進化遺伝学

🧠 進化遺伝学は「なぜ疾患関連アレルが集団から淘汰 culling 淘汰（culling） culling（淘汰） されずに残るのか」という逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） への答えを探る学問として読む。 ヘテロ接合体優位性heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage）heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）は重要な説明の1つで、鎌状赤血球症とマラリアは代表例である。ただし、嚢胞性線維症とコレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）、テイ・サックス病Tay-Sachs disease テイ・サックス病（Tay-Sachs disease）Tay-Sachs disease（テイ・サックス病） と結核などについて提案されてきた感染症抵抗性仮説は、すべてが同じ強さで確立しているわけではない。自然選択に加えて、遺伝的浮動genetic drift遺伝的浮動（genetic drift）genetic drift（遺伝的浮動）・創始者効果founder effect創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果）・連鎖もアレル頻度 allele frequency アレル頻度（allele frequency） allele frequency（アレル頻度） を左右する。

進化の定義と3つの選択機構

進化＝生物・集団の遺伝的形質 genetic trait 遺伝的形質（genetic trait） genetic trait（遺伝的形質） の経時的変化 serial change経時的変化（serial change） serial change（経時的変化）。源： 変異、遺伝的組換え（genetic recombination）、遺伝子流動gene flow 遺伝子流動（gene flow）gene flow（遺伝子流動） （例：細菌・ウイルス由来）。現代進化遺伝学はダーウィン進化論・遺伝学・分子遺伝学の統合から生まれた。

ヒトにおける自然選択は今も進行中

感染症は最も強力な選択圧 selective pressure 選択圧（selective pressure） selective pressure（選択圧） の1つ。 TYK2TYK2（tyrosine kinase 2）遺伝子のSNPによる発現増加はCOVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）による死亡リスクを高める——現代のパンデミック pandemic パンデミック（pandemic） pandemic（パンデミック） でさえ選択圧 selective pressure 選択圧（selective pressure） selective pressure（選択圧） として作用しうる実例。

💡 ウイルス・細菌はヒトゲノムに「統合」されている——100個超の遺伝子が細菌由来、ゲノムの8%がレトロウイルス由来。 感染症の選択効果は、単なる淘汰 culling 淘汰（culling） culling（淘汰） 圧にとどまらず、ゲノムそのものの構成要素として痕跡を残す（07-1-introduction-to-genomicsの水平遺伝子伝播 horizontal gene transfer 水平遺伝子伝播（horizontal gene transfer） horizontal gene transfer（水平遺伝子伝播） の項も参照）。

症例：ノロウイルス抵抗性とFUT2遺伝子

FUT2（フコシルトランスフェラーゼfucosyltransferase フコシルトランスフェラーゼ（fucosyltransferase）fucosyltransferase（フコシルトランスフェラーゼ） 2）遺伝子の非分泌型バリアントは欧州系集団の約20〜25%にみられ、腸上皮細胞intestinal epithelial cell腸上皮細胞（intestinal epithelial cell）intestinal epithelial cell（腸上皮細胞）・体液上でのABO式血液型抗原 blood group antigen 血液型抗原（blood group antigen） blood group antigen（血液型抗原） の前駆体であるH抗原 H antigen H抗原（H antigen） H antigen（H抗原） の産生を変化させる（04-7-autosomal-recessive-inheritance-ar-iiのボンベイ型血液型の項も参照）。ノロウイルス感染は年間約7億件・約20万人の死亡をもたらす。FUT2非分泌型は一部のノロウイルス遺伝子型とロタウイルスrotavirusロタウイルス（rotavirus）rotavirus（ロタウイルス）への感受性を低下させるが、すべての株に一律の保護を与えるわけではない。¹

⭐ FUT2は「宿主遺伝子型が病原体感受性を変える」教材になる。 非分泌型による影響はノロウイルスやロタウイルス rotavirus ロタウイルス（rotavirus） rotavirus（ロタウイルス） の遺伝子型に依存し、単純に「感染症全般に有利な欠損」とはまとめられない。¹ ハンセン病leprosyハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病）のように宿主要因 host factors 宿主要因（host factors） host factors（宿主要因） が発症感受性を左右する感染症はほかにもあるが、FUT2と同じ機序とは限らない。多面発現pleiotropy 多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現） やトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） を論じるときは、個々の表現型を別々の研究で確認する必要がある。

