遺伝性汎発性色素異常症

🧠 全体像：遺伝性汎発性色素異常症 dyschromatosis universalis hereditaria, DUH 遺伝性汎発性色素異常症（dyschromatosis universalis hereditaria, DUH） dyschromatosis universalis hereditaria, DUH（遺伝性汎発性色素異常症） （DUH）は、遺伝性対側性色素異常症dyschromatosis symmetrica hereditaria 遺伝性対側性色素異常症（dyschromatosis symmetrica hereditaria）dyschromatosis symmetrica hereditaria（遺伝性対側性色素異常症） （DSH）と名前も見た目も紛らわしいが、分布域が違う——DSHが手背 dorsum of the hand手背（dorsum of the hand） dorsum of the hand（手背）・足背dorsum of the foot 足背（dorsum of the foot）dorsum of the foot（足背） 優位の限局分布であるのに対し、DUHは体幹・四肢を含むより汎発性 generalized (diffuse) 汎発性（generalized (diffuse)） generalized (diffuse)（汎発性） の分布を示す。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） もABCB6・SASH1とDSHのADAR1とは別で、しかもDUHの中でも原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） によって色素斑 pigmented macule 色素斑（pigmented macule） pigmented macule（色素斑） の性状が違う——ABCB6型は過色素・低色素hypochromia 低色素（hypochromia）hypochromia（低色素） が均衡して混在する「古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）」、SASH1型は日光曝露部 sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site） sun-exposed site（日光曝露部） 優位の目立つ過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） という「lentiginous型」に寄る。「DUHか、DSHか」を分布で見分け、「DUHの中でどちらの型か」を斑の性状で見分ける、という二段構えで整理する。

定義・分布

DUHは、体幹・四肢に、時に顔面にも及ぶびまん性の分布で、境界明瞭・不整形irregular 不整形（irregular）irregular（不整形） の過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） と低色素斑 hypopigmented macule 低色素斑（hypopigmented macule） hypopigmented macule（低色素斑） が混在する、まれな色素性 pigmented 色素性（pigmented） pigmented（色素性） 遺伝性皮膚疾患である¹²。病変は乳幼児期または小児期早期に出現し、思春期後にも進行することがあるが、以後は色調・分布に大きな変化なく生涯持続する¹。

⚠️ 「DUH」と「DSH」は名前も臨床像も紛らわしいが別疾患である。 DSH（遺伝性対側性色素異常症dyschromatosis symmetrica hereditaria遺伝性対側性色素異常症（dyschromatosis symmetrica hereditaria）dyschromatosis symmetrica hereditaria（遺伝性対側性色素異常症））はADAR1の異常による常染色体優性の色素異常 pigmentary abnormality (dyspigmentation) 色素異常（pigmentary abnormality (dyspigmentation)） pigmentary abnormality (dyspigmentation)（色素異常） 症で、手背dorsum of the hand手背（dorsum of the hand）dorsum of the hand（手背）・足背dorsum of the foot 足背（dorsum of the foot）dorsum of the foot（足背） 優位の分布を特徴とし、乳幼児期に出現して思春期前に拡大が止まる³。DUHはこれより広く体幹・四肢を含む汎発性 generalized (diffuse) 汎発性（generalized (diffuse)） generalized (diffuse)（汎発性） の分布を示す点が最大の識別点になる。

原因遺伝子と表現型の違い

DUHの原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） としてABCB6・SASH1が同定されており、いずれも常染色体優性遺伝 autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD） autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） を示す家系が報告されている¹²。ただし同じ「DUH」でも、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） によって斑の性状が異なる²。

⭐ SASH1変異は日光曝露部 sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site） sun-exposed site（日光曝露部） に目立つ過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） を作る。 これは紫外線への感受性そのものが病的に亢進しているわけではなく、メラノサイトmelanocyte メラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） の活動性そのものが変異によって高まっているためと考えられる（下記）。「日光で目立つ」からといって色素性乾皮症 xeroderma pigmentosum 色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum） xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症） を疑う根拠にはならない——DUHには色素性乾皮症 xeroderma pigmentosum 色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum） xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症） のような重症日焼け反応やDNADNA（deoxyribonucleic acid）修復異常は伴わない。

