色素性乾皮症

🧠 全体像：色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）は、紫外線が作るDNA損傷を切り出すヌクレオチド除去修復NERヌクレオチド除去修復（NER）NER（ヌクレオチド除去修復）が生まれつき働かない常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）疾患である——健常人なら数十年かけて蓄積する変異がXP患者では数年で蓄積し、皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）が数十年早く多発する。8つの相補性群complementation group相補性群（complementation group）complementation group（相補性群）（XP-A〜XP-GとバリアントのXP-V）は「NERのどこが壊れているか」で分かれ、転写共役修復transcription-coupled repair (TCR)転写共役修復（transcription-coupled repair (TCR)）transcription-coupled repair (TCR)（転写共役修復）まで壊れた群（とくにXP-A）は神経細胞の修復不全から神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）を合併する一方、全ゲノム修復global genome repair (GGR)全ゲノム修復（global genome repair (GGR)）global genome repair (GGR)（全ゲノム修復）だけが壊れた群（XP-C・XP-E）やNERは正常でも損傷乗り越え複製translesion synthesis損傷乗り越え複製（translesion synthesis）translesion synthesis（損傷乗り越え複製）を担うDNAポリメラーゼηが壊れた群（XP-V）は皮膚症dermopathy皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症）状にとどまりやすい——この差が、同じXPという病名の中の症状の重さの違いを説明する。

概要・疫学

色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）（XP）は、日光露光部sun-exposed area露光部（sun-exposed area）sun-exposed area（露光部）に高度の皮膚がんを高頻度に発生する常染色体劣性遺伝Autosomal recessive, AR常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR）Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝）の光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）である。19世紀末にオーストリアの皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）医Kaposiらが重篤な光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）性疾患として記載し、1968年に米国のCleaverがXP細胞の紫外線損傷修復異常を報告した——DNA修復異常が疾患を起こすことを示した最初の例である。

XPは相補性complementation相補性（complementation）complementation（相補性）試験により8つの病型（XP-A〜XP-Gの7群とバリアント型XP-V）に分類される。日本での頻度は約2.2万人に1人と、欧米（およそ100万人に1人）よりはるかに高い。これはXP-A群の原因となるXPA遺伝子の創始者変異founder mutation創始者変異（founder mutation）founder mutation（創始者変異）の保因者頻度carrier frequency保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度）が日本人100人に1人と高いためで、本邦ではXP-Aが患者の過半数（約55%）を占め、皮膚症dermopathy皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症）状のみのXP-Vが約25%でこれに次ぐ（XP-D 8%、XP-F 7%、XP-C 4%、XP-Eはまれ）。世界的にはXP-Cが多く神経症状のない皮膚型が主体になりやすいが、日本ではXP-Aが多いぶん神経症状を合併する重症例の割合が高い。

病態（機序）

紫外線は隣接するピリミジン塩基pyrimidine baseピリミジン塩基（pyrimidine base）pyrimidine base（ピリミジン塩基）の間にシクロブタン型ピリミジン二量体cyclobutane pyrimidine dimer (CPD)シクロブタン型ピリミジン二量体（cyclobutane pyrimidine dimer (CPD)）cyclobutane pyrimidine dimer (CPD)（シクロブタン型ピリミジン二量体）や6-4光産物(6-4) photoproduct6-4光産物（(6-4) photoproduct）(6-4) photoproduct（6-4光産物）という異常な化学結合chemical bonding化学結合（chemical bonding）chemical bonding（化学結合）を作る。健常人はこれをヌクレオチド除去修復NERヌクレオチド除去修復（NER）NER（ヌクレオチド除去修復）で切り出し正しい配列に埋め直す。XP-A〜XP-Gは、NERを構成する7つのタンパク質（XPA・ERCC3・XPC・ERCC2・DDB2・ERCC4・ERCC5がそれぞれA〜G群に対応）のいずれかが機能を失い、損傷が除去されないまま複製が進んで変異が蓄積する状態である。

flowchart TD
    A["紫外線曝露"] --> B["ピリミジン二量体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='(6-4) photoproduct'>6-4光産物</span>の形成"]
    B --> C["健常人：NERで切除・再合成"]
    B --> D["XP-A〜G：NER構成タンパク質が欠損"]
    D --> E["損傷が除去されず変異が蓄積"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='global genome repair (GGR)'>全ゲノム修復</span>のみの欠損（XP-C・E）"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcription-coupled repair (TCR)'>転写共役修復</span>にも及ぶ欠損（XP-A・B・D・Gなど）"]
    G --> H["神経細胞でも修復不全→進行性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurodegeneration'>神経変性</span>"]
    B --> I["XP-V：NERは正常、DNAポリメラーゼη（POLH）が欠損"]
    I --> J["損傷を越えられず複製時に変異が蓄積"]
    F --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sun-exposed area'>露光部</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='skin cancer'>皮膚癌</span>の若年多発"]
    J --> K