ヘテロ接合体優位性の実例集

⭐ 重篤な劣性疾患の変異アレル mutant allele 変異アレル（mutant allele） mutant allele（変異アレル） が残る理由は1つではない。 ヘテロ接合体優位性heterozygote advantage ヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage）heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性） は鎌状赤血球症のような確立した例を説明するが、以下には証拠の強さが異なる仮説も含まれる。遺伝的浮動genetic drift遺伝的浮動（genetic drift）genetic drift（遺伝的浮動）、創始者効果founder effect創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果）、集団史、連鎖する別の選択標的も候補になるため、すべてを感染症抵抗性によるバランシング選択 balancing selection バランシング選択（balancing selection） balancing selection（バランシング選択） と断定しない。

その他の選択の実例

乳糖不耐症

成人の乳糖不耐性 lactose intolerance 乳糖不耐性（lactose intolerance） lactose intolerance（乳糖不耐性） 自体は疾患ではなく、乳糖分解酵素（ラクターゼlactaseラクターゼ（lactase）lactase（ラクターゼ））遺伝子が成人期に発現低下する野生型の状態——ヨーロッパ人にみられる乳糖持続型バリアントは約7,500年前に現在のハンガリー領域で出現した。すべての変異はラクターゼlactase ラクターゼ（lactase）lactase（ラクターゼ） 遺伝子の転写開始 transcription initiation 転写開始（transcription initiation） transcription initiation（転写開始） 点上流の調節領域に位置する。

収斂進化：高地適応

収斂進化Convergent evolution収斂進化（Convergent evolution）Convergent evolution（収斂進化）＝類似の環境的課題に対し、異なる機序（バリアント）で類似の表現型に到達する現象。チベット・アンデス・エチオピア高地の集団は、低酸素分圧・低温・乾燥気候・強い日射・低栄養malnutrition 低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養） 価という高地環境の課題に対し、重複する遺伝子経路と異なる遺伝子経路の両方を用いた類似・相違する適応を遂げた。

皮膚色素沈着の主要決定因子

SLC24A5（A111T）・SLC45A2（L374F）——いずれもヨーロッパ人特有の明るい肌色に典型的なバリアント。8,500年前、現在のハンガリー領域には黒い肌の人々が居住していた（01-1-introduction-to-human-geneticsの青い目の起源も参照）。

⚠️ 現代の選択圧 selective pressure 選択圧（selective pressure） selective pressure（選択圧） ：メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） と日光曝露の関係が皮膚色進化の物語を反転させる。 白人集団では日光曝露に伴いメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） 頻度が増加する一方、カナダの黒人の100%がビタミンD欠乏——「かつて有利だった形質」が現代の生活様式・居住地の変化により不利に転じる例。シベリアのような極寒・農業不可能・高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） （海産哺乳類 mammal 哺乳類（mammal） mammal（哺乳類） ：セイウチ・アザラシ・クジラ）環境では、寒冷・動物性高脂肪食 high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)） high-fat diet (HFD)（高脂肪食） への選択（通常はケトーシス ketosis ケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス） を来す条件）が働く。

CPT1A遺伝子と北極圏適応

GWAS・NGSで同定されたCPT1A遺伝子（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼcarnitine palmitoyltransferase カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（carnitine palmitoyltransferase）carnitine palmitoyltransferase（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ） 1）のrs80356779（c.1436C>T、p.Pro479Leu）変異は、北東シベリアの研究集団で68%という高頻度を示し、正の選択positive selection 正の選択（positive selection）positive selection（正の選択） の徴候とともに、低ケトン性低血糖hypoketotic hypoglycemia低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia）hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖）・乳児死亡infant mortality 乳児死亡（infant mortality）infant mortality（乳児死亡） リスクとの関連も報告された。⁴ 選択上の利点が具体的にどの環境要因から生じたかは確定しておらず、「温暖な地域への移住だけで発症する」とは断定しない。

現生人類のゲノムと絶滅人類種の混血

過去5万年の間に、ホモ・サピエンスのゲノムは他のヒト属と混血した——中東ではネアンデルタール人 Neanderthal ネアンデルタール人（Neanderthal） Neanderthal（ネアンデルタール人） と部分的に混血、特定集団（デニソワ人Denisovan デニソワ人（Denisovan）Denisovan（デニソワ人） 由来配列をもつオーストラリア先住民・オセアニア人等）ではデニソワ人 Denisovan デニソワ人（Denisovan） Denisovan（デニソワ人） との混血が確認されている——寒冷気 cold air 冷気（cold air） cold air（冷気） 候・特定の感染症・低日照など有用な遺伝子variantが選択的に残存した（07-1-introduction-to-genomicsも参照）。

