アンドロゲン産生腫瘍

🧠 全体像：アンドロゲン産生腫瘍 androgen-secreting tumor アンドロゲン産生腫瘍（androgen-secreting tumor） androgen-secreting tumor（アンドロゲン産生腫瘍） は、卵巣（Sertoli-Leydig細胞腫Sertoli-Leydig cell tumorSertoli-Leydig細胞腫（Sertoli-Leydig cell tumor）Sertoli-Leydig cell tumor（Sertoli-Leydig細胞腫）・莢膜細胞腫thecoma莢膜細胞腫（thecoma）thecoma（莢膜細胞腫）・門細胞腫）または副腎（副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）・腺腫）に由来し、過剰なアンドロゲンを自律的に分泌する腫瘍を束ねる上位upper 上位（upper）upper（上位） 概念である。⚠️ 臨床上の核心はPMOS（従来PCOS）や非古典型先天性副腎過形成 non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH) 非古典型先天性副腎過形成（non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH)） non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH)（非古典型先天性副腎過形成） との分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） にある。 これらはいずれも高アンドロゲン血症 hyperandrogenism高アンドロゲン血症（hyperandrogenism） hyperandrogenism（高アンドロゲン血症）・多毛hypertrichosis (excess hair growth) 多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛） を来すが、アンドロゲン産生腫瘍androgen-secreting tumor アンドロゲン産生腫瘍（androgen-secreting tumor）androgen-secreting tumor（アンドロゲン産生腫瘍） は急速に進行する症状・徴候や著明なテストステロン高値で現れる点が対照的である。⚠️ ただしこの2つを「腫瘍なら必ず揃う組」として使わない。 赤旗として原文が挙げるのは「著明な生化学的異常」「急速に進行する症状・徴候」「閉経後の発症」で、or で並ぶからどれか1つでも精査の対象になる（原文は These include で導く例示であり、数を閉じてはいない）¹。⭐ 男性化を待つと見落とす——同じ指針は卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） が急速に発症した多毛症 hirsutism 多毛症（hirsutism） hirsutism（多毛症） または痤瘡 acne 痤瘡（acne） acne（痤瘡） だけで現れうるとし、男性化を伴うのは重症例でより少ないとしている（表では男性化の合併を50%、発症様式Onset 発症様式（Onset）Onset（発症様式） を variable と記載）¹。

分類：どこから出ているか

⭐ 頻度で言えば、高アンドロゲン症の閉経後女性のうち卵巣過剰莢膜症 ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis） ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） が9.3%、卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） が2.7%を占める。「閉経後の男性化＝腫瘍」ではなく、より多いのは非腫瘍性の過剰莢膜症である¹。卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） 自体は大部分が良性で、あらゆる年齢に生じうる（25%は閉経後に発見される）。卵巣腫瘍ovarian tumor 卵巣腫瘍（ovarian tumor）ovarian tumor（卵巣腫瘍） 全体のうちホルモン産生性は5〜8%、アンドロゲン産生性は1%にすぎない¹。

💡 なぜ過剰莢膜症は閉経後に起こるのか。 閉経後は卵胞がほとんど残らずアンドロゲンをエストロゲンへ芳香化 aromatization 芳香化（aromatization） aromatization（芳香化） できなくなる一方、LHLH（luteinizing hormone）は高濃度で持続する。間質のLeydig様細胞はLHの支配下でアンドロゲンを産生するため、「作る側は刺激され続け、消費する側が失われる」状態になる。高インスリン血症hyperinsulinemia 高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症） も駆動因子 driver 駆動因子（driver） driver（駆動因子） として働く¹。

