卵巣過剰莢膜症

🧠 全体像：卵巣過剰莢膜症 ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis） ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） は、卵巣間質ovarian stroma 卵巣間質（ovarian stroma）ovarian stroma（卵巣間質） の中にLeydig様細胞（黄体化luteinization 黄体化（luteinization）luteinization（黄体化） した莢膜細胞 theca cell莢膜細胞（theca cell） theca cell（莢膜細胞））が過形成し、自律的にアンドロゲンを産生するようになった状態である。名前に「莢膜症」と付くが真の腫瘍ではない。アンドロゲン産生腫瘍androgen-secreting tumorアンドロゲン産生腫瘍（androgen-secreting tumor）androgen-secreting tumor（アンドロゲン産生腫瘍）と症状が瓜二つ（緩徐進行性slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性） の男性化）でありながら、閉経後の高アンドロゲン血症 hyperandrogenism 高アンドロゲン血症（hyperandrogenism） hyperandrogenism（高アンドロゲン血症） ではむしろ腫瘍より頻度が高いという点が臨床上の核心である。

病態生理：閉経後に何が起こるか

⭐ 閉経後は「作る側が刺激され続け、消費する側が失われる」状態になる。 卵巣に卵胞がほとんど残らないため、アンドロゲンをエストロゲンへ芳香化 aromatization 芳香化（aromatization） aromatization（芳香化） する経路が失われる一方、フィードバック抑制feedback inhibition フィードバック抑制（feedback inhibition）feedback inhibition（フィードバック抑制） が外れてLHLH（luteinizing hormone）は高濃度で持続する。卵巣間質ovarian stroma 卵巣間質（ovarian stroma）ovarian stroma（卵巣間質） のLeydig様細胞はLHの支配下でアンドロゲンを産生する細胞であるため、この「芳香化aromatization 芳香化（aromatization）aromatization（芳香化） 路の消失＋LH刺激の持続」が過剰なアンドロゲン産生の土台になる¹。

💡 高インスリン血症hyperinsulinemia 高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症） は二重の悪循環を作る。 卵巣にはインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） とIGF-1受容体 IGF-1 receptor IGF-1受容体（IGF-1 receptor） IGF-1 receptor（IGF-1受容体） があり、インスリンそのものが間質のLeydig様細胞への黄体化 luteinization 黄体化（luteinization） luteinization（黄体化） とアンドロゲン産生を直接促す。同時に、高インスリン血症hyperinsulinemia 高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症） は肝臓での性ホルモン結合グロブリンsex hormone-binding globulin (SHBG)性ホルモン結合グロブリン（sex hormone-binding globulin (SHBG)）sex hormone-binding globulin (SHBG)（性ホルモン結合グロブリン）（SHBG）産生を抑え、結合していない遊離テストステロンfree testosterone遊離テストステロン（free testosterone）free testosterone（遊離テストステロン）をさらに増やす。逆方向にも作用があり、高アンドロゲン血症hyperandrogenism 高アンドロゲン血症（hyperandrogenism）hyperandrogenism（高アンドロゲン血症） は内臓脂肪 visceral fat 内臓脂肪（visceral fat） visceral fat（内臓脂肪） の蓄積と炎症経路の亢進を介して脂質代謝 lipid metabolism 脂質代謝（lipid metabolism） lipid metabolism（脂質代謝） を悪化させ、インスリン抵抗性を強める——アンドロゲン過剰androgen excess (hyperandrogenism) アンドロゲン過剰（androgen excess (hyperandrogenism)）androgen excess (hyperandrogenism)（アンドロゲン過剰） とインスリン抵抗性は互いを増幅する²。

組織学的には、好酸性で空胞 vacuole 空胞（vacuole） vacuole（空胞） のない細胞質と類円形の核を持つ黄体化 luteinization 黄体化（luteinization） luteinization（黄体化） 莢膜細胞 theca cell 莢膜細胞（theca cell） theca cell（莢膜細胞） が、卵巣間質ovarian stroma 卵巣間質（ovarian stroma）ovarian stroma（卵巣間質） の中にストリフォーム状（渦巻whirl / whorl 渦巻（whirl / whorl）whirl / whorl（渦巻） き状）に増殖する像を呈する²。

疫学：閉経後の高アンドロゲン症では腫瘍より多い

生殖年齢女性の1%未満にしか生じない一方、閉経後女性でより多く、閉経後に発症する患者の平均年齢はおよそ50歳である³。

⭐ 高アンドロゲン症の閉経後女性のうち、卵巣過剰莢膜症ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis）ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） が9.3%を占めるのに対し、卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） は2.7%にとどまる¹。「閉経後の緩徐な男性化＝腫瘍」という直感は誤りで、非腫瘍性の過剰莢膜症のほうが約3倍多い。ただし両者を合わせても閉経後の高アンドロゲン症全体の1割強に過ぎず、大多数は別の原因である。

