単一遺伝子遺伝

🧠 単一遺伝子遺伝monogenic inheritance 単一遺伝子遺伝（monogenic inheritance）monogenic inheritance（単一遺伝子遺伝） は「メンデルMendel メンデル（Mendel）Mendel（メンデル） の法則に従う」という一言で定義されるが、実際には優性・劣性という単純な二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） を崩す現象（表現度expressivity表現度（expressivity）expressivity（表現度）・浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）・遺伝的異質性genetic heterogeneity遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性）・エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） 効果）に満ちている、と読む。 軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症）（機能獲得型）・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） （半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全））・ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）（動的変異dynamic mutation動的変異（dynamic mutation）dynamic mutation（動的変異））・SMASMA（superior mesenteric artery）/嚢胞性線維症（劣性、創始者効果founder effect創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果））という4つの疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） を軸に、優性/劣性を決める分子機序 molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism） molecular mechanism（分子機序） と、それを修飾する現象を体系的に押さえる。

遺伝形式の3分類

遺伝性疾患の頻度比較

💡 染色体異常と単一遺伝子疾患 monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子疾患） は「変異の規模」で区別される。 ゲノム変異genome mutation ゲノム変異（genome mutation）genome mutation（ゲノム変異） （染色体数の変化：ダウン症候群 Down syndromeダウン症候群（Down syndrome） Down syndrome（ダウン症候群）・クラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群））・染色体変異（構造変化conformational change 構造変化（conformational change）conformational change（構造変化） ：猫鳴き症候群 cri-du-chat syndrome猫鳴き症候群（cri-du-chat syndrome） cri-du-chat syndrome（猫鳴き症候群）、微小欠失microdeletion 微小欠失（microdeletion）microdeletion（微小欠失） ：アンジェルマン/プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群））は光学顕微鏡 light microscopy, LM 光学顕微鏡（light microscopy, LM） light microscopy, LM（光学顕微鏡） または高分解能 high resolution, HR 高分解能（high resolution, HR） high resolution, HR（高分解能） 技術で検出できる規模の変化だが、単一遺伝子疾患monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患） （嚢胞性線維症・血友病等）は純粋な遺伝子変異が背景にある——両者は変異の「大きさ」という同じ物差しの延長線上にある。

遺伝子-環境相互作用スペクトラム

⚠️ 「純粋に遺伝的」「純粋に環境的」な疾患は実質的に存在しない。 落雷lightning strike 落雷（lightning strike）lightning strike（落雷） に打たれる・交通事故のような純粋環境要因と、（理論上の）純粋遺伝要因の間に、実際の疾患はすべて分布する——デュシェンヌ型筋ジストロフィー Duchenne muscular dystrophy (DMD)デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophy (DMD)） Duchenne muscular dystrophy (DMD)（デュシェンヌ型筋ジストロフィー）・嚢胞性線維症は遺伝寄与が非常に大きい側、結核・髄膜炎菌感染症meningococcal infection 髄膜炎菌感染症（meningococcal infection）meningococcal infection（髄膜炎菌感染症） は環境寄与が大きい側、心疾患・がん・統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）・糖尿病・肥満・喘息・関節リウマチ・PKUPKU（phenylketonuria）・アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）・脆弱X症候群fragile X syndrome脆弱X症候群（fragile X syndrome）fragile X syndrome（脆弱X症候群）・自閉症・多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） はその中間に分布する。表現型＝遺伝子型＋エピジェネティック変化 epigenetic alterations エピジェネティック変化（epigenetic alterations） epigenetic alterations（エピジェネティック変化） ＋環境＋他の遺伝子という多因子方程式で決まる。

基本用語：対立遺伝子と遺伝的異質性

対立遺伝子＝同一遺伝子座 same locus 同一遺伝子座（same locus） same locus（同一遺伝子座） 上の、父方・母方染色体それぞれに存在するDNADNA（deoxyribonucleic acid）配列の別バージョン。2倍体細胞では同一遺伝子につき2つの対立遺伝子が存在し、それらの関係性により遺伝形式が優性か劣性かが決まる。

