インスリン自己免疫症候群

🧠 全体像：インスリン自己免疫症候群 insulin autoimmune syndrome インスリン自己免疫症候群（insulin autoimmune syndrome） insulin autoimmune syndrome（インスリン自己免疫症候群） （平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病）、Hirata disease）は、腫瘍もインスリン注射も無いのに内因性の高インスリン血症性低血糖 hyperinsulinemic hypoglycemia 高インスリン血症性低血糖（hyperinsulinemic hypoglycemia） hyperinsulinemic hypoglycemia（高インスリン血症性低血糖） が起こる、日本人に多い自己免疫疾患である。鍵は2つ——① 多くはα-リポ酸alpha-lipoic acidα-リポ酸（alpha-lipoic acid）alpha-lipoic acid（α-リポ酸）・チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）・カプトプリルcaptopril カプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル） などSH基 sulfhydryl group SH基（sulfhydryl group） sulfhydryl group（SH基） （スルフヒドリル基sulfhydryl groupスルフヒドリル基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（スルフヒドリル基））を持つ薬剤が引き金になること、② 検査でインスリン濃度が著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） なのにCペプチドとの解離が起こるため、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） と紛らわしいこと。原因薬剤を中止すれば多くは自然に治る、予後の良い疾患である。

病態

インスリン自己抗体insulin autoantibody インスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体） は、正常のインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） とは異なり低親和性low affinity低親和性（low affinity）low affinity（低親和性）・高結合能という性質を持つ。食後に分泌された内因性インスリンの多くがこの抗体に結合してしまうため、直後は十分な血糖降下作用が発揮されず食後高血糖 postprandial hyperglycemia 食後高血糖（postprandial hyperglycemia） postprandial hyperglycemia（食後高血糖） が起こりやすい。しかし時間が経つと、結合していたインスリンが抗体から遊離し、まとまった量の遊離インスリン free insulin 遊離インスリン（free insulin） free insulin（遊離インスリン） が一度に血中へ現れる。これが食後数時間してからの急激な低血糖として現れる¹。

⚠️ 多くの症例で、SH基sulfhydryl group SH基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（SH基） を持つ薬剤への曝露が引き金になる。 報告例の90%以上がSH基 sulfhydryl group SH基（sulfhydryl group） sulfhydryl group（SH基） を含む薬剤を使用しており、α-リポ酸alpha-lipoic acid α-リポ酸（alpha-lipoic acid）alpha-lipoic acid（α-リポ酸） とその代謝物、チアマゾールthiamazole チアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール） （メチマゾールmethimazoleメチマゾール（methimazole）methimazole（メチマゾール））、カプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル）、クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） などが代表的である¹。どの薬剤が最も多いかは地域と報告年代によって変わるため順位づけには意味が乏しい。日本ではバセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） に対するチアマゾール thiamazole チアマゾール（thiamazole） thiamazole（チアマゾール） 治療中の発症が古典的な型としてよく知られ²、一方で健康食品としても用いられるα-リポ酸alpha-lipoic acidα-リポ酸（alpha-lipoic acid）alpha-lipoic acid（α-リポ酸）とその代謝物は原因薬剤の筆頭格に挙げられる¹。SH基sulfhydryl group SH基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（SH基） がインスリン分子のジスルフィド結合 disulfide bond ジスルフィド結合（disulfide bond） disulfide bond（ジスルフィド結合） を修飾し、抗原性antigenicity 抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性） を変化させて自己抗体産生 autoantibody production 自己抗体産生（autoantibody production） autoantibody production（自己抗体産生） を誘発すると考えられている。

疫学

日本人に多く、HLAHLA（human leukocyte antigen）-DRB1*04:06との強い関連が知られる。この対立遺伝子は東アジア人、とりわけ日本人に多く、欧米人には稀であることが、IASが日本で相対的に多く報告される理由と考えられている¹。バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） に対するチアマゾール thiamazole チアマゾール（thiamazole） thiamazole（チアマゾール） 治療中に発症する例が代表的で、HLA-DRB1*04:06を保有する患者でチアマゾール thiamazole チアマゾール（thiamazole） thiamazole（チアマゾール） 曝露後に発症したことが確認されている²。

臨床像

• 食後高血糖postprandial hyperglycemia 食後高血糖（postprandial hyperglycemia）postprandial hyperglycemia（食後高血糖） に続く、食後2〜4時間程度の遅発性の低血糖発作 hypoglycemic attack 低血糖発作（hypoglycemic attack） hypoglycemic attack（低血糖発作） という、他の内因性高インスリン血症 endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia） endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） 性低血糖とはやや異なるパターンを取りやすい。
• 低血糖症状は他の低血糖と同様、発汗・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・空腹感などの自律神経症状と、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・意識障害などの神経糖欠乏症状 neuroglycopenic symptoms 神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms） neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状） の両方がありうる。
• 基礎疾患としてバセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） などの自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） を合併していることが多い。

