免疫反応性インスリン

🧠 全体像：IRI（免疫反応性インスリン）という名前そのものが測定の本質を語っている。これは抗体がインスリンだと認識したものを測る検査であり、インスリンの生物学的活性を測っているのではない。この一点さえ押さえれば、値が実態とずれる理由はすべて同じ根から説明できる——抗体が構造の異なるインスリンアナログinsulin analogueインスリンアナログ（insulin analogue）insulin analogue（インスリンアナログ）製剤を認識し損ねれば低く出るし、患者自身のインスリン自己抗体insulin autoantibodyインスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体）が測定を乱せば高く出る。低血糖の精査でIRIを使うときは、常にCペプチドと対で読み、内因性の分泌なのか外因性の投与なのかを切り分ける。

何を測っているか

IRIは、抗インスリン抗体を用いた免疫測定法immunoassay免疫測定法（immunoassay）immunoassay（免疫測定法）（RIA・IRMA・化学発光免疫測定法chemiluminescent immunoassay, CLIA化学発光免疫測定法（chemiluminescent immunoassay, CLIA）chemiluminescent immunoassay, CLIA（化学発光免疫測定法）など）で血中インスリン濃度を定量する検査である。「免疫反応性」という名称は、この検査が測っているのは「抗体が結合したもの」であって「β細胞から分泌されたインスリンが標的組織target tissue標的組織（target tissue）target tissue（標的組織）でどれだけ生物学的に働くか」ではないという限界を明示するために付いている。イムノアッセイimmunoassayイムノアッセイ（immunoassay）immunoassay（イムノアッセイ）一般の原理（抗原抗体反応antigen-antibody reaction抗原抗体反応（antigen-antibody reaction）antigen-antibody reaction（抗原抗体反応）に依存し、抗体が認識するエピトープの構造が変われば結果が変わる）が、そのままこの検査の得意・不得意を決めている。

膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）は血糖上昇に応じてプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）を分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）内でインスリンとCペプチドに切断して放出するインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）の調節。IRIが測るのはこの内因性インスリンと、注射された外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）製剤の両方であり、両者を区別する手がかりを測定値だけからは持たない。区別にはCペプチド（内因性分泌endogenous secretion内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌）でのみ産生される）を併せて読む必要がある。

基準値と単位

単位はμU/mL（μIU/mLと同義）とpmol/Lの両方が用いられ、1 μU/mL ≒ 6 pmol/Lという換算がよく使われる。空腹時IRIの基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）は施設・測定法によって異なり、国際的に統一されたカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）はない。数値の絶対値だけで判断せず、同時に測った血糖・Cペプチドとの関係で解釈するのが原則である。

空腹時IRIから導く指標としてHOMA-IRがあり、インスリン抵抗性の程度を推定する。

HOMA-IR ＝ 空腹時IRI（μU/mL）× 空腹時血糖fasting blood glucose空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖）値（mg/dL）÷ 405

⚠️ HOMA-IRは内因性分泌endogenous secretion内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌）が保たれている場合にのみ意味を持つ。インスリン療法中の患者では外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）をIRIが拾ってしまい、著明なインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）低下例でも値が低く出るため、いずれも抵抗性の指標として使えない。

高値の意味

低血糖精査でのIRIの読み方

Whipple三徴（症状・低血糖・補正後の症状消失）を満たす発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）、またはそれを再現する絶食試験fasting test絶食試験（fasting test）fasting test（絶食試験）の終了時点で、IRI・Cペプチド・プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）・βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）スクリーニングを同時に採取し、内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）の基準を満たすか判定する¹。

flowchart TD
    A["低血糖<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ictal'>発作時</span>にIRIを測定"] --> B{"IRIは上昇しているか"}
    B -->|"上昇なし"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exogenous insulin'>外因性インスリン</span>（特にアナログ製剤）の<br>アッセイ未検出を疑い、別法で再検"]
    B -->|"上昇あり"| D{"Cペプチドも<br>同時に上昇しているか"}
    D -->|"低値（IRIのみ高値）"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exogenous insulin'>外因性インスリン</span>の投与<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factitious hypoglycemia'>人工的低血糖</span>）を疑う"]
    D -->|"高値"| F{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin autoantibody'>インスリン自己抗体</span>は陽性か"}
    F -->|"陽性"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin autoimmune syndrome'>インスリン自己免疫症候群</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hirata disease'>平田病</span>）を疑う"]
    F -->|"陰性"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulinoma'>インスリノーマ</span>・NIPHS・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea'>スルホニル尿素薬</span>などを検索"]

平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病）では抗体に結合したインスリンが不規則に遊離するため、IRIが1000 pmol/Lを超える著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）になりやすく、他の内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）よりも際立って高い値を示す²。詳細はインスリン自己抗体IAAインスリン自己抗体（IAA）IAA（インスリン自己抗体）を参照。