単一遺伝子（メンデル型）遺伝の定義

メンデルMendel メンデル（Mendel）Mendel（メンデル） の法則に従い、同一染色体遺伝子座上の1対の対立遺伝子が形質・疾患の責任を負う。既知のメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 型ヒト形質・疾患は7,000種を超えるが、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は7,000種未満（同一遺伝子の異なる変異・微小欠失microdeletion 微小欠失（microdeletion）microdeletion（微小欠失） などが複数疾患に対応するため）。

⚠️ 優性・劣性は「表現型」の性質であって「遺伝子」の性質ではない——この混同は頻出の誤り。 「優性遺伝子」「劣性遺伝子」という言い方は不正確——優性・劣性はその対立遺伝子が生み出す表現型を記述する概念である。

なぜ優性か、なぜ劣性か——分子機序

flowchart TD
  A["変異の種類"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gain-of-function mutation'>機能獲得型変異</span><br>新規の有害タンパクが作られる、または本来不活性であるべき状態でタンパクが働き続ける<br>→ 一般に優性"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loss-of-function mutation'>機能喪失型変異</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsense mutation'>ナンセンス変異</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frameshift mutation'>フレームシフト変異</span>、タンパクが正常な機能を果たせない<br>→ 一般に劣性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygote'>ヘテロ接合体</span>で発現しないことが多い）"]
  C --> D["例外：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haploinsufficiency'>半数不全</span><br>1コピーでは正常機能に不十分 → 優性"]
  C --> E["例外：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dominant negative effect'>優性阻害効果</span><br>変異産物が正常アレルの産物の機能まで妨げる → 優性"]

💡 機能喪失型変異loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異） でも優性になるかどうかは「失われた機能が生体にどう影響するか」で決まる。 一般に劣性表現型 recessive phenotype 劣性表現型（recessive phenotype） recessive phenotype（劣性表現型） を示すが、①半数不全 haploinsufficiency 半数不全（haploinsufficiency） haploinsufficiency（半数不全） （正常量の半分では正常機能を維持できない）、②優性阻害効果 dominant negative effect 優性阻害効果（dominant negative effect） dominant negative effect（優性阻害効果） （変異タンパクが正常タンパクの働きまで積極的に阻害する）という2つの機序では、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） でも表現型が現れ優性になる。

偽優性pseudodominance 偽優性（pseudodominance）pseudodominance（偽優性） ： ヘテロ接合性heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合性） の消失——優性アレル側の（微小）欠失により、本来隠れているはずの劣性アレルの表現型が顕在化する現象。半数不全haploinsufficiency 半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全） も偽優性 pseudodominance 偽優性（pseudodominance） pseudodominance（偽優性） も染色体（微小）欠失が原因になりうる——「古典的なメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 遺伝はほとんど存在しない」というこの講義の裏テーマを象徴する現象。

古典的メンデル表現型を修飾する現象

モノアレリック発現

遺伝子の約15〜20%は複数組織で片方の対立遺伝子のみが発現する（モノアレリック発現monoallelic expression, MAEモノアレリック発現（monoallelic expression, MAE）monoallelic expression, MAE（モノアレリック発現））——組織・細胞ごとに発現するアレルは異なりうるが、集団平均としては両アレルが混在するため、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） では実質的にヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 効果が保たれる。

モノアレリック発現monoallelic expression, MAE モノアレリック発現（monoallelic expression, MAE）monoallelic expression, MAE（モノアレリック発現） は、ヘテロ接合体優位性heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage）heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）・表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動・不完全浸透incomplete penetrance 不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透） という現象の説明候補の1つになる。

モディファイア遺伝子の例：眼の色

💡 青い目は「なぜ生まれたか」に答えのない、進化の気まぐれ（game of nature）。 6,000〜10,000年前、HERC2遺伝子内の調節領域に生じたSNPがOCA2遺伝子（メラニン産生）の発現を抑制する創始者変異 founder mutation 創始者変異（founder mutation） founder mutation（創始者変異） として生じ、青い目という表現型を作った——有利でも不利でもない中立的な変異が、単一の起源から広まった好例。メラノソームmelanosome メラノソーム（melanosome）melanosome（メラノソーム） 成熟に関わる8個以上の追加遺伝子（モディファイア遺伝子modifier geneモディファイア遺伝子（modifier gene）modifier gene（モディファイア遺伝子）、modifier gene：他の遺伝子の表現型・分子発現に影響する遺伝子）も眼の色に関与する。