💡 「その形質は本当に、それを持つ個体に有利だから広まったのか？」——選択以外の説明も忘れてはならない。

選択以外の要因

遺伝的浮動genetic drift遺伝的浮動（genetic drift）genetic drift（遺伝的浮動）：無作為抽出 random sampling 無作為抽出（random sampling） random sampling（無作為抽出） による対立遺伝子頻度 allele frequency 対立遺伝子頻度（allele frequency） allele frequency（対立遺伝子頻度） の変化——創始者効果founder effect創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果）（小集団からの分岐、04-6-autosomal-recessive-inheritance-ar-iも参照）はその代表例。多面発現遺伝子pleiotropic gene多面発現遺伝子（pleiotropic gene）pleiotropic gene（多面発現遺伝子）、選択対象遺伝子との連鎖不平衡 linkage disequilibrium, LD連鎖不平衡（linkage disequilibrium, LD） linkage disequilibrium, LD（連鎖不平衡）も、見かけ上の選択パターンを生みうる。

症例：多面発現の実例（EDAR遺伝子・ACTN3遺伝子）

EDAR遺伝子バリアント（V370A、東アジア人）： 太い毛髪、汗腺の増加、女性の乳房の縮小、特徴的な歯列という異質な表現型群を同時にもたらす——選択効果は寒冷適応と考えられている（04-8-sex-linked-inheritanceのEDA遺伝子 EDA gene EDA遺伝子（EDA gene） EDA gene（EDA遺伝子） 系との違いに注意——別の遺伝子）。

⭐ アクチニンactinin アクチニン（actinin）actinin（アクチニン） 3（ACTN3）遺伝子欠損は「悪いこと」ばかりではない——スプリンター遺伝子との対比が興味深い。 ACTN3は速筋線維 fast-twitch muscle fiber 速筋線維（fast-twitch muscle fiber） fast-twitch muscle fiber（速筋線維） に発現するタンパク——世界人口の20%が遺伝的にACTN3欠損（R577X変異）。欠損あり： 寒冷適応が良好、転倒しやすい、筋萎縮muscle wasting (muscle atrophy) 筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)）muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮） の進行が速い、平均余命life expectancy 平均余命（life expectancy）life expectancy（平均余命） が長い、血圧が低くHDLHDL（high-density lipoprotein）コレステロールが高い。欠損なし（ACTN3正常）＝「スプリンター遺伝子」： 優れた短距離走者はこの遺伝子を欠かない、筋肉量muscle mass 筋肉量（muscle mass）muscle mass（筋肉量） が多く脂肪量が少ない。

まとめ

• 進化は変異・組換え・遺伝子流動gene flow 遺伝子流動（gene flow）gene flow（遺伝子流動） を源とし、方向性選択directional selection方向性選択（directional selection）directional selection（方向性選択）・負の（浄化）選択・バランシング選択balancing selection バランシング選択（balancing selection）balancing selection（バランシング選択） に加え、遺伝的浮動genetic drift 遺伝的浮動（genetic drift）genetic drift（遺伝的浮動） や集団史の影響を受ける。
• FUT2非分泌型は一部のノロウイルス遺伝子型とロタウイルス rotavirus ロタウイルス（rotavirus） rotavirus（ロタウイルス） への感受性を下げるが、病原体全般への保護とは一般化できない。
• 鎌状赤血球症とマラリアはヘテロ接合体優位性 heterozygote advantage ヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage） heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性） の代表例だが、CF・PKU・テイ・サックス病Tay-Sachs disease テイ・サックス病（Tay-Sachs disease）Tay-Sachs disease（テイ・サックス病） などに提案された選択仮説の証拠の強さは一様ではない。CCR5-Δ32の選択史も単一の説に確定していない。
• 乳糖持続性・高地適応（収斂進化Convergent evolution収斂進化（Convergent evolution）Convergent evolution（収斂進化））・皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation 皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着） （SLC24A5/SLC45A2）・CPT1Aは、遺伝的変化と環境の関係を考える実例になる。CPT1A P479Lでは選択の徴候と有害な臨床関連が併存する。
• 現代人ゲノムはネアンデルタール人 Neanderthalネアンデルタール人（Neanderthal） Neanderthal（ネアンデルタール人）・デニソワ人Denisovan デニソワ人（Denisovan）Denisovan（デニソワ人） との混血の痕跡を残す。遺伝的浮動genetic drift遺伝的浮動（genetic drift）genetic drift（遺伝的浮動）・創始者効果founder effect創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果）・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）・連鎖不平衡linkage disequilibrium, LD 連鎖不平衡（linkage disequilibrium, LD）linkage disequilibrium, LD（連鎖不平衡） は、自然選択とは独立に対立遺伝子頻度 allele frequency 対立遺伝子頻度（allele frequency） allele frequency（対立遺伝子頻度） を変化させうる要因で、EDAR・ACTN3遺伝子はその多面発現 pleiotropy 多面発現（pleiotropy） pleiotropy（多面発現） の実例を提供する。