病態機序（SASH1変異型）

SASH1変異による過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） の機序として、次の3つの経路が報告されている¹。

flowchart TD
    A["SASH1遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygous'>ヘテロ接合性</span>バリアント<br>（多くはSLY domain内、de novo）"] --> B["p53–POMC–MC1R–SASH1<br>カスケードの活性化亢進"]
    A --> C["MAPK/ERK経路の<br>活性化増強"]
    A --> D["E-cadherin発現の低下"]
    B --> E["メラニン合成・輸送の亢進"]
    C --> E
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melanocyte'>メラノサイト</span>の遊走亢進"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sun-exposed site'>日光曝露部</span>優位の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperpigmented macule'>過色素斑</span>（lentiginous表現型）"]
    F --> G

💡 1つの遺伝子変異が3つの経路を同時に動かす。 メラニン合成の亢進（p53–POMC–MC1R–SASH1カスケード、MAPK/ERK経路）と、メラノサイトmelanocyte メラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） 自体の移動性亢進（E-cadherin低下）が組み合わさることで、日光曝露部sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部） に偏った目立つ過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） という表現型が説明される¹。

随伴症状

皮膚病変のみにとどまらず、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・眼白皮症 Albinism白皮症（Albinism） Albinism（白皮症）・高音性難聴などの全身異常を伴う例が報告されている¹。⚠️ これらは一部の症例に限られる随伴所見であり、DUHの必須所見ではない。 全身異常を伴わない皮膚限局型 limited (localized) form 限局型（limited (localized) form） limited (localized) form（限局型） が主体である。

鑑別

治療・管理

根治療法はなく、整容的な問題が中心であるため治療は必須ではない。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） の同定にはSanger sequencingなどの分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） が診断確定・鑑別に有用である。日光曝露部sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部） 優位のSASH1変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） では遮光 light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)） light protection (shielding)（遮光）・日焼け止めsunscreen 日焼け止め（sunscreen）sunscreen（日焼け止め） が症状の目立ちを軽減しうる。

まとめ

• DUHは体幹・四肢を含む汎発性 generalized (diffuse) 汎発性（generalized (diffuse)） generalized (diffuse)（汎発性） の分布で、過色素斑hyperpigmented macule過色素斑（hyperpigmented macule）hyperpigmented macule（過色素斑）・低色素斑hypopigmented macule 低色素斑（hypopigmented macule）hypopigmented macule（低色素斑） が混在する常染色体優性の色素異常 pigmentary abnormality (dyspigmentation) 色素異常（pigmentary abnormality (dyspigmentation)） pigmentary abnormality (dyspigmentation)（色素異常） 症である。
• 原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はABCB6（古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ：均衡した混在パターン）とSASH1（日光曝露部sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部） 優位の過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） 優位パターン、多くはde novo）の2群があり、表現型が異なる。
• ⚠️ DSHとは別疾患。 DSHはADAR1変異による手背 dorsum of the hand手背（dorsum of the hand） dorsum of the hand（手背）・足背dorsum of the foot 足背（dorsum of the foot）dorsum of the foot（足背） 優位の限局分布で、DUHはより広い汎発性 generalized (diffuse) 汎発性（generalized (diffuse)） generalized (diffuse)（汎発性） 分布という分布域の違いが最大の識別点。
• SASH1変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） では、メラニン合成亢進とメラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 遊走亢進という2系統の機序が同時に働き、日光曝露部sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部） 優位の過色素斑 hyperpigmented macule 過色素斑（hyperpigmented macule） hyperpigmented macule（過色素斑） を作る。
• 低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・眼白皮症 Albinism白皮症（Albinism） Albinism（白皮症）・高音性難聴などの全身異常を伴う例が一部で報告されるが、必須所見ではない。
• 光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） や皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） 素因の上昇はなく、この点で色素性乾皮症 xeroderma pigmentosum 色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum） xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症） とは明確に区別される。