オリゴジェニック遺伝

遺伝子産物は転写・スプライシング・翻訳・タンパク質フォールディングprotein foldingタンパク質フォールディング（protein folding）protein folding（タンパク質フォールディング）・オリゴマーoligomer オリゴマー（oligomer）oligomer（オリゴマー） 形成・代謝・調節性regulated 調節性（regulated）regulated（調節性） RNA（エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） 効果）という緻密に制御された相互作用を通じて効果を発揮する——嚢胞性線維症・多発性嚢胞腎polycystic kidney disease多発性嚢胞腎（polycystic kidney disease）polycystic kidney disease（多発性嚢胞腎）はオリゴジェニック効果が証明されている実例で、今後も増加が見込まれる。

常染色体優性遺伝

既知の優性形質2,200種超、疾患頻度は出生1,000件あたり0.1〜3件。好発臓器系 organ system 臓器系（organ system） organ system（臓器系） ：骨格系・結合組織・神経系。AD変異の起こりやすい遺伝子種類：受容体遺伝子 receptor gene受容体遺伝子（receptor gene） receptor gene（受容体遺伝子）・構造タンパク遺伝子structural protein gene構造タンパク遺伝子（structural protein gene）structural protein gene（構造タンパク遺伝子）・調節タンパク遺伝子regulatory protein gene調節タンパク遺伝子（regulatory protein gene）regulatory protein gene（調節タンパク遺伝子）・がん原遺伝子。

AD遺伝の特徴

• AA・Aaいずれの遺伝子型でも疾患が発現（ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）・ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） の両方）。
• ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） 表現型はヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） よりしばしば重症（例：家族性高コレステロール血症 familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH） familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症））、時に致死的（例：骨形成不全症 Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta） Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症））。
• 重症度・頻度は男女で同等。
• 父親の年齢が新規変異 new mutation 新規変異（new mutation） new mutation（新規変異） の発生を促進しうる。
• 表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動・不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）をしばしば伴う。
• ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） でも発現する理由：半数不全 haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency） haploinsufficiency（半数不全）、優性阻害効果dominant negative effect優性阻害効果（dominant negative effect）dominant negative effect（優性阻害効果）、機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）。

AD疾患の分子機序別分類

症例：軟骨無形成症

FGFR3（線維芽細胞増殖因子受容体3fibroblast growth factor receptor 3線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3）fibroblast growth factor receptor 3（線維芽細胞増殖因子受容体3））遺伝子（4p16.3）の変異——大半は孤発例（新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異））。FGFR3はチロシンキナーゼ受容体 receptor tyrosine kinase (RTK) チロシンキナーゼ受容体（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（チロシンキナーゼ受容体） として細胞周期・細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） を制御する。機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）：受容体がリガンド非存在下でも活性化されたままになる。

⭐ 同じFGFR3遺伝子の「どこに」変異が入るかで、3つの異なる重症度の疾患が生まれる——対立遺伝子異質性 allelic heterogeneity 対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity） allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性） の教科書例。 変異部位により軟骨無形成症 achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia） achondroplasia（軟骨無形成症）・軟骨低形成症hypochondroplasia軟骨低形成症（hypochondroplasia）hypochondroplasia（軟骨低形成症）・致死性骨異形成症thanatophoric dysplasia 致死性骨異形成症（thanatophoric dysplasia）thanatophoric dysplasia（致死性骨異形成症） という重症度の異なる3疾患が生じる。

⚠️ なぜ父親の年齢が孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） AD疾患のリスク因子になるのか——生殖細胞系列モザイシズム germline mosaicism 生殖細胞系列モザイシズム（germline mosaicism） germline mosaicism（生殖細胞系列モザイシズム） が鍵。 新規変異new mutation 新規変異（new mutation）new mutation（新規変異） は生殖細胞系列の有糸分裂中に発生しうる——父親自身は表現型的に健康だが変異を保有し、子に伝達しうる（次子の再発リスクは約5%）。精子形成が生涯継続する男性では、加齢に伴い生殖細胞系列に変異が蓄積しやすい。

症例：多指症

GLI3遺伝子（zinc finger転写因子、Sonic Hedgehogシグナル伝達を仲介 mediate仲介（mediate） mediate（仲介））の調節タンパク変異——表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動・不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）・遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）（複数の異なる遺伝子が変異しうる）を示す代表例。