臨床像：急速な進行が鍵

• ⭐ 「遅発・急速進行」がアンドロゲン産生腫瘍 androgen-secreting tumor アンドロゲン産生腫瘍（androgen-secreting tumor） androgen-secreting tumor（アンドロゲン産生腫瘍） を疑う最大の手がかりである。 PMOS（従来PCOS）は思春期前後の早期発症で軽度の徴候が緩徐に進行するのに対し、アンドロゲン産生腫瘍androgen-secreting tumor アンドロゲン産生腫瘍（androgen-secreting tumor）androgen-secreting tumor（アンドロゲン産生腫瘍） は成人期以降に発症し数か月単位で急速に進行する¹。
• 高アンドロゲン血症hyperandrogenism高アンドロゲン血症（hyperandrogenism）hyperandrogenism（高アンドロゲン血症）・多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）に加え、声の低音化、側頭部脱毛temporal balding側頭部脱毛（temporal balding）temporal balding（側頭部脱毛）、クリトリス肥大clitoromegalyクリトリス肥大（clitoromegaly）clitoromegaly（クリトリス肥大）、乳房萎縮breast atrophy乳房萎縮（breast atrophy）breast atrophy（乳房萎縮）、無月経といった真の男性化徴候を伴う。
• ⚠️ PMOSの通常の表現型では男性化はきわめて稀である。 多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）・にきびacne にきび（acne）acne（にきび） はPMOSでもありふれるが、声変わり・クリトリス肥大clitoromegaly クリトリス肥大（clitoromegaly）clitoromegaly（クリトリス肥大） のような真の男性化を伴う場合は、PMOSの範囲を超えていると考えて腫瘍検索に進む¹。

PMOS・非古典型先天性副腎過形成との鑑別

⚠️ 急速な進行と高いテストステロン値が分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） になる。 女性ホルモン調節の異常でPMOSを除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） するときに必ず鑑別へ挙げるべき疾患の一つである。

⚠️ 10 nmol/L という閾値が「より示唆する」相手は、PMOSではなく卵巣過剰莢膜症 ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis） ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） である。 5 nmol/L 超は「PMOSの範囲を超えたので緊急に卵巣・副腎の画像検査へ進め」という閾値、10 nmol/L 超は「同じ卵巣由来でも過剰莢膜症より腫瘍の可能性が高い」という卵巣内での振り分けの閾値であり、2つの数字は用途が違う。しかも過剰莢膜症でもテストステロンが10 nmol/Lを超えることはあるため、この閾値は確率を傾けるだけで鑑別を確定しない¹。

非古典型先天性副腎過形成non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH) 非古典型先天性副腎過形成（non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH)）non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH)（非古典型先天性副腎過形成） は、早朝・卵胞期follicular phase 卵胞期（follicular phase）follicular phase（卵胞期） 早期に採血した基礎17-ヒドロキシプロゲステロン17-hydroxyprogesterone (17-OHP)17-ヒドロキシプロゲステロン（17-hydroxyprogesterone (17-OHP)）17-hydroxyprogesterone (17-OHP)（17-ヒドロキシプロゲステロン）で評価する。⚠️ 同じガイドラインの中に用途の違う3つの数字があるので混ぜない¹。

⚠️ 17-ヒドロキシプロゲステロン17-hydroxyprogesterone (17-OHP) 17-ヒドロキシプロゲステロン（17-hydroxyprogesterone (17-OHP)）17-hydroxyprogesterone (17-OHP)（17-ヒドロキシプロゲステロン） は副腎皮質癌 adrenocortical carcinoma (ACC) 副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)） adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌） でも著明に上昇しうるため、成人で診断した非古典型先天性副腎過形成 non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH) 非古典型先天性副腎過形成（non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH)） non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH)（非古典型先天性副腎過形成） には副腎の画像検査を併せて行う¹。

診断：由来を突き止める

flowchart TD
  A["急速進行する男性化<br>+<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperandrogenism'>高アンドロゲン血症</span>"] --> B["テストステロンを測定"]
  B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>か？<br>（目安5 nmol/L超）"}
  C -->|"いいえ"| D["PMOS・非古典型CAH等<br>非腫瘍性の原因を優先して検索"]
  C -->|"はい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DHEA sulfate'>DHEA-S</span>を測定し由来を推定"]
  E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DHEA sulfate'>DHEA-S</span>正常"| F["卵巣由来を疑う<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='transvaginal ultrasound, TVUS'>経腟超音波</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>"]
  E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DHEA sulfate'>DHEA-S</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>"| G["副腎由来を疑う<br>副腎<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>"]
  F --> H["外科的切除（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilateral salpingo-oophorectomy'>両側付属器切除</span>等）"]
  G --> I["外科的切除（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenalectomy'>副腎摘出</span>）<br>病理組織で確定診断"]

