ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損症

🧠 全体像：ホロカルボキシラーゼ合成酵素 holocarboxylase synthetase ホロカルボキシラーゼ合成酵素（holocarboxylase synthetase） holocarboxylase synthetase（ホロカルボキシラーゼ合成酵素） （HCS）欠損症は、複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） （MCD）という同じ生化学的終着点に至る2つの原因酵素のうち、「新規結合」を担う側が壊れた病型である。ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） をアポ酵素 apoenzyme アポ酵素（apoenzyme） apoenzyme（アポ酵素） へ最初に縛りつける酵素が働かないため、いくら食事からビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を摂っても4つのカルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） は活性化されない。⭐ 日本ではこちらが「複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症）」のほぼ全例を占める——ビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症）が欧米では主要な原因である一方、わが国で確認された症例はごく少数にとどまり、日本のMCDではHCS欠損症の診断が優先される。

病態——ビオチンを「結合させる」酵素の欠損

HCS欠損症は、常染色体劣性遺伝Autosomal recessive, AR 常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR）Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝） の様式をとるHLCS遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） により、食事由来のタンパク結合 protein binding タンパク結合（protein binding） protein binding（タンパク結合） 型ビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） をアポカルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） へ新規に結合させる酵素の活性が低下する疾患である。この結合ができないと、プロピオニルCoAカルボキシラーゼpropionyl-CoA carboxylaseプロピオニルCoAカルボキシラーゼ（propionyl-CoA carboxylase）propionyl-CoA carboxylase（プロピオニルCoAカルボキシラーゼ）・メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼmethylcrotonyl-CoA carboxylaseメチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ（methylcrotonyl-CoA carboxylase）methylcrotonyl-CoA carboxylase（メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ）・ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ）・アセチルCoAカルボキシラーゼacetyl-CoA carboxylase アセチルCoAカルボキシラーゼ（acetyl-CoA carboxylase）acetyl-CoA carboxylase（アセチルCoAカルボキシラーゼ） の4酵素が同時に働かなくなり、複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） （MCD）の生化学的異常を呈する。

姉妹疾患であるビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症）は、カルボキシラーゼcarboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase）carboxylase（カルボキシラーゼ） が分解される際にビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を遊離・回収する酵素の障害であり、HCS欠損症とは酵素反応の入口が異なる（詳しい対比は複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症）のノートを参照）。従来はHCS欠損症を新生児早発型 early onset 早発型（early onset） early onset（早発型） （乳児型）、ビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） を乳幼児遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） （若年型）に対応づけていたが、⚠️ HCS欠損症にも乳幼児発症例があり、この対応づけは絶対ではない¹。

日本での高頻度変異

わが国のHCS欠損症には高頻度変異c.710T>C（p.L237P）とc.780delG（p.G261Vfs*20）があり、症例の80%がいずれかを持つ²。この2つは日本人集団に特異的な創始者変異 founder mutation 創始者変異（founder mutation） founder mutation（創始者変異） と考えられている。

一方、中国人患者28例を対象とした遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） ではHLCS遺伝子の変異が同定され（原著はAbstractで18種類〔既知12・新規6〕、Results本文の内訳集計では17種類としており原著内で一致しない）、56アレル中c.1522C>T（p.R508W）が23アレル（41.1%）と最多を占めた³。💡 HLCS遺伝子の変異スペクトラムは民族集団ごとに大きく異なる——日本ではL237Pとc.780delGが主要変異である一方、中国ではp.R508Wが優位という具合に、地域差が大きい点は診断・遺伝カウンセリングの前提として押さえておく。

臨床像

中国人28例のコホートでは、発症年齢の中央値は生後5か月（生後7日〜19か月）であった³。症状を呈した24例の内訳は次のとおりである³。

⭐ 皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状が最も高頻度の手がかりである。 マレーシア人5例の症例集積でも全例が1歳未満で脂漏性皮膚炎 seborrheic dermatitis 脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis） seborrheic dermatitis（脂漏性皮膚炎） 様の皮疹を呈し、うち1例は出生時からのコロジオン膜 collodion membrane コロジオン膜（collodion membrane） collodion membrane（コロジオン膜） （コロジオン児collodion babyコロジオン児（collodion baby）collodion baby（コロジオン児））として発症した。代謝失調metabolic decompensation 代謝失調（metabolic decompensation）metabolic decompensation（代謝失調） で入院した例は呼吸障害 respiratory impairment呼吸障害（respiratory impairment） respiratory impairment（呼吸障害）・脳症・代謝性アシドーシスをほぼ全例に、けいれんを半数に伴った⁴。臨床病型は、MCDに共通する分類（発症前型presymptomatic form発症前型（presymptomatic form）presymptomatic form（発症前型）・急性発症型・慢性進行型）に従う²。

