複合カルボキシラーゼ欠損症

🧠 全体像：複合カルボキシラーゼ欠損症 multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency） multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） （MCD）は、単一の病名ではなく、ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） を扱う2つの酵素のどちらかが壊れたときに共通して現れる「生化学的な行き着き先」の名前である。ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） は4つのカルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） であり、①ビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） をアポ酵素 apoenzyme アポ酵素（apoenzyme） apoenzyme（アポ酵素） へ結合させるホロカルボキシラーゼ合成酵素holocarboxylase synthetase ホロカルボキシラーゼ合成酵素（holocarboxylase synthetase）holocarboxylase synthetase（ホロカルボキシラーゼ合成酵素） （HCS）、②結合したビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を回収して再利用させるビオチニダーゼbiotinidaseビオチニダーゼ（biotinidase）biotinidase（ビオチニダーゼ）——このどちらが欠けても、4酵素が同時に働かなくなるという同じ生化学的異常（＝MCD）に至る。⭐ 薬理量のビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） するだけで、原因を問わず臨床的・生化学的に軽快することが、この病気を「見つければ確実に防げる病気」にしている。

病態——2つの入口、1つの生化学的終着点

ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） はプロピオニルCoAカルボキシラーゼ propionyl-CoA carboxylaseプロピオニルCoAカルボキシラーゼ（propionyl-CoA carboxylase） propionyl-CoA carboxylase（プロピオニルCoAカルボキシラーゼ）・メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼmethylcrotonyl-CoA carboxylaseメチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ（methylcrotonyl-CoA carboxylase）methylcrotonyl-CoA carboxylase（メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ）・ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ）・アセチルCoAカルボキシラーゼacetyl-CoA carboxylase アセチルCoAカルボキシラーゼ（acetyl-CoA carboxylase）acetyl-CoA carboxylase（アセチルCoAカルボキシラーゼ） という4つのカルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） である。この4酵素の活性が同時に低下した状態を複合カルボキシラーゼ欠損症 multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency） multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） （マルチプルカルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） 欠損症、MCD）と呼ぶ。原因は次の2つの酵素のいずれかの欠損である¹。

flowchart TD
    A["食事中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein binding'>タンパク結合</span>型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='holocarboxylase synthetase'>ホロカルボキシラーゼ合成酵素</span>（HCS）<br>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoenzyme'>アポ酵素</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>を結合"]
    B --> C["4つの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxylase'>カルボキシラーゼ</span>が活性化<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>依存性）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxylase'>カルボキシラーゼ</span>が分解されるとき<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotinidase'>ビオチニダーゼ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>を遊離・回収"]
    D --> A
    E["HCS欠損"] -.->|"新規結合ができない"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple carboxylase deficiency'>複合カルボキシラーゼ欠損症</span>（MCD）"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotinidase deficiency'>ビオチニダーゼ欠損</span>"] -.->|"再利用ができない"| F

• ビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症）：タンパクに結合したビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を遊離させる「回収」の障害。部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） はかつて遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） （若年型）MCDと呼ばれた²。
• ホロカルボキシラーゼ合成酵素holocarboxylase synthetase ホロカルボキシラーゼ合成酵素（holocarboxylase synthetase）holocarboxylase synthetase（ホロカルボキシラーゼ合成酵素） （HCS）欠損症：アポ酵素 apoenzyme アポ酵素（apoenzyme） apoenzyme（アポ酵素） へビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を新規に結合させる障害。かつて早発型early onset 早発型（early onset）early onset（早発型） （乳児型）MCDと呼ばれた²。

⚠️ 「早発型early onset 早発型（early onset）early onset（早発型） ＝HCS欠損症、遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） ＝ビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症）」という対応づけは絶対ではない。 HCS欠損症にも乳幼児発症例があり、臨床病型（発症時期）と原因酵素は必ずしも一致しない¹。したがって発症時期だけで原因酵素を決め打ちしてはならず、酵素活性測定enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay）enzyme activity assay（酵素活性測定） または遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） による確定診断が必要になる。

いずれも常染色体劣性遺伝Autosomal recessive, AR常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR）Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝）である¹。

臨床病型

日本のガイドラインは臨床病型を3つに分ける¹。

⭐ 皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状は乳児期の重要な手がかりである。 ホロカルボキシラーゼ合成酵素holocarboxylase synthetase ホロカルボキシラーゼ合成酵素（holocarboxylase synthetase）holocarboxylase synthetase（ホロカルボキシラーゼ合成酵素） 欠損症の症例報告では、全例が1歳未満で脂漏性皮膚炎 seborrheic dermatitis 脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis） seborrheic dermatitis（脂漏性皮膚炎） 様の皮疹を呈し、うち1例は出生時からのコロジオン膜 collodion membrane コロジオン膜（collodion membrane） collodion membrane（コロジオン膜） （コロジオン児collodion babyコロジオン児（collodion baby）collodion baby（コロジオン児））として発症した³。代謝失調metabolic decompensation 代謝失調（metabolic decompensation）metabolic decompensation（代謝失調） で入院した例は呼吸障害 respiratory impairment呼吸障害（respiratory impairment） respiratory impairment（呼吸障害）・脳症・代謝性アシドーシスをほぼ全例に、けいれんを半数に伴った³。

