イソ吉草酸血症

🧠 全体像：イソ吉草酸血症 isovaleric acidemia イソ吉草酸血症（isovaleric acidemia） isovaleric acidemia（イソ吉草酸血症） （IVA）は、ロイシンleucine ロイシン（leucine）leucine（ロイシン） 代謝の一段階を担うイソバレリルCoA脱水素酵素（IVDH）の障害で、上流のイソバレリルCoAとその代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） イソ吉草酸が蓄積する有機酸血症 organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症） である。⭐ 診断の最大の手がかりは「足の蒸れたような・汗臭い」と形容される急性期の特徴的な体臭で、実際に本症はガスクロマトグラフィ gas chromatography ガスクロマトグラフィ（gas chromatography） gas chromatography（ガスクロマトグラフィ） で発見された最初の代謝異常症として知られる。臨床像は新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） に重篤な代謝クライシスで発症する古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）から、新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） （NBS）で見つかりほぼ無症状の軽症型mild form軽症型（mild form）mild form（軽症型）まで幅があり、⚠️ 「NBSで陽性＝発症する」ではない点が病型ごとの対応を分ける。

病態

ロイシンleucine ロイシン（leucine）leucine（ロイシン） の中間代謝 intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism） intermediary metabolism（中間代謝） 経路で、イソバレリルCoAをメチルクロトニルCoAへ酸化する反応をイソバレリルCoA脱水素酵素（IVDH、IVD遺伝子がコード）が担う。この酵素が働かないと、上流のイソバレリルCoAが蓄積し、グリシン抱合を受けてイソバレリルグリシンに、あるいは加水分解されてイソ吉草酸（体臭の原因物質 causative agent原因物質（causative agent） causative agent（原因物質））や3-ヒドロキシイソ吉草酸3-hydroxyisovaleric acid3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-hydroxyisovaleric acid）3-hydroxyisovaleric acid（3-ヒドロキシイソ吉草酸）に変換されて排泄される¹。常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） で、責任遺伝子IVDは15番染色体長腕 q arm 長腕（q arm） q arm（長腕） （15q14–15）に座位する¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucine'>ロイシン</span>"] --> B["イソバレリルCoA"]
    B -->|"イソバレリルCoA脱水素酵素（IVDH）"| C["メチルクロトニルCoA → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='TCA cycle'>TCA回路</span>"]
    B -.->|"この反応が止まる"| D["イソバレリルCoAが蓄積"]
    D --> E["イソバレリルグリシン（尿中）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxyisovaleric acid'>3-ヒドロキシイソ吉草酸</span>（尿中）<br>イソ吉草酸（体臭・血中C5上昇）"]
    D --> F["細胞内アセチルCoA減少<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate synthase'>N-アセチルグルタミン酸合成酵素</span>活性阻害"]
    F --> G["二次性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>"]

💡 高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） は「尿素サイクルの病気」ではなく副次的な現象である。イソバレリルCoAの蓄積が細胞内アセチルCoAを減少させ、尿素サイクルの活性化に必須のN-アセチルグルタミン酸合成酵素 N-acetylglutamate synthase N-アセチルグルタミン酸合成酵素（N-acetylglutamate synthase） N-acetylglutamate synthase（N-アセチルグルタミン酸合成酵素） の働きを阻害することで生じる¹。この機序は他の有機酸血症 organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症） （メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）・プロピオン酸血症propionic acidemiaプロピオン酸血症（propionic acidemia）propionic acidemia（プロピオン酸血症））にも共通する。

臨床病型

⭐ 同じ遺伝子異常でも、バリアントの重症度によって臨床像が大きく異なる。

⚠️ 「軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） だから治療不要」と即断しない。 ガイドラインは軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） の治療必要性は低いとしつつ、過剰治療のリスクも指摘しており、病型の見極めには経過観察と生化学的モニタリングを要する¹。

