常染色体劣性遺伝（AR I）

🧠 アルビニズムalbinism アルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム） を「1つの表現型に何種類もの遺伝子・機序が収束しうる」教材として、フェニルケトン尿症phenylketonuria, PKU フェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症） （PKUPKU, phenylketonuria）を「新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） から遺伝子治療前夜まで」の縦断教材として読む。 常染色体劣性疾患autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder）autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） の多くは酵素・輸送体タンパクの機能喪失型変異 loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation） loss-of-function mutation（機能喪失型変異） で、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） では野生型対立遺伝子 wild-type allele 野生型対立遺伝子（wild-type allele） wild-type allele（野生型対立遺伝子） の産物だけで正常な代謝を維持できることが「劣性」の分子的な理由になる。

常染色体劣性遺伝の原則

• 両アレルに病的変異があると発現し、遺伝子型はホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） または複合ヘテロ接合体 compound heterozygote 複合ヘテロ接合体（compound heterozygote） compound heterozygote（複合ヘテロ接合体） となる。病的変異が1アレルのみのヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） は通常、保因者となる。
• 健常な親から罹患児が生まれうる。
• すべての世代に出現するとは限らない＝水平パターン horizontal pedigree水平パターン（horizontal pedigree） horizontal pedigree（水平パターン）（04-3-introduction-to-pedigree-analysis参照）。
• 原因の多くは酵素・ヘモグロビン・イオンチャネル（ion channel、例：CFTR）・小胞輸送関連タンパクvesicular transport protein小胞輸送関連タンパク（vesicular transport protein）vesicular transport protein（小胞輸送関連タンパク）の変異。

💡 なぜ代謝異常は劣性遺伝しやすいのか——「野生型1コピーで十分」という酵素の性質。 代謝異常は通常劣性遺伝する——ヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 状態でも野生型対立遺伝子 wild-type allele 野生型対立遺伝子（wild-type allele） wild-type allele（野生型対立遺伝子） がコードする酵素量だけで正常な代謝を維持できる（十分な「予備能reserve capacity予備能（reserve capacity）reserve capacity（予備能）」をもつ）ため、正常な表現型が保たれる。これは家族性高コレステロール血症 familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH） familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） のような半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）（1コピーでは不十分）の疾患と対照的。

症例：アルビニズム

症状： 毛髪・眼・皮膚の無色素または淡色素、羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）・眼振・視力障害・斜視Strabismus 斜視（Strabismus）Strabismus（斜視） を伴うことがある。合併症： 視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・失明・皮膚がん。予後： 通常は寿命に影響しない（例外：ハーマンスキー・パドラック症候群 Hermansky-Pudlak syndromeハーマンスキー・パドラック症候群（Hermansky-Pudlak syndrome） Hermansky-Pudlak syndrome（ハーマンスキー・パドラック症候群））。

メラニン合成・成熟・輸送に関わる遺伝子群

この表は主要例であり、アルビニズムalbinism アルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム） は非症候群性 nonsyndromic非症候群性（nonsyndromic） nonsyndromic（非症候群性）・症候群性syndromic 症候群性（syndromic）syndromic（症候群性） を合わせて少なくとも21遺伝子が関与する、より広い遺伝学的に不均一な疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。表現型だけでは後発する全身症状を伴う型を見分けにくいため、分子診断molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断） は病型の確定にも重要となる。¹

⭐ 遺伝子座異質性locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性） の直接的帰結が「相補性complementation相補性（complementation）complementation（相補性）」——2人の罹患者から健常児が生まれうる。 異なる遺伝子座の変異が同一・類似の表現型（アルビニズムalbinismアルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム））を生む場合、罹患した両親から健常な子が生まれることがある（例：アルビニズム albinism アルビニズム（albinism） albinism（アルビニズム） ×難聴、コネキシンconnexin コネキシン（connexin）connexin（コネキシン） 26遺伝子とミオシンVIIA遺伝子の組み合わせ）——それぞれの親が異なる遺伝子座に変異をもち、子はそれぞれから正常な対立遺伝子を受け継ぐため、両方の変異遺伝子座で少なくとも1つは正常アレルをもつ。対立遺伝子異質性allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性）は対照的な概念——古典的アルビニズム oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) 古典的アルビニズム（oculocutaneous albinism type 1 (OCA1)） oculocutaneous albinism type 1 (OCA1)（古典的アルビニズム） はチロシナーゼ tyrosinase チロシナーゼ（tyrosinase） tyrosinase（チロシナーゼ） 遺伝子内のミスセンス missense (mutation)ミスセンス（missense (mutation)） missense (mutation)（ミスセンス）・ナンセンスnonsense (mutation)ナンセンス（nonsense (mutation)）nonsense (mutation)（ナンセンス）・フレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）・スプライス部位変異splice site mutation スプライス部位変異（splice site mutation）splice site mutation（スプライス部位変異） という多様な変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） が同一疾患を引き起こす。