⭐ NERには、ゲノム全体を見張る全ゲノム修復global genome repair (GGR)全ゲノム修復（global genome repair (GGR)）global genome repair (GGR)（全ゲノム修復）と、活発に転写中の遺伝子だけを優先的に見張る転写共役修復transcription-coupled repair (TCR)転写共役修復（transcription-coupled repair (TCR)）transcription-coupled repair (TCR)（転写共役修復）という2経路がある。XP-C・XP-Eは全ゲノム修復global genome repair (GGR)全ゲノム修復（global genome repair (GGR)）global genome repair (GGR)（全ゲノム修復）だけが障害されるため皮膚の変異蓄積が主体となり神経症状を伴いにくいが、XP-A・B・D・Gの多くは転写共役修復transcription-coupled repair (TCR)転写共役修復（transcription-coupled repair (TCR)）transcription-coupled repair (TCR)（転写共役修復）にも障害が及ぶため、「あまり分裂しないが転写は盛んな」神経細胞でも修復不全が起こり、進行性神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）を合併しやすい。

💡 XP-Vだけは機序が異なる。NERは正常で紫外線損傷そのものは切除できるが、複製が損傷部位に到達したときそれを乗り越えて複製を続ける損傷乗り越えDNA合成を担うDNAポリメラーゼη（POLH遺伝子）が欠損している。損傷を修復できないのではなく「跳び越す」精度が落ちる結果、変異が蓄積して皮膚がんリスクが上がる。

臨床像

皮膚症状

臨床像は大きく2型に分かれる。

⚠️ 「日焼けしないから軽症」とは限らない。XP-Cなど色素異常型p53abn異常型（p53abn）p53abn（異常型）は激しい日焼け反応を欠くため乳児期には見過ごされやすく、露光部sun-exposed area露光部（sun-exposed area）sun-exposed area（露光部）の雀卵斑様色素斑freckle-like pigmented macules雀卵斑様色素斑（freckle-like pigmented macules）freckle-like pigmented macules（雀卵斑様色素斑）と早発early早発（early）early（早発）の皮膚がんで初めて気づかれることが多い。

繰り返す日焼け様反応のたびに露光部sun-exposed area露光部（sun-exposed area）sun-exposed area（露光部）皮膚（顔面・項部・耳介・手背dorsum of the hand手背（dorsum of the hand）dorsum of the hand（手背）など）に大小不同anisocytosis大小不同（anisocytosis）anisocytosis（大小不同）・色調不均一color variation色調不均一（color variation）color variation（色調不均一）な雀卵斑様色素斑freckle-like pigmented macules雀卵斑様色素斑（freckle-like pigmented macules）freckle-like pigmented macules（雀卵斑様色素斑）が増え、皮膚は乾燥・萎縮し毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）を伴う多形皮膚萎縮poikiloderma多形皮膚萎縮（poikiloderma）poikiloderma（多形皮膚萎縮）の像を呈する。この背景から、基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）・皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・悪性黒色腫が健常人より数十年早く多発する。非黒色腫皮膚癌non-melanoma skin cancer非黒色腫皮膚癌（non-melanoma skin cancer）non-melanoma skin cancer（非黒色腫皮膚癌）の発症年齢中央値は約9歳（健常人60歳以上）、悪性黒色腫は約22歳（健常人50歳以上）で、厳密な遮光light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光）がなければ発生頻度は健常人の1,000倍を超える。舌尖tip of the tongue舌尖（tip of the tongue）tip of the tongue（舌尖）部の口腔癌oral cavity cancer口腔癌（oral cavity cancer）oral cavity cancer（口腔癌）も健常人の3,000倍と報告され、とくにXP-C群で目立つ。

眼症状

眼表面組織も紫外線曝露で障害され、羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）、結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）炎、角膜の乾燥・混濁opacity (turbidity)混濁（opacity (turbidity)）opacity (turbidity)（混濁）・血管新生、眼瞼外反ectropion眼瞼外反（ectropion）ectropion（眼瞼外反）、白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）、眼表面の腫瘍などが高率にみられる。網膜にはUVBがほとんど届かず直接病変は生じないが、視神経障害optic neuropathy視神経障害（optic neuropathy）optic neuropathy（視神経障害）は起こり得る。