• 初診時に測るべき基本セットは、テストステロン・性ホルモン結合グロブリンsex hormone-binding globulin (SHBG)性ホルモン結合グロブリン（sex hormone-binding globulin (SHBG)）sex hormone-binding globulin (SHBG)（性ホルモン結合グロブリン）・アンドロステンジオンandrostenedioneアンドロステンジオン（androstenedione）androstenedione（アンドロステンジオン）・DHEA-S・17-ヒドロキシプロゲステロン17-hydroxyprogesterone (17-OHP)17-ヒドロキシプロゲステロン（17-hydroxyprogesterone (17-OHP)）17-hydroxyprogesterone (17-OHP)（17-ヒドロキシプロゲステロン）・エストラジオール・LH・FSHFSH（follicle-stimulating hormone） に遊離テストステロン free testosterone 遊離テストステロン（free testosterone） free testosterone（遊離テストステロン） の指標を加えたものである。採血は絶食後の朝、可能なら卵胞期 follicular phase 卵胞期（follicular phase） follicular phase（卵胞期） 早期に行う¹。
• 血清テストステロン濃度が高値（目安5 nmol/L超）であれば、免疫測定法immunoassay 免疫測定法（immunoassay）immunoassay（免疫測定法） の交差反応性 cross-reactivity 交差反応性（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応性） を避けるためLC-MS/MSLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）での確認と、緊急の卵巣・副腎の画像検査を行う。⚠️ 生化学的な高アンドロゲン血症 hyperandrogenism 高アンドロゲン血症（hyperandrogenism） hyperandrogenism（高アンドロゲン血症） が高度な場合は、検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） のパターンが卵巣寄り／副腎寄りのどちらに見えても卵巣と副腎の両方を撮る¹。
• DHEA-Sが正常範囲であれば卵巣由来を、著明高値markedly elevated 著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値） であれば副腎由来を示唆する¹²。
  • 💡 なぜDHEA-SDHEA-S（DHEA sulfate）が副腎のマーカーになるのか。 DHEADHEA（dehydroepiandrosterone）とアンドロステンジオン androstenedione アンドロステンジオン（androstenedione） androstenedione（アンドロステンジオン） は副腎皮質網状帯zona reticularis網状帯（zona reticularis）zona reticularis（網状帯）が大量に産生する前駆体で、DHEAはDHEA硫酸転移酵素 sulfotransferase, ST 硫酸転移酵素（sulfotransferase, ST） sulfotransferase, ST（硫酸転移酵素） （SULT2A1）によって硫酸抱合 sulfation 硫酸抱合（sulfation） sulfation（硫酸抱合） されDHEA-Sになる。この硫酸抱合 sulfation 硫酸抱合（sulfation） sulfation（硫酸抱合） は副腎で起こり、DHEA-Sは副腎由来に限られるため、DHEA-Sだけが上がっていれば産生源は副腎だと言える。DHEA-Sはμmol/Lのオーダーで循環し、ヒト血中で最も豊富なステロイドである¹。
  • 裏返せば、DHEA-Sを作る硫酸抱合 sulfation 硫酸抱合（sulfation） sulfation（硫酸抱合） の場が副腎に限られるため、卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） ではDHEA-Sは通常正常範囲にとどまる。⚠️ 「卵巣は副腎前駆体を作らない」という言い方は誤り——同じガイドラインは卵巣静脈 ovarian vein 卵巣静脈（ovarian vein） ovarian vein（卵巣静脈） と末梢の採血でテストステロンとアンドロステンジオン androstenedione アンドロステンジオン（androstenedione） androstenedione（アンドロステンジオン） の双方に有意な濃度勾配があることを確認したと述べており、卵巣はアンドロステンジオン androstenedione アンドロステンジオン（androstenedione） androstenedione（アンドロステンジオン） を分泌する¹。