⚠️ 症状出現から診断までの期間は平均4〜5年に及ぶ³。緩徐進行性slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性） という性質そのものが、受診・診断の遅れを生みやすい。

臨床像：真の男性化徴候が緩徐に進む

高アンドロゲン血症hyperandrogenism高アンドロゲン血症（hyperandrogenism）hyperandrogenism（高アンドロゲン血症）・多毛症hirsutism 多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症） に加え、男性型脱毛症androgenetic alopecia (male pattern baldness)男性型脱毛症（androgenetic alopecia (male pattern baldness)）androgenetic alopecia (male pattern baldness)（男性型脱毛症）・クリトリス肥大clitoromegalyクリトリス肥大（clitoromegaly）clitoromegaly（クリトリス肥大）・声の低音化・筋肉量muscle mass 筋肉量（muscle mass）muscle mass（筋肉量） の増加といった真の男性化徴候を来す。ある研究では97%の患者に多毛症 hirsutism 多毛症（hirsutism） hirsutism（多毛症） を認めた³。

⚠️ 「男性化が強いほど腫瘍を疑う」と単純化しない。 ある報告では、声の低音化と筋肉肥大を伴う患者はむしろ過剰莢膜症である可能性が8.5倍高かった³。男性化徴候の有無や強さだけでは腫瘍と過剰莢膜症を見分けられず、次に述べる生化学的・画像的な評価が要る。

診断：腫瘍との鑑別が核心

flowchart TD
  A["閉経後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='slowly progressive'>緩徐進行性</span>男性化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperandrogenism'>高アンドロゲン血症</span>"] --> B["血清テストステロンを測定"]
  B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>か"}
  C -->|"軽度〜中等度"| D["過剰莢膜症を積極的に疑う"]
  C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span><br>目安200 ng/dL超"| E["卵巣<span class='jp-term jp-term-diagram' title='virilizing tumor'>男性化腫瘍</span>の可能性が上がる<br>ただし過剰莢膜症でも超えうる"]
  D --> F["経腟<span class='jp-term jp-term-diagram' title='color Doppler ultrasonography'>カラードプラ超音波</span>"]
  E --> F
  F --> G{"腫瘤を検出したか"}
  G -->|"検出せず、疑い残る"| H["骨盤<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span><br>感度83%・特異度80%"]
  G -->|"検出"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ovarian tumor'>卵巣腫瘍</span>として扱う"]
  H --> J["決着しなければ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonadotropin-releasing hormone'>GnRH</span>アナログ試験（反応は重なる）"]
  J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilateral oophorectomy'>両側卵巣摘出</span><br>術後に病理組織で最終診断"]

⭐ テストステロン値は「傾ける」だけで確定しない。 140 ng/dL超は非腫瘍性より腫瘍を示唆し、200 ng/dL超は年齢を問わず卵巣腫瘍 ovarian tumor 卵巣腫瘍（ovarian tumor） ovarian tumor（卵巣腫瘍） を予測し、312.5 ng/dL超では腫瘍である可能性が31.7倍に上がるとされる一方³、過剰莢膜症でもテストステロンが10 nmol/L（およそ290 ng/dLに相当）を超えることがあり、この閾値は確率を傾けるだけで鑑別を確定しない¹。

💡 DHEA-Sは正常にとどまる。 アンドロゲン産生腫瘍androgen-secreting tumor アンドロゲン産生腫瘍（androgen-secreting tumor）androgen-secreting tumor（アンドロゲン産生腫瘍） の項で述べたとおりDHEA-SDHEA-S（DHEA sulfate）は副腎由来に限られるため、卵巣性ovarian 卵巣性（ovarian）ovarian（卵巣性） の過剰莢膜症では通常正常範囲を示す。

画像は経腟カラードプラ超音波 color Doppler ultrasonography カラードプラ超音波（color Doppler ultrasonography） color Doppler ultrasonography（カラードプラ超音波） が第一選択で、卵巣の腫大とヘテロな間質パターンが過剰莢膜症を示唆する所見になる。超音波で腫瘍を検出できなければ骨盤MRIMRI（magnetic resonance imaging）へ進み、MRIは卵巣腫瘍 ovarian tumor 卵巣腫瘍（ovarian tumor） ovarian tumor（卵巣腫瘍） と過剰莢膜症の鑑別について感度83%・特異度80%とされる¹³。

⚠️ 通常の画像検査は基礎病変の検出に失敗することがある。 CTCT（computed tomography）・MRIを含む従来の画像検査でも過剰莢膜症の病理は写らないことがあり、確定診断には手術後の病理組織学的検査を要する²。低用量デキサメサゾン抑制試験・GnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone）アゴニスト agonist アゴニスト（agonist） agonist（アゴニスト） 抑制試験・卵巣静脈ovarian vein 卵巣静脈（ovarian vein）ovarian vein（卵巣静脈） と副腎静脈の同時カテーテル採血も補助的な鑑別手段として挙げられるが、静脈サンプリングは侵襲的で通常は推奨されない³。GnRHアナログ試験の反応も過剰莢膜症と卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） で重なるため、局在診断の決め手にはならない¹。