臨床像

急性発症（古典型）

出生時は無症状だが、通常生後2週間以内に嘔吐・哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）・意識障害・けいれん・低体温で発症し、アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）開大性代謝性アシドーシス・ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）・高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）・低血糖・高乳酸血症hyperlactatemia 高乳酸血症（hyperlactatemia）hyperlactatemia（高乳酸血症） を呈する¹。出生後早期の発症例が有症状例の約4分の3を占めるとされるが、生後1年以内に感染やタンパク過剰摂取を契機に発症する例もある¹。

⭐ 急性期の特徴的な体臭（「足の蒸れたような」「汗臭い」）は、原因物質causative agent 原因物質（causative agent）causative agent（原因物質） であるイソ吉草酸が尿中へはあまり排泄されず汗などの分泌物に強く出ることによる¹。中枢神経症状central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状） として哺乳不良 poor feeding哺乳不良（poor feeding） poor feeding（哺乳不良）・無呼吸・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・けいれんに加え、血小板減少に伴う頭蓋内出血 intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)） intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） にも注意する¹。骨髄抑制（汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）・好中球減少・血小板減少）もしばしば認められ、急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） や不整脈の報告もある¹。

⚠️ NBSで診断された患者は一般人口よりIQがやや低い傾向（平均IQ 91±10）にあり、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） に重度の急性発症を経験した例ではさらに低下しうる。一方でNBS診断例・臨床診断例のいずれでも認知機能 cognitive function 認知機能（cognitive function） cognitive function（認知機能） が正常範囲にとどまる報告もあり、転帰は一様ではない¹。しばしば高タンパク食品を嫌う食癖がみられる¹。

慢性間欠型

発症時期が遅く、感染症や絶食といった代謝ストレスを契機に嘔吐・倦怠感・代謝性アシドーシスが出現する。継続的な食事管理と代謝モニタリングを要し、経過中に急性発症型の症状を呈することもある¹。

診断

生化学的診断

⚠️ C5アシルカルニチン acylcarnitine アシルカルニチン（acylcarnitine） acylcarnitine（アシルカルニチン） は非特異的である。 イソバレリルカルニチンisovalerylcarnitine イソバレリルカルニチン（isovalerylcarnitine）isovalerylcarnitine（イソバレリルカルニチン） 以外に2-メチルブチリルカルニチン carnitineカルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン）・ピバロイルカルニチン carnitine カルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン） も含まれるため、2-メチル酪酸尿症・複合アシルCoA脱水素酵素欠損症multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency 複合アシルCoA脱水素酵素欠損症（multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency）multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency（複合アシルCoA脱水素酵素欠損症） （MADD、グルタル酸血症glutaric acidemia グルタル酸血症（glutaric acidemia）glutaric acidemia（グルタル酸血症） 2型）・ピボキシル基pivoxil group ピボキシル基（pivoxil group）pivoxil group（ピボキシル基） 含有薬剤（抗菌薬、シベレスタットナトリウムなど）の使用歴を必ず除外する。イソバレリルグリシン・3-ヒドロキシイソ吉草酸3-hydroxyisovaleric acid 3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-hydroxyisovaleric acid）3-hydroxyisovaleric acid（3-ヒドロキシイソ吉草酸） の排泄増加を確認できれば本症と鑑別できる¹。確定診断はIVD遺伝子の両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） の同定、または酵素活性測定 enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay） enzyme activity assay（酵素活性測定） による¹²。

flowchart TD
    A["NBSでC5上昇、または急性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic decompensation'>代謝失調</span>＋特徴的体臭"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pivoxil group'>ピボキシル基</span>含有薬剤・シベレスタットの使用歴を確認"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary organic acid analysis'>尿中有機酸分析</span>：イソバレリルグリシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxyisovaleric acid'>3-ヒドロキシイソ吉草酸</span>"]
    C -->|"陽性"| D["IVD<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic analysis'>遺伝子解析</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme activity assay'>酵素活性測定</span>で確定"]
    C -->|"他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolite'>代謝産物</span>優位"| E["2-メチル酪酸尿症・MADDなど他疾患を再検討"]