症例：ハーマンスキー・パドラック症候群の多面発現

⚠️ HPS遺伝子産物は「リソソーム関連オルガネラ全般」に影響する——だから症状がメラニンだけにとどまらない。 HPS遺伝子群がコードするタンパクはBLOC（リソソーム関連オルガネラ形成複合体）のサブユニットとして、リソソーム関連オルガネラへのタンパク輸送に関わる——多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）の実例。

診断： ゲル電気泳動gel electrophoresis ゲル電気泳動（gel electrophoresis）gel electrophoresis（ゲル電気泳動） でHPS遺伝子15番エクソンの16bp重複を検出できる症例が知られる。

症例：フェニルケトン尿症

未治療PKUの症状： 精神遅滞intellectual disability精神遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神遅滞）、筋緊張亢進hypertonia筋緊張亢進（hypertonia）hypertonia（筋緊張亢進）、反射亢進hyperreflexia反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（反射亢進）、統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） 様人格、色素低下（メラニン合成障害による）。責任酵素： フェニルアラニン水酸化酵素phenylalanine hydroxylase, PAH フェニルアラニン水酸化酵素（phenylalanine hydroxylase, PAH）phenylalanine hydroxylase, PAH（フェニルアラニン水酸化酵素） ——フェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） からチロシンへの変換をブロックする。治療中の血中フェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） は、単に360μmol/L未満ならリスクを無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できるという意味ではなく、一般に120〜360μmol/Lを生涯維持することを目標とする。²

⭐ PAH遺伝子は対立遺伝子異質性 allelic heterogeneity 対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity） allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性） の宝庫——複合ヘテロ接合体 compound heterozygote 複合ヘテロ接合体（compound heterozygote） compound heterozygote（複合ヘテロ接合体） が実質的なルール。 集団内には多数の異なるPAH変異アレル mutant allele 変異アレル（mutant allele） mutant allele（変異アレル） が存在し、患者の多くは複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体）として2つの異なる変異アレル mutant allele 変異アレル（mutant allele） mutant allele（変異アレル） を組み合わせもつ——「PKU患者」は遺伝子型レベルでは極めて多様な集団。

新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） ： 踵から採取した毛細血管血 capillary blood 毛細血管血（capillary blood） capillary blood（毛細血管血） を乾燥ろ紙血 dried blood spot (DBS) 乾燥ろ紙血（dried blood spot (DBS)） dried blood spot (DBS)（乾燥ろ紙血） として用い、タンデム質量分析tandem mass spectrometry, MS/MS タンデム質量分析（tandem mass spectrometry, MS/MS）tandem mass spectrometry, MS/MS（タンデム質量分析） でフェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） などを測定する。³ 陽性時は生化学的な確認と原因検索を進めつつ、フェニルアラニンphenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン） 制限食を早期から開始する。食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） が管理の基本であり、サプロプテリンsapropterin サプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン） やペグバリアーゼ pegvaliase ペグバリアーゼ（pegvaliase） pegvaliase（ペグバリアーゼ） などは反応性・年齢・重症度に応じて追加する。²

症例：原因不明の知的障害——全エクソームシーケンシングによる診断

24歳女性、小児期にウィリアムズ症候群様の症状（精神遅滞intellectual disability精神遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神遅滞）・心疾患・骨格異常skeletal abnormality骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常）・難聴低下・特徴的な顔貌 leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌））を呈したが遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） では確定せず——全エクソームシーケンシングwhole-exome sequencing, WES全エクソームシーケンシング（whole-exome sequencing, WES）whole-exome sequencing, WES（全エクソームシーケンシング）により、未知の変異を同定。

結果：カテプシンA cathepsin A カテプシンA（cathepsin A） cathepsin A（カテプシンA） （CTSA）遺伝子の複合ヘテロ接合体 compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote） compound heterozygote（複合ヘテロ接合体）——父方由来のミスセンス変異 missense mutation ミスセンス変異（missense mutation） missense mutation（ミスセンス変異） （c.799T>A, p.Tyr267Asn）と母方由来のフレームシフト変異 frameshift mutation フレームシフト変異（frameshift mutation） frameshift mutation（フレームシフト変異） （c.886_887delTA, p.Tyr296Cysfs*12）の組み合わせ。診断：ガラクトシアリドーシスgalactosialidosisガラクトシアリドーシス（galactosialidosis）galactosialidosis（ガラクトシアリドーシス）——リソソーム蓄積症 lysosomal storage disease リソソーム蓄積症（lysosomal storage disease） lysosomal storage disease（リソソーム蓄積症） の一種。生化学的検証（皮膚生検）でノイラミニダーゼ neuraminidase ノイラミニダーゼ（neuraminidase） neuraminidase（ノイラミニダーゼ） 活性・β-ガラクトシダーゼ活性がともに著減していることを確認した。Sanger法によるNGS結果の検証も実施された。