  • ⚠️ ただしDHEA-Sには「腫瘍を示唆する」確立した単一のカットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） は無い。著明高値markedly elevated 著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値） であること自体が手がかりであり、数値だけで腫瘍を確定も除外もできない¹。DHEA-S単独高値なら産生源は副腎と分かるので、デキサメサゾン抑制試験は通常不要である¹。
• 卵巣は経腟超音波 transvaginal ultrasound, TVUS 経腟超音波（transvaginal ultrasound, TVUS） transvaginal ultrasound, TVUS（経腟超音波） （卵巣体積4.0 cm³以上・左右差2.0 cm³以上が示唆的）を第一選択とし、陰性でも臨床的疑いが高ければMRIMRI（magnetic resonance imaging）へ進む。MRIは卵巣腫瘍ovarian tumor 卵巣腫瘍（ovarian tumor）ovarian tumor（卵巣腫瘍） の同定について陽性的中率 positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value） positive predictive value（陽性的中率） 78%・陰性的中率negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率） 100%、卵巣腫瘍ovarian tumor 卵巣腫瘍（ovarian tumor）ovarian tumor（卵巣腫瘍） と卵巣過剰莢膜症 ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis） ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） の鑑別については感度83%・特異度80%とされる（⚠️ 2組の数字は問いが違う）¹。副腎病変が疑われればCTCT（computed tomography）またはMRIによる断面画像検査 cross-sectional imaging 断面画像検査（cross-sectional imaging） cross-sectional imaging（断面画像検査） を行うが、良悪性の最終判定は病理組織学的に行う²。
• ⚠️ 画像陰性は腫瘍の否定にならない。 卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） は概して小さく（Leydig細胞腫Leydig cell tumor Leydig細胞腫（Leydig cell tumor）Leydig cell tumor（Leydig細胞腫） は3 cm未満）等エコー isoechoic 等エコー（isoechoic） isoechoic（等エコー） 性で、経腟超音波transvaginal ultrasound, TVUS経腟超音波（transvaginal ultrasound, TVUS）transvaginal ultrasound, TVUS（経腟超音波）・CT・MRI・FDG-PETFDG-PET（FDG PET）のいずれでも描出されないことがある。FDG-PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）は偽陽性が多く一次検査として推奨されない¹。
• 画像で決着しないときはGnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone）アナログ試験が使える。テストステロンが基礎値から50%以上抑制されればゴナドトロピン依存性の卵巣性 ovarian 卵巣性（ovarian） ovarian（卵巣性） 高アンドロゲン症と確認できる。ただしこの反応は卵巣過剰莢膜症 ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis） ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） で典型的である一方、卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） でもしばしば見られ両者の反応は重なるので、局在の決め手にはならない。ベースラインで既にゴナドトロピンが抑制されている場合はこの試験自体が無意味である¹。