メチルマロン酸血症との書き分け

同じ有機酸血症 organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症） として並べて学ぶが、⚠️ 蓄積する代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） とNBSの指標が異なる。イソ吉草酸血症isovaleric acidemia イソ吉草酸血症（isovaleric acidemia）isovaleric acidemia（イソ吉草酸血症） はロイシン leucine ロイシン（leucine） leucine（ロイシン） 代謝経路でC5（イソバレリルカルニチンisovalerylcarnitineイソバレリルカルニチン（isovalerylcarnitine）isovalerylcarnitine（イソバレリルカルニチン））が指標になるのに対し、メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）は分岐鎖アミノ酸 branched-chain amino acid (BCAA)分岐鎖アミノ酸（branched-chain amino acid (BCAA)） branched-chain amino acid (BCAA)（分岐鎖アミノ酸）・奇数鎖脂肪酸odd-chain fatty acid 奇数鎖脂肪酸（odd-chain fatty acid）odd-chain fatty acid（奇数鎖脂肪酸） の経路でC3（プロピオニルカルニチンpropionylcarnitineプロピオニルカルニチン（propionylcarnitine）propionylcarnitine（プロピオニルカルニチン））が指標になる。尿中有機酸urinary organic acids 尿中有機酸（urinary organic acids）urinary organic acids（尿中有機酸） パターン（イソバレリルグリシン・3-ヒドロキシイソ吉草酸3-hydroxyisovaleric acid3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-hydroxyisovaleric acid）3-hydroxyisovaleric acid（3-ヒドロキシイソ吉草酸） vs メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）・2-メチルクエン酸2-methylcitrate2-メチルクエン酸（2-methylcitrate）2-methylcitrate（2-メチルクエン酸））で明確に区別できる¹。

治療

診断確定後（未発症・軽症例）の慢性期管理

治療の目的は発症を予防し正常な発育・発達を得ることにある¹。

• L-カルニチンL-carnitineL-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン）内服：100〜200 mg/kg/日（分3、推奨度B）。血清遊離カルニチン free carnitine 遊離カルニチン（free carnitine） free carnitine（遊離カルニチン） 濃度を50 μmol/L以上に保つことに加え、ミトコンドリア内のイソバレリルCoA蓄積を阻害し遊離CoAを供給することで高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） の予防にもなる¹²。
• グリシン内服：150〜250 mg/kg/日（推奨度C）。イソ吉草酸がグリシン抱合を受けてイソバレリルグリシンとなり排泄が促されるが、⚠️ 重症度・臨床病期clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)）clinical stage (cTNM)（臨床病期） とグリシンの有効性の関係、至適投与量については一定の見解が得られていない¹。
• 食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）：軽度の自然タンパク natural protein 自然タンパク（natural protein） natural protein（自然タンパク） 制限（1.5〜2.0 g/kg/日、推奨度C）。ロイシンleucine ロイシン（leucine）leucine（ロイシン） 除去フォーミュラを母乳・一般粉乳に併用する¹。⚠️ ただしイソ吉草酸を生成するのは主に体タンパク由来のアミノ酸であり、食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） 自体の効果に否定的な見解もある¹。
• sick day対応：感染症や食欲低下時は早めに受診させ、必要ならブドウ糖輸液 glucose infusion ブドウ糖輸液（glucose infusion） glucose infusion（ブドウ糖輸液） で異化亢進 increased catabolism 異化亢進（increased catabolism） increased catabolism（異化亢進） を抑制する（推奨度B）¹。

急性発作時

他の有機酸代謝異常症 organic acidemia 有機酸代謝異常症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸代謝異常症） と同様、代謝クライシスとして治療する。