シーケンシング技術の世代

💡 WESの診断率は対象集団 study population対象集団（study population） study population（対象集団）・解析法・再解析の有無で変わり、一定の「未診断率」には固定できない。 遺伝性疾患疑い825例の一コホートでは診断率33.7%だった。⁴ 未診断となる理由には、①非コード領域の変異（調節領域・深部イントロン・RNARNA（ribonucleic acid）遺伝子は通常のエクソーム解析 exome sequencing エクソーム解析（exome sequencing） exome sequencing（エクソーム解析） で十分にカバーされない）、②低レベルモザイシズム mosaicismモザイシズム（mosaicism） mosaicism（モザイシズム）、③反復配列 repetitive sequence反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列）・一部のインデル indelインデル（indel） indel（インデル）・コピー数変異copy number variation, CNVコピー数変異（copy number variation, CNV）copy number variation, CNV（コピー数変異）・染色体再構成の検出限界 limit of detection 検出限界（limit of detection） limit of detection（検出限界） がある。

症例：緊急シーケンシングによる救命

生後5週の男児、原因不明の啼泣 crying (infant cry, clinical sign)啼泣（crying (infant cry, clinical sign)） crying (infant cry, clinical sign)（啼泣）・易刺激性irritability 易刺激性（irritability）irritability（易刺激性） で救急搬送、頭部CThead CT 頭部CT（head CT）head CT（頭部CT） で両側性の広範な低吸収域 hypodense area低吸収域（hypodense area） hypodense area（低吸収域）。10年前、近親婚consanguineous marriage 近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚） の両親から生まれた同様の症例が生後11か月で原因不明のまま死亡した既往あり——約1,500種類の遺伝性疾患が乳児脳症の原因になりうるが、多くは臨床的に鑑別困難でありながら有効な治療法が存在する。

⭐ 全ゲノムシーケンシングwhole genome sequencing 全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing）whole genome sequencing（全ゲノムシーケンシング） 開始から13時間で「治療可能な疾患」を診断し、命を救った。 血液検体採取から16.5時間後、全ゲノムシーケンシングwhole genome sequencing 全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing）whole genome sequencing（全ゲノムシーケンシング） 開始から13時間後にチアミンthiamine チアミン（thiamine）thiamine（チアミン） 代謝異常症2型の臨床診断に到達——SLC19A3遺伝子（チアミンthiamine チアミン（thiamine）thiamine（チアミン） 輸送体）のフレームシフト変異 frameshift mutation フレームシフト変異（frameshift mutation） frameshift mutation（フレームシフト変異） （c.597dup; p.His200fs）が原因。入院37.5時間後にチアミン thiamineチアミン（thiamine） thiamine（チアミン）・ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） 投与を開始、2時間後にはフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）投与も追加——その後わずか15秒のけいれんを1回記録したのみで、6時間後には哺乳可能な状態にまで回復した。迅速シーケンシングが「診断のスピード」そのものを治療の一部にした好例。

この臨床的価値は単一症例に限らず、全国規模の迅速ゲノム・マルチオミクス診断でも短い所要時間で診断が得られ、多くの診断例で管理変更につながった。⁵

まとめ

• AR疾患は両アレルに病的変異があると発現し、健常な親から罹患児が生まれうる水平パターン horizontal pedigree 水平パターン（horizontal pedigree） horizontal pedigree（水平パターン） を示す。病的変異が1アレルのみのヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） で通常の表現型を保てるのは、野生型アレル1コピーの産物量で正常代謝を維持できるため（半数不全haploinsufficiency 半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全） とは対照的な原理）。
• アルビニズムalbinism アルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム） は少なくとも21遺伝子が関与する遺伝学的に不均一な疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） で、この異質性 heterogeneity 異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性） ゆえに罹患両親から健常児が生まれる「相補性complementation相補性（complementation）complementation（相補性）」が起こりうる。HPS症候群はリソソーム関連オルガネラ全般に影響する多面発現 pleiotropy 多面発現（pleiotropy） pleiotropy（多面発現） を示す。
• PKUはPAH遺伝子の対立遺伝子異質性 allelic heterogeneity 対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity） allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性） ゆえに複合ヘテロ接合体 compound heterozygote 複合ヘテロ接合体（compound heterozygote） compound heterozygote（複合ヘテロ接合体） が典型的で、乾燥ろ紙血dried blood spot (DBS) 乾燥ろ紙血（dried blood spot (DBS)）dried blood spot (DBS)（乾燥ろ紙血） による新生児スクリーニング newborn screening新生児スクリーニング（newborn screening） newborn screening（新生児スクリーニング）、早期の食事療法 dietary therapy食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法）、適応に応じた補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） を組み合わせ、生涯の血中フェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） 管理を行う。
• シーケンシングは第1世代（サンガー法Sanger sequencingサンガー法（Sanger sequencing）Sanger sequencing（サンガー法））→第2世代（NGS、WGS/WES）→第3世代（ロングリード）と進化した。WESの診断率は集団と手法で変わり、非コード変異・モザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）・反復配列repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列） などに限界がある一方、迅速ゲノム解析 genome sequencing ゲノム解析（genome sequencing） genome sequencing（ゲノム解析） は重症例の管理変更に結びつきうる。