症例：骨形成不全症

I型コラーゲン遺伝子（7q）の構造タンパク structural protein 構造タンパク（structural protein） structural protein（構造タンパク） 変異——脆弱骨折・難聴・青色強膜blue sclera 青色強膜（blue sclera）blue sclera（青色強膜） を呈する。表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動・不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）を示す。

症例：ハンチントン舞踏病

変異ハンチンチン Huntingtin ハンチンチン（Huntingtin） Huntingtin（ハンチンチン） の毒性機能獲得 gain of function機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得）が病態の中心だが、正常ハンチンチン Huntingtin ハンチンチン（Huntingtin） Huntingtin（ハンチンチン） 機能の喪失も複数の細胞内経路の破綻に関与しうる。² 原因はHTT遺伝子HTT gene HTT遺伝子（HTT gene）HTT gene（HTT遺伝子） のCAGトリヌクレオチド反復拡大 trinucleotide repeat expansionトリヌクレオチド反復拡大（trinucleotide repeat expansion） trinucleotide repeat expansion（トリヌクレオチド反復拡大）（03-1-genetic-variations参照）で、ニューロン死にはタンパク質恒常性 protein homeostasisタンパク質恒常性（protein homeostasis） protein homeostasis（タンパク質恒常性）・転写・ミトコンドリア機能など多様な機序が関わる。

⭐ 「CAGリピートCAG repeat CAGリピート（CAG repeat）CAG repeat（CAGリピート） 数が多いほど発症が早い」——表現促進 anticipation 表現促進（anticipation） anticipation（表現促進） の分子的説明そのもの。 世代を経るごとに反復数が拡大し発症年齢が早まる現象がトリヌクレオチド trinucleotide トリヌクレオチド（trinucleotide） trinucleotide（トリヌクレオチド） 反復疾患の特徴——X連鎖優性・常染色体優性・X連鎖劣性X-linked recessiveX連鎖劣性（X-linked recessive）X-linked recessive（X連鎖劣性）・常染色体優性という複数の遺伝形式でこの現象が起こりうる（反復数は正常上限 upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（正常上限） を基準に判定される）。

AD疾患の現象別まとめ

症例：家族性高コレステロール血症と冠動脈疾患の原因分類

LDLR遺伝子（19p）の変異部位により、①小胞体からの輸送障害、②細胞膜結合障害、③内在化 internalization 内在化（internalization） internalization（内在化） 障害、④mRNA産生障害という異なる機序でLDL受容体機能が失われ、コレステロールが細胞内に取り込まれなくなる。

⭐ 冠動脈疾患は「単一遺伝子型」と「多因子型」の両方の顔をもつ——遺伝子座異質性 locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity） locus heterogeneity（遺伝子座異質性） の臨床的縮図。 LDLR・ApoB・PCSK9いずれの変異も高コレステロール血症 Hypercholesterolemia 高コレステロール血症（Hypercholesterolemia） Hypercholesterolemia（高コレステロール血症） を介してCADを起こしうる単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） の経路だが、CAD全体としては多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） の疾患でもある——同じ臨床像に、単一遺伝子性monogenic 単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性） の稀な原因と多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） のありふれた原因が共存する。

症例：肥満とレプチン遺伝子

若年発症の重症肥満の7%が単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） 変異に起因し、11の遺伝子が関与しうる（遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性））。レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） 遺伝子変異（AD）の場合、視床下部の満腹感 satiety 満腹感（satiety） satiety（満腹感） シグナルが機能せず過食hyperphagia過食（hyperphagia）hyperphagia（過食）を来す。

常染色体劣性遺伝

AR遺伝の特徴

• 疾患はホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） （aa）でのみ発現。
• 頻度・重症度は男女で同等。
• 複合ヘテロ接合性compound heterozygosity複合ヘテロ接合性（compound heterozygosity）compound heterozygosity（複合ヘテロ接合性）が特徴的（2つの異なる変異アレル mutant allele 変異アレル（mutant allele） mutant allele（変異アレル） の組み合わせ）。
• 変異の大半は酵素遺伝子、ヘモグロビン遺伝子、その他のタンパク遺伝子（CFTR、SMN等）に生じる。
• 進化の過程で創始者効果founder effect 創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果） とヘテロ接合体優位性 heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage） heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）が、特定集団での疾患頻度の拡大を招くことがある。