新生児マススクリーニング

日本ではタンデムマス法 tandem mass spectrometry タンデムマス法（tandem mass spectrometry） tandem mass spectrometry（タンデムマス法） による新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） の一次対象疾患primary target disease of newborn screening一次対象疾患（primary target disease of newborn screening）primary target disease of newborn screening（一次対象疾患）であり、指標は3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン3-hydroxyisovalerylcarnitine 3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン（3-hydroxyisovalerylcarnitine）3-hydroxyisovalerylcarnitine（3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン） （C5-OH）、カットオフ値cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)）cutoff (value)（カットオフ値） は1.0 μmol/Lとされるが施設により若干異なる。C5-OHと同時にプロピオニルカルニチン propionylcarnitine プロピオニルカルニチン（propionylcarnitine） propionylcarnitine（プロピオニルカルニチン） （C3）が上昇していればMCDが強く疑われる¹。

⚠️ わが国での頻度には大きな偏りがある。 HCS欠損症の発症頻度は100万人に1人であるのに対し、ビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） は欧米では6万人に1人とされる一方、わが国でこれまで確認されたのは数例のみで、⭐ わが国のMCDではHCS欠損症の診断が優先される¹。わが国のHCS欠損症には高頻度変異c.710T>C（p.L237P）とc.780delG（p.G261Vfs*20）があり、症例の80%がいずれかを持つ¹。

検査所見

尿中有機酸分析urinary organic acid analysis 尿中有機酸分析（urinary organic acid analysis）urinary organic acid analysis（尿中有機酸分析） で、3-ヒドロキシプロピオン酸3-hydroxypropionic acid3-ヒドロキシプロピオン酸（3-hydroxypropionic acid）3-hydroxypropionic acid（3-ヒドロキシプロピオン酸）・メチルクエン酸methylcitric acidメチルクエン酸（methylcitric acid）methylcitric acid（メチルクエン酸）・3-ヒドロキシイソ吉草酸3-hydroxyisovaleric acid3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-hydroxyisovaleric acid）3-hydroxyisovaleric acid（3-ヒドロキシイソ吉草酸）・3-メチルクロトニルグリシン3-methylcrotonylglycine3-メチルクロトニルグリシン（3-methylcrotonylglycine）3-methylcrotonylglycine（3-メチルクロトニルグリシン）・乳酸の排泄増加というMCDに特徴的なパターンを示す¹。ホロカルボキシラーゼ合成酵素holocarboxylase synthetase ホロカルボキシラーゼ合成酵素（holocarboxylase synthetase）holocarboxylase synthetase（ホロカルボキシラーゼ合成酵素） 欠損症の生化学的特徴は3-ヒドロキシイソ吉草酸3-hydroxyisovaleric acid 3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-hydroxyisovaleric acid）3-hydroxyisovaleric acid（3-ヒドロキシイソ吉草酸） と3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン 3-hydroxyisovalerylcarnitine 3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン（3-hydroxyisovalerylcarnitine） 3-hydroxyisovalerylcarnitine（3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン） の上昇である³。アシルカルニチン分析acylcarnitine analysisアシルカルニチン分析（acylcarnitine analysis）acylcarnitine analysis（アシルカルニチン分析）・アンモニアも評価する。

確定診断には、HCS欠損症かビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） かを区別するための遺伝子解析genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis）genetic analysis（遺伝子解析） または酵素活性測定 enzyme activity assay酵素活性測定（enzyme activity assay） enzyme activity assay（酵素活性測定）を要する¹。

治療

⭐ 原因酵素を問わず、薬理量のビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） で臨床的・生化学的に軽快する¹。

• 確定診断後はビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 10 mg/日から投与を開始する。
• ⚠️ 日本のHCS欠損症には重症型が多く、コントロールのため100 mg/日に及ぶ超大量を要する場合がある¹。
• 症例報告では、生存した患者はいずれも1日10〜30 mgのビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 補充で安定し良好な転帰を得ている³。

スクリーニング異常の報告を受けた時点で、確認検査confirmatory test 確認検査（confirmatory test）confirmatory test（確認検査） と並行してただちにビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 投与を開始する（診断確定を待たない）²。

まとめ

• 複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） （MCD）は、ビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症）とホロカルボキシラーゼ合成酵素 holocarboxylase synthetase ホロカルボキシラーゼ合成酵素（holocarboxylase synthetase） holocarboxylase synthetase（ホロカルボキシラーゼ合成酵素） （HCS）欠損症のいずれかによって、4つのビオチン依存性カルボキシラーゼ Biotin-dependent carboxylases ビオチン依存性カルボキシラーゼ（Biotin-dependent carboxylases） Biotin-dependent carboxylases（ビオチン依存性カルボキシラーゼ） が同時に働かなくなる生化学的な終着点の名前である。
• ⚠️ 「早発型early onset 早発型（early onset）early onset（早発型） ＝HCS欠損症、遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） ＝ビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症）」という対応づけは絶対ではなく、臨床病型と原因酵素の確定には遺伝子解析 genetic analysis遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析）・酵素活性測定enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay）enzyme activity assay（酵素活性測定） を要する。
• 日本ではタンデムマス tandem mass spectrometry タンデムマス（tandem mass spectrometry） tandem mass spectrometry（タンデムマス） のC5-OHを指標とする新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） の一次対象疾患 primary target disease of newborn screening 一次対象疾患（primary target disease of newborn screening） primary target disease of newborn screening（一次対象疾患） だが、確認されたビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） はごく少数で、日本のMCDではHCS欠損症の診断が優先される。
• ⭐ 原因酵素を問わず薬理量のビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） で軽快する。スクリーニング異常の時点で確定診断を待たずに投与を開始する。