1. タンパク摂取の中止（推奨度B）。改善が見られれば治療開始から24〜48時間以内に再開する¹。
2. 異化亢進increased catabolism 異化亢進（increased catabolism）increased catabolism（異化亢進） の抑制：80 kcal/kg/日以上のエネルギーを確保する。年齢別のブドウ糖必要量（0〜12か月 8〜10 mg/kg/分など）を目安に、10%以上のブドウ糖濃度が必要なら中心静脈路 central venous line 中心静脈路（central venous line） central venous line（中心静脈路） を確保する。治療開始後の血糖目標は120〜200 mg/dL（6.6〜11 mmol/L）¹。⚠️ ブドウ糖投与のみで異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を抑えきれない場合は静注脂肪乳剤 intravenous lipid emulsion 静注脂肪乳剤（intravenous lipid emulsion） intravenous lipid emulsion（静注脂肪乳剤） （0.5 g/kg/日、最高2.0 g/kg/日）を併用する¹。
3. L-カルニチンL-carnitine L-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン） 静注（推奨度B）：100〜250 mg/kgをボーラス投与 bolus administration ボーラス投与（bolus administration） bolus administration（ボーラス投与） 後、維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） 100〜200 mg/kg/日¹。
4. グリシン投与（推奨度C）：150〜250 mg/kg/日を考慮する¹。
5. 高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） への対応（新生児 >250 μg/dL［150 μmol/L］、乳児期以降 >170 μg/dL［100 μmol/L］、推奨度C）：カルグルミン酸carglumic acidカルグルミン酸（carglumic acid）carglumic acid（カルグルミン酸）100 mg/kg初回投与後6時間毎に25〜62 mg/kgを経口・経管投与enteral tube administration 経管投与（enteral tube administration）enteral tube administration（経管投与） する。または安息香酸ナトリウムsodium benzoate安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム）100〜250 mg/kgを2時間で静注し、維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） 200〜250 mg/kg/日とする（最大投与量5.5 g/m²または12 g/日）¹。3時間ごとにアンモニア値を再検する¹。
6. 代謝性アシドーシスの補正（推奨度C）：pH<7.2であれば炭酸水素ナトリウムsodium bicarbonate炭酸水素ナトリウム（sodium bicarbonate）sodium bicarbonate（炭酸水素ナトリウム）をhalf correctで緩徐に投与する（目標pH>7.2、PCO₂>20 mmHg、HCO₃⁻>10 mEq/L）¹。
7. 血液浄化療法blood purification therapy血液浄化療法（blood purification therapy）blood purification therapy（血液浄化療法）（推奨度B）：2〜3時間の治療でアシドーシスが改善しない、または高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の低下が50 μg/dL未満にとどまる場合は緊急で施行する。持続血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） （CHD）または持続血液濾過透析 continuous hemodiafiltration 持続血液濾過透析（continuous hemodiafiltration） continuous hemodiafiltration（持続血液濾過透析） （CHDF）が第一選択で、腹膜透析peritoneal dialysis, PD 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD）peritoneal dialysis, PD（腹膜透析） は効率が劣るため搬送困難な場合などやむを得ない状況以外は推奨されず、交換輸血exchange transfusion 交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血） は無効である¹。

⚠️ 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） はグリシン抱合が未熟なため重篤化しやすく、血液浄化療法blood purification therapy 血液浄化療法（blood purification therapy）blood purification therapy（血液浄化療法） の早期導入を検討する¹。

GeneReviewsも同様に、ロイシンleucine ロイシン（leucine）leucine（ロイシン） 制限食（乳児では無ロイシン leucine ロイシン（leucine） leucine（ロイシン） 治療用ミルクを併用）・カルニチンcarnitine カルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン） 補充（50〜100 mg/kg/日）・グリシン補充（150 mg/kg/日）を慢性期の柱とし、急性期は自然タンパク natural protein 自然タンパク（natural protein） natural protein（自然タンパク） 摂取の中止、静注ブドウ糖intravenous glucose静注ブドウ糖（intravenous glucose）intravenous glucose（静注ブドウ糖）・生理食塩水saline生理食塩水（saline）saline（生理食塩水）、窒素除去薬nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬） （安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） 初期投与250 mg/kg/日から）、重症アシドーシスへの緩衝剤投与を挙げている²。