⭐ 一部のAR疾患が特定集団に多いのは「地理的・宗教的隔離＋ヘテロ接合体優位性 heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage） heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）」の組み合わせ。 鎌状赤血球症・サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）・先天性副腎過形成congenital adrenal hyperplasia, CAH先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH）congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成）・嚢胞性線維症はいずれも特定集団での高頻度を示し、創始者効果founder effect 創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果） （地理的隔離・宗教的隔離）とヘテロ接合体優位性 heterozygote advantage ヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage） heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性） （マラリア耐性等、08-2-evolution-genetics参照）の両方が背景にある。

症例：脊髄性筋萎縮症

α運動ニューロンalpha motor neuron α運動ニューロン（alpha motor neuron）alpha motor neuron（α運動ニューロン） の変性による進行性筋萎縮 muscle wasting (muscle atrophy)筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)） muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮）・麻痺。保因者頻度carrier frequency保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度）約1:35〜40、罹患率incidence rate罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率）1:6,000〜8,000出生——古典的には乳児死亡infant mortality 乳児死亡（infant mortality）infant mortality（乳児死亡） の主要な遺伝学的原因とされるが、現在は発症前治療によって自然歴 natural history 自然歴（natural history） natural history（自然歴） が変わりうる。³ 原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） 座：5q13.2。

⚠️ SMN2遺伝子は「ほとんど役に立たないバックアップ」——ただしこの「ほとんど」が遺伝子治療の標的になる。 機能的SMNタンパクはSMN1遺伝子SMN1 geneSMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子）がコードするが、ヒトには1塩基だけ異なるパラログparalogue パラログ（paralogue）paralogue（パラログ） SMN2遺伝子も存在する。この1塩基の違い（C>T転位）により、SMN2由来の転写産物の大半で選択的スプライシング alternative splicing 選択的スプライシング（alternative splicing） alternative splicing（選択的スプライシング） によりエクソン7が脱落し、5〜10%しか機能タンパクを産生できない。健常者ではSMN1が正常に機能するため問題にならないが、SMN1のエクソン7ホモ接合性 homozygous ホモ接合性（homozygous） homozygous（ホモ接合性） 欠失によりSMAを発症した患者では、SMN2のコピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） が多いほど症状が軽い（重症度とSMN2コピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） は逆相関 inverse correlation逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関））。SMA1型は未治療では乳児期から重い呼吸・運動障害を来すが、固定した死亡月齢で説明するのではなく、早期の疾患修飾治療 disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾治療） により転帰が変化しうることを踏まえる。³

遺伝子治療の実例： SMN遺伝子は1995年にSMAとの関連が同定され、現在は効果的な遺伝子治療が存在する——ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）はアンチセンスオリゴヌクレオチド Antisense oligonucleotide, ASO アンチセンスオリゴヌクレオチド（Antisense oligonucleotide, ASO） Antisense oligonucleotide, ASO（アンチセンスオリゴヌクレオチド） （ASO）で、SMN2のエクソン7を排除する異常スプライシングを阻害し、機能的SMNタンパクの産生量を増加させる。症候性治療より発症前スクリーニングでの早期治療の方が効果が高い。

症例：嚢胞性線維症

CFTR遺伝子（7q31.2）の変異——Cl⁻・Na⁺・水の輸送ができず粘稠な粘液のみが分泌される。最頻変異はΔF508（フェニルアラニンphenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン） 欠失）。CFTR遺伝子変異は1,000種類を超え、複合ヘテロ接合性compound heterozygosity 複合ヘテロ接合性（compound heterozygosity）compound heterozygosity（複合ヘテロ接合性） が特徴的、多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）を示し、オリゴジェニック効果が証明されている（CF自体もオリゴジェニックとみなしうる）。

⭐ CFヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） はコレラ cholera コレラ（cholera） cholera（コレラ） に対する耐性をもつ——AR疾患のヘテロ接合体優位性 heterozygote advantage ヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage） heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性） の実例。 ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） はCFTRの部分機能を保つことでコレラ毒素 cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin） cholera toxin（コレラ毒素） による過剰な水分喪失（分泌性下痢secretory diarrhea分泌性下痢（secretory diarrhea）secretory diarrhea（分泌性下痢））から一定の保護を受ける——高頻度キャリア率 carrier frequency キャリア率（carrier frequency） carrier frequency（キャリア率） の進化的説明。新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）の対象疾患 target disease対象疾患（target disease） target disease（対象疾患）。