新生児マススクリーニングと検査所見

日本ではタンデムマス法 tandem mass spectrometry タンデムマス法（tandem mass spectrometry） tandem mass spectrometry（タンデムマス法） による新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） の一次対象疾患 primary target disease of newborn screening 一次対象疾患（primary target disease of newborn screening） primary target disease of newborn screening（一次対象疾患） であり、複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症）として、指標は3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン3-hydroxyisovalerylcarnitine 3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン（3-hydroxyisovalerylcarnitine）3-hydroxyisovalerylcarnitine（3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン） （C5-OH）、カットオフ値cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)）cutoff (value)（カットオフ値） は1.0 μmol/Lとされる²。中国人コホートでは、血中C5-OHは治療前中央値7.01 μmol/Lから、ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） 治療後には0.35 μmol/Lへ低下した³。

尿中有機酸分析urinary organic acid analysis 尿中有機酸分析（urinary organic acid analysis）urinary organic acid analysis（尿中有機酸分析） では、乳酸・ピルビン酸・3-ヒドロキシプロピオン酸3-hydroxypropionic acid3-ヒドロキシプロピオン酸（3-hydroxypropionic acid）3-hydroxypropionic acid（3-ヒドロキシプロピオン酸）・メチルクエン酸methylcitric acidメチルクエン酸（methylcitric acid）methylcitric acid（メチルクエン酸）・3-ヒドロキシ吉草酸・3-メチルクロトニルグリシン3-methylcrotonylglycine 3-メチルクロトニルグリシン（3-methylcrotonylglycine）3-methylcrotonylglycine（3-メチルクロトニルグリシン） の排泄増加を認める³。アシルカルニチン分析acylcarnitine analysisアシルカルニチン分析（acylcarnitine analysis）acylcarnitine analysis（アシルカルニチン分析）・アンモニアも評価する。⚠️ 確定診断にはビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） との鑑別のため、遺伝子解析genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis）genetic analysis（遺伝子解析） または酵素活性測定 enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay） enzyme activity assay（酵素活性測定） を要する²。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='newborn mass screening'>新生児マススクリーニング</span>でC5-OH高値"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='confirmatory test'>確認検査</span>と並行して<br>ただちに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>投与を開始"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary organic acid analysis'>尿中有機酸分析</span>で<br>MCDに特徴的なパターンを確認"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic analysis'>遺伝子解析</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme activity assay'>酵素活性測定</span>で<br>HCS欠損症か<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotinidase deficiency'>ビオチニダーゼ欠損症</span>かを鑑別"]
    D --> E["HCS欠損症と確定"]
    E --> F["薬理量の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>を生涯継続"]

治療

⭐ 原因を問わず、薬理量のビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） で臨床的・生化学的に軽快する点はMCD全体に共通する²。確定診断後はビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 10 mg/日から投与を開始するが、⚠️ 日本のHCS欠損症には重症型が多く、コントロールのため100 mg/日に及ぶ超大量を要する場合がある²。マレーシアの症例集積では、生存例はいずれも1日10〜30 mgで安定し良好な転帰を得ている⁴。中国人コホートでは追跡できた患者の82.1%（23/28）が健康で神経発達も年齢相応であった一方、10.7%（3/28）が死亡している³——⚠️ ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） によく反応する疾患であっても、診断・治療開始が遅れれば転帰は不良になりうる。

まとめ

• HCS欠損症は、ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） をアポ酵素 apoenzyme アポ酵素（apoenzyme） apoenzyme（アポ酵素） へ新規に結合させる酵素の常染色体劣性遺伝 Autosomal recessive, AR 常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR） Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝） の欠損で、複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） （MCD）の一方の原因である（他方はビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症））。
• ⭐ 日本のMCDでは、ビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） の確認例がごく少数であるため、HCS欠損症の診断が優先される。日本人には高頻度変異c.710T>C（p.L237P）・c.780delGがあり症例の80%を占めるが、中国人ではc.1522C>T（p.R508W）が主要変異というように、変異スペクトラムは民族集団で異なる。
• 皮疹（コロジオン児collodion baby コロジオン児（collodion baby）collodion baby（コロジオン児） を含む）が乳児期の重要な手がかりで、代謝失調metabolic decompensation 代謝失調（metabolic decompensation）metabolic decompensation（代謝失調） 時は呼吸障害 respiratory impairment呼吸障害（respiratory impairment） respiratory impairment（呼吸障害）・脳症・代謝性アシドーシスを伴いやすい。
• 新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） はC5-OHを指標とし、確定診断にはビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） との鑑別のため遺伝子解析 genetic analysis遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析）・酵素活性測定enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay）enzyme activity assay（酵素活性測定） を要する。
• 治療は薬理量のビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） で、日本の重症型では100 mg/日に及ぶ超大量を要することがある。ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） 反応性の疾患でも、診断・治療の遅れは不良な転帰につながりうる。