神経症状（DeSanctis-Cacchione症候群）

XP-Aのほぼ全例、XP-Dの一部に進行性神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）が合併する。最重症型はDeSanctis-Cacchione症候群と呼ばれ、皮膚・眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）に小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、進行性の知的退行intellectual deterioration知的退行（intellectual deterioration）intellectual deterioration（知的退行）、成長・性発達の遅れが加わる。

日本のXP-A群では、運動発達は6歳頃をピークに以後低下し、小脳性運動失調cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調）・振戦・痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）や腱反射消失loss of deep tendon reflexes腱反射消失（loss of deep tendon reflexes）loss of deep tendon reflexes（腱反射消失）を来し、12歳頃から歩行困難になる。難聴は学童期前半から出現し10代半ばでほぼ聴覚を失う。中学生前後から嚥下障害がみられ、声帯麻痺vocal fold paralysis声帯麻痺（vocal fold paralysis）vocal fold paralysis（声帯麻痺）や喉頭ジストニアlaryngeal dystonia喉頭ジストニア（laryngeal dystonia）laryngeal dystonia（喉頭ジストニア）により20歳前後で気管切開tracheotomy/tracheostomy気管切開（tracheotomy/tracheostomy）tracheotomy/tracheostomy（気管切開）を要することが多く、以後は誤嚥性肺炎aspiration pneumonia誤嚥性肺炎（aspiration pneumonia）aspiration pneumonia（誤嚥性肺炎）・感染症・外傷が生命を脅かす。

診断

診断は特徴的な臨床像（光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）の急性・慢性期症状、50歳以前の露光部sun-exposed area露光部（sun-exposed area）sun-exposed area（露光部）皮膚がん、原因不明の進行性神経障害）と細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）の検査で確定する。培養線維芽細胞に紫外線を照射し不定期DNA合成unscheduled DNA synthesis (UDS)不定期DNA合成（unscheduled DNA synthesis (UDS)）unscheduled DNA synthesis (UDS)（不定期DNA合成）（UDS）を測定すると、XP-V以外の群は正常の50%以下に低下する一方、XP-Vは70%以上とほぼ正常という逆転が鑑別の鍵になる。紫外線致死感受性試験UV survival assay紫外線致死感受性試験（UV survival assay）UV survival assay（紫外線致死感受性試験）や遺伝的相補性試験genetic complementation test遺伝的相補性試験（genetic complementation test）genetic complementation test（遺伝的相補性試験）で原因群を特定し、日本人ではXP-A・XP-Vの高頻度変異を中心に遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で確定する。

鑑別には、足背dorsum of the foot足背（dorsum of the foot）dorsum of the foot（足背）にも色素異常を来す遺伝性対側性色素異常症dyschromatosis symmetrica hereditaria遺伝性対側性色素異常症（dyschromatosis symmetrica hereditaria）dyschromatosis symmetrica hereditaria（遺伝性対側性色素異常症）（常染色体優性）、光線と無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）に水疱を生じるブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群staphylococcal scalded skin syndromeブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（staphylococcal scalded skin syndrome）staphylococcal scalded skin syndrome（ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群）・伝染性膿痂疹impetigo伝染性膿痂疹（impetigo）impetigo（伝染性膿痂疹）、急性の日光性浮腫・水疱を来す赤芽球性プロトポルフィリン症erythropoietic protoporphyria赤芽球性プロトポルフィリン症（erythropoietic protoporphyria）erythropoietic protoporphyria（赤芽球性プロトポルフィリン症）を含むポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）、単なる雀卵斑freckle (ephelis)雀卵斑（freckle (ephelis)）freckle (ephelis)（雀卵斑）が挙がる。神経症状を伴う型では、Cockayne症候群、硫黄欠乏性毛髪発育異常症trichothiodystrophy硫黄欠乏性毛髪発育異常症（trichothiodystrophy）trichothiodystrophy（硫黄欠乏性毛髪発育異常症）（トリコチオジストロフィー）、Rothmund-Thomson症候群、Bloom症候群、COFS症候群やXP/Cockayne複合など、光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）と神経・発達異常を併せ持つDNA修復異常疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）を考慮する。眼皮膚白皮症oculocutaneous albinism (OCA)眼皮膚白皮症（oculocutaneous albinism (OCA)）oculocutaneous albinism (OCA)（眼皮膚白皮症）・多形日光疹polymorphic light eruption多形日光疹（polymorphic light eruption）polymorphic light eruption（多形日光疹）は、日焼け反応や修復能の異常、進行性の色素異常・若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）皮膚がんを欠く点で除外できる。