まとめ

• 単一遺伝子遺伝monogenic inheritance 単一遺伝子遺伝（monogenic inheritance）monogenic inheritance（単一遺伝子遺伝） はメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） の法則に従うが、優性・劣性は表現型の性質であり遺伝子そのものの性質ではない。機能獲得型変異gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異） は一般に優性、機能喪失型変異loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異） は一般に劣性だが、半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）・優性阻害効果dominant negative effect 優性阻害効果（dominant negative effect）dominant negative effect（優性阻害効果） という例外で優性になりうる。偽優性pseudodominance 偽優性（pseudodominance）pseudodominance（偽優性） （ヘテロ接合性heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合性） の消失）も染色体微小欠失 microdeletion 微小欠失（microdeletion） microdeletion（微小欠失） で生じうる。
• 遺伝的異質性genetic heterogeneity 遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性） （遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）・対立遺伝子異質性allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性））、多重対立遺伝子性multiple allelism多重対立遺伝子性（multiple allelism）multiple allelism（多重対立遺伝子性）、表現度expressivity表現度（expressivity）expressivity（表現度）・浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）・ヘテロ接合体優位性heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage）heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）・表現促進anticipation表現促進（anticipation）anticipation（表現促進）・複合ヘテロ接合性compound heterozygosity複合ヘテロ接合性（compound heterozygosity）compound heterozygosity（複合ヘテロ接合性）・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）・表現型模写phenocopy 表現型模写（phenocopy）phenocopy（表現型模写） という現象群が「古典的メンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 遺伝」を大きく修飾する。モノアレリック発現monoallelic expression, MAE モノアレリック発現（monoallelic expression, MAE）monoallelic expression, MAE（モノアレリック発現） （遺伝子の15〜20%）もこれらの説明候補になる。
• AD疾患は受容体遺伝子 receptor gene 受容体遺伝子（receptor gene） receptor gene（受容体遺伝子） （軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症））・調節タンパク遺伝子regulatory protein gene 調節タンパク遺伝子（regulatory protein gene）regulatory protein gene（調節タンパク遺伝子） （多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症））・構造タンパク遺伝子structural protein gene 構造タンパク遺伝子（structural protein gene）structural protein gene（構造タンパク遺伝子） （骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症））・動的変異dynamic mutation 動的変異（dynamic mutation）dynamic mutation（動的変異） （ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病））に分類され、それぞれ対立遺伝子異質性 allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity） allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性）・遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）/不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）・表現促進anticipation 表現促進（anticipation）anticipation（表現促進） という特徴的な現象を伴う。ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） では毒性機能獲得 gain of function 機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得） が中心だが正常HTT機能喪失も関与しうる。軟骨無形成症achondroplasia 軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症） の父親年齢効果は生殖細胞系列モザイシズム germline mosaicism 生殖細胞系列モザイシズム（germline mosaicism） germline mosaicism（生殖細胞系列モザイシズム） で説明される。
• 家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）・冠動脈疾患はLDLR・ApoB・PCSK9という複数遺伝子座（単一遺伝子性monogenic単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性））と多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） の両方の顔をもち、HMG-CoA還元酵素（スタチン標的）・PCSK9（抗体療法標的）という治療標的を提供する。
• AR疾患はホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） でのみ発現し、複合ヘテロ接合性compound heterozygosity 複合ヘテロ接合性（compound heterozygosity）compound heterozygosity（複合ヘテロ接合性） が特徴的。創始者効果founder effect 創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果） とヘテロ接合体優位性 heterozygote advantage ヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage） heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性） が特定集団での高頻度を説明する（CFのコレラ cholera コレラ（cholera） cholera（コレラ） 耐性が好例）。SMAはSMN1/SMN2パラログ paralogue パラログ（paralogue） paralogue（パラログ） の1塩基差という分子機序 molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism） molecular mechanism（分子機序） から、ヌシネルセンnusinersen ヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン） という核酸医薬 nucleic acid therapeutic 核酸医薬（nucleic acid therapeutic） nucleic acid therapeutic（核酸医薬） による遺伝子治療まで到達した好例。