでなく、色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）の原因にもなるERCC1・ERCC2・ERCC5にも及び、「同じ遺伝子でも障害の程度と部位で表現型がXPからコケイン症候群 Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome） Cockayne syndrome（コケイン症候群）、COFS症候群COFS syndrome COFS症候群（COFS syndrome）COFS syndrome（COFS症候群） まで連続的に変わる」という、NER異常症全体を理解するうえで象徴的な位置にある。

概要・位置づけ

COFS症候群COFS syndrome COFS症候群（COFS syndrome）COFS syndrome（COFS症候群） は、常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） のTC-NER異常症である。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はERCC6（COFS1）・ERCC2（COFS2）・ERCC5（COFS3）・ERCC1（COFS4）の4つが知られ、いずれもコケイン症候群 Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome） Cockayne syndrome（コケイン症候群） や色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） と重なる。コケイン症候群Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群） の表現型スペクトラム phenotypic spectrum 表現型スペクトラム（phenotypic spectrum） phenotypic spectrum（表現型スペクトラム） のうち、胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） から発症する最重症端として位置づけられ¹、本ノートではコケイン症候群Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群）をparentConceptとする。

💡 ERCC5（XPG）を例にとると、変異の位置・種類によって「皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状主体の色素性乾皮症 xeroderma pigmentosum 色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum） xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症） （XP-G）」から「トリコチオジストロフィーtrichothiodystrophyトリコチオジストロフィー（trichothiodystrophy）trichothiodystrophy（トリコチオジストロフィー）」「コケイン症候群Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群）」、そして最重症の「COFS3」まで連続的に表現型が変わることが知られる。同じ遺伝子でも、どの機能ドメイン functional domain 機能ドメイン（functional domain） functional domain（機能ドメイン） がどの程度損なわれるかで、まったく違う病名の疾患に見えるという好例である。

病態（機序）

原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は、NERの中でどの段階を担うかで2つに分かれる。ERCC6（CSBタンパク、COFS1）はコケイン症候群Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群）と同じく、TC-NERの損傷認識 damage recognition 損傷認識（damage recognition） damage recognition（損傷認識） だけを担う特異的因子で全ゲノム修復 global genome repair (GGR) 全ゲノム修復（global genome repair (GGR)） global genome repair (GGR)（全ゲノム修復） （GG-NER）には関与しない。一方、ERCC1（COFS4）・ERCC2（XPD、COFS2）・ERCC5（XPG、COFS3）は、損傷認識damage recognition 損傷認識（damage recognition）damage recognition（損傷認識） の後にTFIIH複合体が動員されてから働くGG-NERとTC-NER双方に共通する下流因子（ヘリカーゼhelicaseヘリカーゼ（helicase）helicase（ヘリカーゼ）・エンドヌクレアーゼendonucleaseエンドヌクレアーゼ（endonuclease）endonuclease（エンドヌクレアーゼ））である。このためERCC1・ERCC2・ERCC5が高度に障害されると、TC-NERだけでなくGG-NERも損なわれうる——同じERCC5の変異でも、障害の程度・部位次第で皮膚症 dermopathy 皮膚症（dermopathy） dermopathy（皮膚症） 状主体の色素性乾皮症 xeroderma pigmentosum 色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum） xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症） （XP-G）にも、両経路が高度に障害されるCOFS3にもなりうるのはこのためである。いずれの遺伝子が原因でも、COFS症候群COFS syndrome COFS症候群（COFS syndrome）COFS syndrome（COFS症候群） ではこの障害がより高度かつ胎児期 fetal period 胎児期（fetal period） fetal period（胎児期） から及ぶため、中枢神経系・眼・関節など発生の過程そのものが強く損なわれる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='causative gene'>原因遺伝子</span>の変異"] --> B{"どの遺伝子か"}
    B -->|"ERCC6（COFS1）"| C["TC-NER特異的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='damage recognition'>損傷認識</span>因子の喪失"]
    C --> D["TC-NERのみが高度に障害される"]
    B -->|"ERCC1・ERCC2・ERCC5（COFS2〜4）"| E["GG-NER・TC-NER共通の下流因子（TFIIH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endonuclease'>エンドヌクレアーゼ</span>）の喪失"]
    E --> F["両経路とも高度に障害されうる"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal period'>胎児期</span>から転写ストレスが持続"]
    F --> G
    G --> H["中枢神経系の発生そのものが障害される"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital microcephaly'>先天性小頭症</span>・重度の発達遅滞"]
    G --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lens'>水晶体</span>・眼球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Developmental Disorders'>発生障害</span>"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital cataract'>先天性白内障</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microphthalmia'>小眼球症</span>"]
    G --> L["関節周囲組織の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Developmental Disorders'>発生障害</span>"]
    L --> M["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal period'>胎児期</span>からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arthrogryposis multiplex congenita'>多発性関節拘縮</span>"]