治療・管理

根治療法はなく、徹底した紫外線防御そのものが治療の中心になる。外出時は高SPF・高PAのサンスクリーン剤、長袖・長ズボン・帽子・UVカット眼鏡spectacles眼鏡（spectacles）spectacles（眼鏡）・紫外線防護服を着用し、屋内でも窓ガラスへのUVカットフィルムや遮光light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光）カーテン、蛍光灯の紫外線対策が必要で、携帯型紫外線量計による被曝radiation exposure被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝）量の可視化も役立つ。

⚠️ 紫外線防御を徹底するほどビタミンD産生が妨げられるため、血中濃度を確認し必要に応じて経口補充する。

皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）・眼科は3〜6か月ごと、神経型では小児神経科・耳鼻咽喉科otorhinolaryngology (ENT)耳鼻咽喉科（otorhinolaryngology (ENT)）otorhinolaryngology (ENT)（耳鼻咽喉科）・整形外科・リハビリテーション科を含むチームで年1回以上サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）する。皮膚がんは早期発見・切除が原則で、多発例にはイソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）など経口レチノイドoral retinoid経口レチノイド（oral retinoid）oral retinoid（経口レチノイド）の化学予防chemoprophylaxis化学予防（chemoprophylaxis）chemoprophylaxis（化学予防）、日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症）へのイミキモドimiquimodイミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド）外用、悪性黒色腫へのアルファインターフェロンalfa-interferonアルファインターフェロン（alfa-interferon）alfa-interferon（アルファインターフェロン）の有用性が報告される。遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）は全群が対象で、日本ではXP-Aの創始者変異founder mutation創始者変異（founder mutation）founder mutation（創始者変異）で迅速な遺伝子・保因者・出生前診断prenatal diagnosis出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断）が可能である。

⚠️ 喫煙は紫外線とは独立に肺癌リスクを押し上げるため厳格に回避する。 電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）は紫外線ほどの過敏性は証明されていないが、治療上必要な被曝radiation exposure被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝）以外は慎重に扱う。

予後

生命予後を左右するのは皮膚がんでなく神経症状の有無である。厳密な遮光light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光）と早期治療が徹底されれば皮膚型XP（XP-C・E・V）の生命予後は良好である。一方、日本で多いXP-Aの典型例では10代で嚥下・歩行障害gait disturbance歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害）が進行し、20歳前後の気管切開tracheotomy/tracheostomy気管切開（tracheotomy/tracheostomy）tracheotomy/tracheostomy（気管切開）を経て、誤嚥・感染症・外傷により30歳前後で死亡することが多い。近年は早期診断early diagnosis早期診断（early diagnosis）early diagnosis（早期診断）と遮光light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光）指導の普及で皮膚悪性腫瘍cutaneous malignancy (skin cancer)皮膚悪性腫瘍（cutaneous malignancy (skin cancer)）cutaneous malignancy (skin cancer)（皮膚悪性腫瘍）死は減ったが、神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）を止める治療法は確立していない。

まとめ

• 色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）は紫外線損傷を切り出すNERの欠損による常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）疾患で、XP-A〜XP-Gの7群と、NERは正常だがPOLHが欠損するXP-Vを合わせた8つの相補性群complementation group相補性群（complementation group）complementation group（相補性群）に分かれる。
• 全ゲノム修復global genome repair (GGR)全ゲノム修復（global genome repair (GGR)）global genome repair (GGR)（全ゲノム修復）のみの欠損（XP-C・E）は皮膚症dermopathy皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症）状にとどまりやすいが、転写共役修復transcription-coupled repair (TCR)転写共役修復（transcription-coupled repair (TCR)）transcription-coupled repair (TCR)（転写共役修復）にも及ぶ欠損（とくにXP-A）は神経細胞の修復不全から神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）（DeSanctis-Cacchione症候群）を合併する。
• 日本ではXPAの創始者変異founder mutation創始者変異（founder mutation）founder mutation（創始者変異）により頻度が2.2万人に1人と欧米よりはるかに高く、神経症状を伴うXP-Aが過半数を占め、露光部sun-exposed area露光部（sun-exposed area）sun-exposed area（露光部）の皮膚がんは健常人より数十年早く1,000倍以上の頻度で多発する。
• 治療の中心は生涯にわたる徹底した紫外線防御で、皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）・眼科・神経内科などの定期サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）、早期腫瘍切除、ビタミンD補充、経口レチノイドoral retinoid経口レチノイド（oral retinoid）oral retinoid（経口レチノイド）による化学予防chemoprophylaxis化学予防（chemoprophylaxis）chemoprophylaxis（化学予防）、遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を組み合わせる。
• 生命予後は皮膚がんではなく神経症状の有無で決まり、皮膚型は遮光light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光）徹底で良好だが、神経型XP-Aは20〜30歳代で神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）関連の合併症により死亡することが多い。