治療

外科的切除が根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） の中心である。卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） は両側付属器切除bilateral salpingo-oophorectomy両側付属器切除（bilateral salpingo-oophorectomy）bilateral salpingo-oophorectomy（両側付属器切除）により予後良好で、Stage 1で発見された場合の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は92%である¹。

⚠️ 「両側切除が標準」と一律に覚えない。閉経前か閉経後か、片側病変が同定できているかで術式が変わる。

💡 卵巣静脈ovarian vein 卵巣静脈（ovarian vein）ovarian vein（卵巣静脈） サンプリングの意義は「由来を当てる」ことより、閉経前の女性で切除範囲を片側に絞り妊孕性を残せるかにある。ただし4本の静脈を同時にカテーテル留置 catheterization カテーテル留置（catheterization） catheterization（カテーテル留置） する手技は難度が高く、侵襲的で被曝 radiation exposure 被曝（radiation exposure） radiation exposure（被曝） と造影剤負荷を伴い、成功率も高くない。判定基準も標準化されていないため、専門施設に限って、動的検査dynamic (stimulation) testing 動的検査（dynamic (stimulation) testing）dynamic (stimulation) testing（動的検査） と断面画像でも決着しない例にだけ行う¹。

副腎病変も外科的切除が唯一の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） であり、副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC) 副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌） が疑われる場合は病理組織による確定診断を経る²。

まとめ

• アンドロゲン産生腫瘍androgen-secreting tumor アンドロゲン産生腫瘍（androgen-secreting tumor）androgen-secreting tumor（アンドロゲン産生腫瘍） は卵巣（Sertoli-Leydig細胞腫Sertoli-Leydig cell tumorSertoli-Leydig細胞腫（Sertoli-Leydig cell tumor）Sertoli-Leydig cell tumor（Sertoli-Leydig細胞腫）・莢膜細胞腫thecoma莢膜細胞腫（thecoma）thecoma（莢膜細胞腫）・門細胞腫）と副腎（副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）・腺腫）を束ねる上位 upper 上位（upper） upper（上位） 概念で、いずれも自律的なアンドロゲン過剰 androgen excess (hyperandrogenism) アンドロゲン過剰（androgen excess (hyperandrogenism)） androgen excess (hyperandrogenism)（アンドロゲン過剰） 産生を来す。
• 数か月単位で急速に進行する男性化と著明なテストステロン高値が、PMOS・非古典型先天性副腎過形成non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH) 非古典型先天性副腎過形成（non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH)）non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH)（非古典型先天性副腎過形成） との分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） になる。5 nmol/L 超は緊急画像検査への閾値、10 nmol/L 超は卵巣過剰莢膜症 ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis） ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） より腫瘍を示唆する閾値で、用途が違う。
• 閉経後の男性化では、腫瘍より非腫瘍性の卵巣過剰莢膜症 ovarian stromal hyperthecosis 卵巣過剰莢膜症（ovarian stromal hyperthecosis） ovarian stromal hyperthecosis（卵巣過剰莢膜症） のほうが多い（高アンドロゲン症の閉経後女性のうち過剰莢膜症9.3%・アンドロゲン産生腫瘍androgen-secreting tumor アンドロゲン産生腫瘍（androgen-secreting tumor）androgen-secreting tumor（アンドロゲン産生腫瘍） 2.7%。⚠️ どちらも少数派で、9割近くは別の原因である）。閉経後にLHが高いまま芳香化 aromatization 芳香化（aromatization） aromatization（芳香化） する卵胞が失われることが機序である。
• DHEA-Sが正常なら卵巣由来、著明高値markedly elevated 著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値） なら副腎由来を示唆する。DHEA-Sは副腎網状帯 zona reticularis 網状帯（zona reticularis） zona reticularis（網状帯） のDHEAをSULT2A1が硫酸抱合 sulfation 硫酸抱合（sulfation） sulfation（硫酸抱合） したもので副腎由来に限られるためだが、腫瘍を示唆する確立したカットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） は無い。
• 卵巣男性化腫瘍 virilizing tumor 男性化腫瘍（virilizing tumor） virilizing tumor（男性化腫瘍） は小さく等エコー isoechoic 等エコー（isoechoic） isoechoic（等エコー） 性で画像に写らないことがあり、画像陰性は腫瘍の否定にならない。GnRHアナログ試験の反応は過剰莢膜症と腫瘍で重なるため局在の決め手にならない。
• 治療は外科的切除が中心。閉経後で片側病変が無ければ両側卵巣摘出 bilateral oophorectomy両側卵巣摘出（bilateral oophorectomy） bilateral oophorectomy（両側卵巣摘出）、閉経前で片側病変を同定できなければ静脈サンプリングで側方性 lateralization 側方性（lateralization） lateralization（側方性） を示し片側切除にとどめて妊孕性を残す道を探る。両側付属器切除bilateral salpingo-oophorectomy 両側付属器切除（bilateral salpingo-oophorectomy）bilateral salpingo-oophorectomy（両側付属器切除） でStage 1発見なら生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 92%、副腎病変も切除が唯一の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） である。