低値の意味

⚠️ 測定上の注意

• ⚠️ インスリンアナログinsulin analogueインスリンアナログ（insulin analogue）insulin analogue（インスリンアナログ）製剤は測定系によって交差反応性cross-reactivity交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性）が大きく異なる。 アッセイが認識するエピトープの構造が製剤ごとに違うため、あるアッセイでは正常に検出されても、別のアッセイでは全く検出されないことがある。リスプロインスリンlispro insulinリスプロインスリン（lispro insulin）lispro insulin（リスプロインスリン）の自己投与による人為的低血糖factitious hypoglycemia人為的低血糖（factitious hypoglycemia）factitious hypoglycemia（人為的低血糖）で、ルーチンのアッセイでは異常値が検出されず、交差反応性cross-reactivity交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性）の異なる別のアッセイで再検して初めて高値が判明した症例が報告されている³。IRIが正常だからといって、リスプロインスリンlispro insulinリスプロインスリン（lispro insulin）lispro insulin（リスプロインスリン）やデグルデクインスリンdegludec insulinデグルデクインスリン（degludec insulin）degludec insulin（デグルデクインスリン）などのアナログ製剤による人為的低血糖factitious hypoglycemia人為的低血糖（factitious hypoglycemia）factitious hypoglycemia（人為的低血糖）を除外できない。
• インスリン自己抗体insulin autoantibodyインスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体）の存在で測定値が大きく動く。 平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病）ではIAAが高い結合容量・低い親和性でインスリンと複合体を作り自然解離を続けるため、免疫測定でのIRIが著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）かつ不安定になり、測定法間でも値が大きくばらつく²。
• 溶血検体では低値に振れる。 赤血球由来のインスリン分解酵素insulin-degrading enzymeインスリン分解酵素（insulin-degrading enzyme）insulin-degrading enzyme（インスリン分解酵素）（インスリナーゼ）がインスリンを分解するため、溶血した検体では実際より低値になりうる。速やかな分離・測定が必要になる。
• 異好性抗体heterophile antibody異好性抗体（heterophile antibody）heterophile antibody（異好性抗体）による干渉。 患者血清中の異好性抗体heterophile antibody異好性抗体（heterophile antibody）heterophile antibody（異好性抗体）がアッセイの抗体と非特異的に結合すると、偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）・偽低値spuriously low value偽低値（spuriously low value）spuriously low value（偽低値）のいずれも生じうる。臨床像と乖離した値が出たときは干渉を疑う。

経時変化とモニタリング

IRIは単回測定で解釈する検査であり、経時的serial経時的（serial）serial（経時的）な連続モニタリングには通常用いない。糖尿病の血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理）そのものはIRIではなく血糖・HbA1cで追跡する。低血糖の原因検索という文脈では、症状出現時（または絶食試験fasting test絶食試験（fasting test）fasting test（絶食試験）終了時）という「その瞬間」の値が診断的価値を持ち、無症状時の値には意味がない。

位置づけ／次に進むべき検査

• 常にCペプチドと対で解釈する。IRI高値かつCペプチド低値は外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）を、IRI高値かつCペプチド高値は内因性分泌endogenous secretion内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌）過剰を示唆する。
• 発作を自然に捕捉できなければ、72時間絶食試験72-hour fast72時間絶食試験（72-hour fast）72-hour fast（72時間絶食試験）でIRI・Cペプチド・プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）・βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）スクリーニングを同時に評価する¹。
• 内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）が確認され画像で局在が得られない場合は、選択的動脈内カルシウム刺激試験selective arterial calcium stimulation test選択的動脈内カルシウム刺激試験（selective arterial calcium stimulation test）selective arterial calcium stimulation test（選択的動脈内カルシウム刺激試験）で責任血管offending vessel責任血管（offending vessel）offending vessel（責任血管）領域を絞り込む局在診断に進む。
• 鑑別の全体像は非糖尿病性低血糖を参照。

まとめ

• IRIは抗体を使った免疫測定であり、インスリンの生物学的活性ではなく「抗体が認識したもの」を測っている。この限界が測定上の注意点すべての根源になる。
• 高値の機序は、内因性分泌endogenous secretion内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌）過剰（インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）・平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病）・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬））、外因性投与、インスリン抵抗性への代償性上昇に大別できる。
• 低値は1型糖尿病・膵性糖尿病type 3c diabetes mellitus膵性糖尿病（type 3c diabetes mellitus）type 3c diabetes mellitus（膵性糖尿病）・進行した2型糖尿病などインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）能そのものの低下でみられる。
• 低血糖精査ではCペプチド・プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）・βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）スクリーニングと同時に評価し、内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）の生化学的基準で判定する。
• 測定上の最大の落とし穴はインスリンアナログinsulin analogueインスリンアナログ（insulin analogue）insulin analogue（インスリンアナログ）製剤の交差反応性cross-reactivity交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性）不足とインスリン自己抗体insulin autoantibodyインスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体）による偽性高値spuriously high value偽性高値（spuriously high value）spuriously high value（偽性高値）であり、いずれもIRI単独の数値を鵜呑みにしてはいけない理由になる。
• 次に進むべき検査はCペプチドとの併用評価、絶食試験fasting test絶食試験（fasting test）fasting test（絶食試験）、選択的動脈内カルシウム刺激試験selective arterial calcium stimulation test選択的動脈内カルシウム刺激試験（selective arterial calcium stimulation test）selective arterial calcium stimulation test（選択的動脈内カルシウム刺激試験）である。