予後

新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） による早期診断 early diagnosis早期診断（early diagnosis） early diagnosis（早期診断）・早期治療は、遅延診断例に比べて転帰を改善する²。長期合併症としては発達遅滞・知的障害・てんかん・振戦や測定障害 dysmetria 測定障害（dysmetria） dysmetria（測定障害） などの錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） がありうるが、程度は病型（とくに新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の急性発症の重症度）に左右される¹²。

まとめ

• イソ吉草酸血症isovaleric acidemia イソ吉草酸血症（isovaleric acidemia）isovaleric acidemia（イソ吉草酸血症） は、ロイシンleucine ロイシン（leucine）leucine（ロイシン） 代謝で働くイソバレリルCoA脱水素酵素の障害によりイソバレリルCoAが蓄積する常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） の有機酸血症 organic acidemia有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症）。急性期の「足の蒸れたような・汗臭い」体臭が最大の手がかりで、高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） は細胞内アセチルCoA減少を介した二次性の現象である。
• 病型は発症前型 presymptomatic form発症前型（presymptomatic form） presymptomatic form（発症前型）・古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） （重症型）・慢性間欠型・軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） に分かれ、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は出生後2週間以内に代謝クライシスで発症する。軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） は欧米に多いc.941C>T（p.A314V）バリアントと関連し日本人には稀。
• 診断は血中アシルカルニチン acylcarnitine アシルカルニチン（acylcarnitine） acylcarnitine（アシルカルニチン） （C5上昇）と尿中有機酸 urinary organic acids 尿中有機酸（urinary organic acids） urinary organic acids（尿中有機酸） （イソバレリルグリシン・3-ヒドロキシイソ吉草酸3-hydroxyisovaleric acid3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-hydroxyisovaleric acid）3-hydroxyisovaleric acid（3-ヒドロキシイソ吉草酸））による。C5は非特異的なのでピボキシル基 pivoxil group ピボキシル基（pivoxil group） pivoxil group（ピボキシル基） 含有薬剤の使用歴を必ず確認する。
• 慢性期はL-カルニチン L-carnitineL-カルニチン（L-carnitine） L-carnitine（L-カルニチン）・グリシン内服と軽度タンパク制限 protein restrictionタンパク制限（protein restriction） protein restriction（タンパク制限）。急性期はタンパク中止・高カロリー輸液total parenteral nutrition (hyperalimentation)高カロリー輸液（total parenteral nutrition (hyperalimentation)）total parenteral nutrition (hyperalimentation)（高カロリー輸液）・L-カルニチンL-carnitine L-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン） 静注に加え、高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） にカルグルミン酸 carglumic acid カルグルミン酸（carglumic acid） carglumic acid（カルグルミン酸） または安息香酸ナトリウム sodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） を用いる。腹膜透析peritoneal dialysis, PD 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD）peritoneal dialysis, PD（腹膜透析） は推奨されず交換輸血 exchange transfusion 交換輸血（exchange transfusion） exchange transfusion（交換輸血） は無効で、改善が乏しければ持続血液透析 hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析）／持続血液濾過透析continuous hemodiafiltration 持続血液濾過透析（continuous hemodiafiltration）continuous hemodiafiltration（持続血液濾過透析） へ進める。
• 新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） による早期治療で転帰は改善するが、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） に重度の急性発症を経験すると神経発達予後 neurodevelopmental outcome 神経発達予後（neurodevelopmental outcome） neurodevelopmental outcome（神経発達予後） が低下しうる。