臨床像

⚠️ 胎児超音波検査fetal ultrasonography 胎児超音波検査（fetal ultrasonography）fetal ultrasonography（胎児超音波検査） で関節拘縮 joint contracture 関節拘縮（joint contracture） joint contracture（関節拘縮） と白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） が同時に見つかったら、COFS症候群COFS syndrome COFS症候群（COFS syndrome）COFS syndrome（COFS症候群） を鑑別に挙げる。 この組み合わせは他の胎児発症症候群でも見られるため、遺伝学的検査による確定が必要になる²。

診断

胎児超音波検査fetal ultrasonography 胎児超音波検査（fetal ultrasonography）fetal ultrasonography（胎児超音波検査） での関節拘縮 joint contracture関節拘縮（joint contracture） joint contracture（関節拘縮）・成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） の組み合わせから疑い、ERCC1・ERCC2・ERCC5・ERCC6いずれかの両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） の同定で確定する²。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はコケイン症候群 Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome） Cockayne syndrome（コケイン症候群）・色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）と重なるため、臨床像の重症度（胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） 発症か否か）と併せて総合的に判断する。

鑑別の中心はコケイン症候群Cockayne syndromeコケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群）（本症候群が属するスペクトラムの本体）で、その他の胎児期 fetal period 胎児期（fetal period） fetal period（胎児期） 発症性の多発関節拘縮症 arthrogryposis 関節拘縮症（arthrogryposis） arthrogryposis（関節拘縮症） 候群も除外の対象になる。

治療・管理

根治療法はなく、対症的な支持療法が中心になる。予後がきわめて厳しく次子の再発リスクがあるため、遺伝カウンセリングと、次回妊娠における出生前診断 prenatal diagnosis 出生前診断（prenatal diagnosis） prenatal diagnosis（出生前診断） （絨毛検査chorionic villus sampling (CVS)絨毛検査（chorionic villus sampling (CVS)）chorionic villus sampling (CVS)（絨毛検査）・羊水検査amniocentesis 羊水検査（amniocentesis）amniocentesis（羊水検査） による遺伝子検査 genetic testing遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査））が重要になる²。

予後

COFS症候群COFS syndrome COFS症候群（COFS syndrome）COFS syndrome（COFS症候群） はコケイン症候群 Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome） Cockayne syndrome（コケイン症候群） のスペクトラムの中でもっとも予後が厳しく、子宮内胎児死亡intrauterine fetal death, IUFD 子宮内胎児死亡（intrauterine fetal death, IUFD）intrauterine fetal death, IUFD（子宮内胎児死亡） に至る例や、出生後も重度の精神運動発達遅滞 psychomotor retardation 精神運動発達遅滞（psychomotor retardation） psychomotor retardation（精神運動発達遅滞） のまま生後数か月〜数年で死亡する例が多い²。

まとめ

• COFS症候群COFS syndrome COFS症候群（COFS syndrome）COFS syndrome（COFS症候群） はERCC1・ERCC2・ERCC5・ERCC6いずれかの両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） による常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） のTC-NER異常症で、コケイン症候群Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群） の表現型スペクトラム phenotypic spectrum 表現型スペクトラム（phenotypic spectrum） phenotypic spectrum（表現型スペクトラム） のうち胎児期 fetal period 胎児期（fetal period） fetal period（胎児期） 発症・最重症端に位置づけられる。
• 原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）・コケイン症候群Cockayne syndrome コケイン症候群（Cockayne syndrome）Cockayne syndrome（コケイン症候群） と重なり、変異の位置・程度によって表現型が連続的に変わることを象徴する疾患である。
• 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） からの多発性関節拘縮 arthrogryposis multiplex congenita多発性関節拘縮（arthrogryposis multiplex congenita） arthrogryposis multiplex congenita（多発性関節拘縮）・重度の発育不全に加え、先天性白内障congenital cataract先天性白内障（congenital cataract）congenital cataract（先天性白内障）・小眼球症microphthalmia小眼球症（microphthalmia）microphthalmia（小眼球症）・先天性小頭症congenital microcephaly先天性小頭症（congenital microcephaly）congenital microcephaly（先天性小頭症）・感音難聴・特徴的な顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） を呈する。
• ERCC6はTC-NER特異的因子だが、ERCC1・ERCC2・ERCC5はGG-NER・TC-NER共通の下流因子であり、どちらが原因でも高度に障害されればCOFSの表現型になりうる。
• 予後はきわめて厳しく、子宮内胎児死亡intrauterine fetal death, IUFD 子宮内胎児死亡（intrauterine fetal death, IUFD）intrauterine fetal death, IUFD（子宮内胎児死亡） または出生後早期の死亡に至ることが多い。