診断

内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） 性低血糖であることを、症状・低血糖・補正後の症状消失（ウィップル三徴Whipple triadウィップル三徴（Whipple triad）Whipple triad（ウィップル三徴））を確認したうえで評価する点は他の非糖尿病性低血糖と同じである。IASに特徴的なのは、次の検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） の組み合わせである。

⚠️ インスリン著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） とCペプチドの解離こそがIASを疑う最大の手がかりである。確認にはポリエチレングリコール polyethylene glycol (PEG) ポリエチレングリコール（polyethylene glycol (PEG)） polyethylene glycol (PEG)（ポリエチレングリコール） （PEG）沈殿法 precipitation method 沈殿法（precipitation method） precipitation method（沈殿法） で抗体結合型インスリンを除去し、遊離インスリンfree insulin 遊離インスリン（free insulin）free insulin（遊離インスリン） を測定する。総インスリン値と遊離インスリン free insulin 遊離インスリン（free insulin） free insulin（遊離インスリン） 値の差が大きいほどIASを強く支持する¹。

インスリノーマとの鑑別

低血糖（非糖尿病性）の評価では、内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） が確認された後にインスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）やNIPHSとの鑑別に進む。IASはこの分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） で、インスリン自己抗体insulin autoantibody インスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体） 陽性かどうかによって腫瘍性の原因と区別される。

薬剤曝露歴が無い、または抗体陰性で画像・SACSTで局在が得られる場合はインスリノーマ insulinomaインスリノーマ（insulinoma） insulinoma（インスリノーマ）・NIPHSの精査を優先する。

治療

多くは被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止で自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） する。

• 第一選択は原因薬剤の中止と、頻回少量・低グリセミック指数low glycemic index 低グリセミック指数（low glycemic index）low glycemic index（低グリセミック指数） の食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） で食後の急激な血糖変動を抑えること。
• 低血糖発作hypoglycemic attack 低血糖発作（hypoglycemic attack）hypoglycemic attack（低血糖発作） は中止後1か月以内に消失することが多く、平均3〜6か月で自己抗体価 autoantibody titer 自己抗体価（autoantibody titer） autoantibody titer（自己抗体価） も低下し自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） に至る予後良好な疾患である¹。
• 難治例・重症例では、α-グルコシダーゼ阻害薬alpha-glucosidase inhibitor α-グルコシダーゼ阻害薬（alpha-glucosidase inhibitor）alpha-glucosidase inhibitor（α-グルコシダーゼ阻害薬） （アカルボースacarboseアカルボース（acarbose）acarbose（アカルボース））で食後の急激な糖吸収を緩やかにし、必要に応じてプレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）などの糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） で抗体産生を抑制する。まれに免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） や血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） を要する重症例もある。
• 経過中は自己免疫性甲状腺疾患 autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease） autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） などの併存疾患 comorbidity 併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患） の管理も並行して行う。

まとめ

• インスリン自己免疫症候群insulin autoimmune syndrome インスリン自己免疫症候群（insulin autoimmune syndrome）insulin autoimmune syndrome（インスリン自己免疫症候群） （平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病））は、低親和性low affinity低親和性（low affinity）low affinity（低親和性）・高結合能のインスリン自己抗体 insulin autoantibody インスリン自己抗体（insulin autoantibody） insulin autoantibody（インスリン自己抗体） がインスリンと結合・解離を繰り返すことで生じる内因性の高インスリン血症性低血糖 hyperinsulinemic hypoglycemia 高インスリン血症性低血糖（hyperinsulinemic hypoglycemia） hyperinsulinemic hypoglycemia（高インスリン血症性低血糖） である。
• 日本人に多く、HLA-DRB1*04:06と強く関連し、α-リポ酸alpha-lipoic acidα-リポ酸（alpha-lipoic acid）alpha-lipoic acid（α-リポ酸）・チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）・カプトプリルcaptopril カプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル） などSH基 sulfhydryl group SH基（sulfhydryl group） sulfhydryl group（SH基） を持つ薬剤が引き金になることが多い（どれが最多かは地域・年代で変わる）。
• インスリン著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） とCペプチドの見かけ上の解離、インスリン自己抗体insulin autoantibody インスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体） 陽性がインスリノーマ insulinoma インスリノーマ（insulinoma） insulinoma（インスリノーマ） との鑑別点になる。
• 多くは被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止と食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） で自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） する予後良好な疾患であり、難治例にのみアカルボース acarbose アカルボース（acarbose） acarbose（アカルボース） や糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） を追加する。