治療

閉経後で明らかな片側病変が無ければ、両側卵巣摘出bilateral oophorectomy両側卵巣摘出（bilateral oophorectomy）bilateral oophorectomy（両側卵巣摘出）が標準治療である¹。術後にテストステロンは劇的に低下する（ある症例では483.42 ng/dLから1か月後に13.4 ng/dLへ）³。

⚠️ すべての男性化徴候が可逆というわけではない。 術後、多毛症hirsutism 多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症） は改善する一方で、脱毛症alopecia 脱毛症（alopecia）alopecia（脱毛症） とクリトリス肥大 clitoromegaly クリトリス肥大（clitoromegaly） clitoromegaly（クリトリス肥大） の改善はわずか、あるいはまったく見られないことがある³。組織が不可逆的に変化した徴候（毛包の男性化・クリトリスの構造変化 conformational change構造変化（conformational change） conformational change（構造変化））は、原因を取り除いても元に戻りにくい。

💡 手術以外の選択肢として、メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） による内科的管理が試みられることがある。 ある無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） では、糖尿病のない健常閉経後女性へのメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） 投与により遊離テストステロン free testosterone 遊離テストステロン（free testosterone） free testosterone（遊離テストステロン） が19%減少した²。ただし手術ほど確実な効果は示されておらず、手術が第一選択であることに変わりはない。

⭐ アンドロゲン過剰androgen excess (hyperandrogenism) アンドロゲン過剰（androgen excess (hyperandrogenism)）androgen excess (hyperandrogenism)（アンドロゲン過剰） とインスリン抵抗性の悪循環は、外科的治療endovascular/surgical intervention 外科的治療（endovascular/surgical intervention）endovascular/surgical intervention（外科的治療） で断ち切れる。 ある症例では両側卵管卵巣摘出 bilateral salpingo-oophorectomy 両側卵管卵巣摘出（bilateral salpingo-oophorectomy） bilateral salpingo-oophorectomy（両側卵管卵巣摘出） の6か月後にHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）が9.2%（77 mmol/mol）から6.5%（48 mmol/mol）へ改善しており、卵巣過剰莢膜症ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis）ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） に伴う糖代謝 glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism） glucose metabolism（糖代謝） 異常が、アンドロゲン過剰androgen excess (hyperandrogenism) アンドロゲン過剰（androgen excess (hyperandrogenism)）androgen excess (hyperandrogenism)（アンドロゲン過剰） そのものに起因し可逆的でありうることを示している²。

まとめ

• 卵巣過剰莢膜症ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis）ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） は、卵巣間質ovarian stroma 卵巣間質（ovarian stroma）ovarian stroma（卵巣間質） のLeydig様細胞（黄体化luteinization 黄体化（luteinization）luteinization（黄体化） 莢膜細胞 theca cell莢膜細胞（theca cell） theca cell（莢膜細胞））が過形成した非腫瘍性の病態で、閉経後女性の緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） 男性化の原因になる。
• 機序は「芳香化aromatization 芳香化（aromatization）aromatization（芳香化） する卵胞の消失＋LHの持続的刺激」に、高インスリン血症hyperinsulinemia 高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症） によるSHBG抑制とインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） を介した直接刺激が加わる。アンドロゲン過剰androgen excess (hyperandrogenism) アンドロゲン過剰（androgen excess (hyperandrogenism)）androgen excess (hyperandrogenism)（アンドロゲン過剰） とインスリン抵抗性は互いを増幅する。
• 高アンドロゲン症の閉経後女性のうち、過剰莢膜症は9.3%、卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） は2.7%——腫瘍よりも過剰莢膜症のほうが多い。
• テストステロン値・男性化徴候の強さだけでは腫瘍と確定的に鑑別できない。DHEA-Sは正常にとどまり、画像は経腟超音波 transvaginal ultrasound, TVUS 経腟超音波（transvaginal ultrasound, TVUS） transvaginal ultrasound, TVUS（経腟超音波） →MRIと進めるが検出に失敗することもあり、確定診断は手術後の病理組織で行う。
• 治療は両側卵巣摘出 bilateral oophorectomy 両側卵巣摘出（bilateral oophorectomy） bilateral oophorectomy（両側卵巣摘出） が標準。術後テストステロンは劇的に低下し糖代謝 glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism） glucose metabolism（糖代謝） も改善しうるが、脱毛症alopecia脱毛症（alopecia）alopecia（脱毛症）・クリトリス肥大clitoromegaly クリトリス肥大（clitoromegaly）clitoromegaly（クリトリス肥大） など不可逆的な徴候も残りうる。メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） は手術に代わる確実な選択肢ではない。