先天性高インスリン血症

🧠 全体像：先天性高インスリン血症 congenital hyperinsulinism 先天性高インスリン血症（congenital hyperinsulinism） congenital hyperinsulinism（先天性高インスリン血症） （CHI）は、新生児・乳児期の持続性低血糖症のうち最も頻度が高い原因である。病態は一貫して「膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） からのインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） がブドウ糖濃度に応じて抑制されない」ことにあり、この結果として低ケトン性・低脂肪酸性の低血糖（グリコーゲン分解glycogenolysisグリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解）・糖新生・脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） のすべてがインスリンによって抑えられるため、代替エネルギー源が使えない）という検査指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） が生まれる。臨床の骨格は3つ——①低血糖時の検体（クリティカルサンプル）でインスリン過剰を証明すること、②ジアゾキシドdiazoxide ジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド） 反応性の有無で治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） とその後の遺伝学的検査の要否を分けること、③反応しない例では局所性localized 局所性（localized）localized（局所性） か、びまん性かを突き止めて外科治療 surgery 外科治療（surgery） surgery（外科治療） の是非を決めること。

病態

インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） は正常では血糖に応じて調節されるが、CHIでは膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） の調節機構 regulatory mechanisms 調節機構（regulatory mechanisms） regulatory mechanisms（調節機構） が壊れ、低血糖下でもインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） が止まらない。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は多岐にわたるが、最多はβ細胞のKATPKATP（ATP-sensitive potassium channel）チャネルを構成するABCC8（SUR1）・KCNJ11（Kir6.2）の異常で、非症候群性nonsyndromic 非症候群性（nonsyndromic）nonsyndromic（非症候群性） CHIの約40〜45%・約5%を占める¹。その他、GLUD1（グルタミン酸脱水素酵素glutamate dehydrogenase (GDH)グルタミン酸脱水素酵素（glutamate dehydrogenase (GDH)）glutamate dehydrogenase (GDH)（グルタミン酸脱水素酵素）、高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） を伴う）、GCK（グルコキナーゼglucokinaseグルコキナーゼ（glucokinase）glucokinase（グルコキナーゼ））、HADH、HNF4A、UCP2、インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）、SLC16A1の異常や、Beckwith-Wiedemann症候群Beckwith-Wiedemann syndrome Beckwith-Wiedemann症候群（Beckwith-Wiedemann syndrome）Beckwith-Wiedemann syndrome（Beckwith-Wiedemann症候群） などの症候群性 syndromic 症候群性（syndromic） syndromic（症候群性） のものもある²。約2〜5割は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） が同定されない¹。

💡 低ケトン性低血糖hypoketotic hypoglycemia 低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia）hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖） が本症の検査指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） である。 インスリンは脂肪分解 lipolysis脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解）・ケトン産生ketogenesis ケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生） を抑制するため、低血糖時にもかかわらず血中3-ヒドロキシ酪酸 3-hydroxybutyrate3-ヒドロキシ酪酸（3-hydroxybutyrate） 3-hydroxybutyrate（3-ヒドロキシ酪酸）・遊離脂肪酸free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸） が上昇しない（不適切に低い）というパターンを示す。この点は先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）の検査パターンの中でも脂肪酸酸化異常症 fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症） と対比される特徴的な所見である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic beta cell'>膵β細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-sensitive potassium channel'>KATP</span>チャネル・代謝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sensing'>センシング</span>機構の異常"] --> B["血糖に応じた<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>の抑制が働かない"]
    B --> C["低血糖でも<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>が持続"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketogenesis'>ケトン産生</span>の抑制<br>→ 低ケトン性・低脂肪酸性低血糖"]
    C --> E["糖新生・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogenolysis'>グリコーゲン分解</span>の抑制<br>→ 高いブドウ糖必要量（GIR）でしか血糖を維持できない"]
    D --> F["反復性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prolonged hypoglycemia'>遷延性低血糖</span>による中枢神経<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sequela'>後遺症</span>（発達遅滞・てんかん）"]
    E --> F

局所性病変（父由来片アリル変異＋母アリル喪失）

⭐ 局所性localized 局所性（localized）localized（局所性） 病変の成因 etiology 成因（etiology） etiology（成因） は体細胞レベルの「二段階ヒット」である。 ABCC8またはKCNJ11の父由来片アリル変異を持つ児で、胎児膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） の一部において刷り込み imprinting 刷り込み（imprinting） imprinting（刷り込み） 領域11p15の母アリルが体細胞性に脱落すると、その細胞集団だけが両アリル機能喪失となり限局した腺腫様過形成 adenomatous hyperplasia 腺腫様過形成（adenomatous hyperplasia） adenomatous hyperplasia（腺腫様過形成） （局所性localized 局所性（localized）localized（局所性） 病変）を来す¹²。この機序による局所性 localized 局所性（localized） localized（局所性） 病変は遺伝子診断と18F-DOPA PETPET（positron emission tomography）で術前に診断でき、病変部だけの膵部分切除で後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） なく治癒しうる。これに対し、それ以外の原因によるCHIは基本的に膵全体のβ細胞が侵されるびまん性病変を示す（ただし異常β細胞がモザイク状 mosaic pattern モザイク状（mosaic pattern） mosaic pattern（モザイク状） に分布する非典型例も報告されている）²。

診断

低血糖時にインスリン過剰を証明する

⚠️ 低血糖時の検体（クリティカルサンプル）を治療開始前に確保することが最重要である。 血糖<50 mg/dLで採取した検体で、次の3基準のうち2つ以上（または1つ＋既知の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） 変異の同定）を満たせば高インスリン性低血糖症と確定診断し、1つのみなら疑診 suspected diagnosis 疑診（suspected diagnosis） suspected diagnosis（疑診） とする²。

補助的所見として血中3-ヒドロキシ酪酸 3-hydroxybutyrate 3-ヒドロキシ酪酸（3-hydroxybutyrate） 3-hydroxybutyrate（3-ヒドロキシ酪酸） <2 mmol/L・血中遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） <1.5 mmol/Lが挙げられるが、この所見のみで疑診 suspected diagnosis 疑診（suspected diagnosis） suspected diagnosis（疑診） とはしない（3-ヒドロキシ酪酸3-hydroxybutyrate 3-ヒドロキシ酪酸（3-hydroxybutyrate）3-hydroxybutyrate（3-ヒドロキシ酪酸） のみ低値で遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） が高値なら脂肪酸酸化異常症 fatty acid oxidation disorder脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症）・カルニチンcarnitine カルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン） 代謝異常症をまず除外する）²。

⚠️ 「低血糖」の定義そのものが年齢で変わる。 生後48時間以降は血糖>60 mg/dLを維持できない場合、生後48時間未満は血糖<50 mg/dLを低血糖とする²。生理的な移行期には血糖が一過性に下がりやすく、生後72時間以降に安定してくるためである。

高インスリン性低血糖症と診断できたら、次に病歴（胃バイパス術gastric bypass surgery胃バイパス術（gastric bypass surgery）gastric bypass surgery（胃バイパス術）・胃食道逆流gastroesophageal reflux, GER 胃食道逆流（gastroesophageal reflux, GER）gastroesophageal reflux, GER（胃食道逆流） に対する噴門 cardia 噴門（cardia） cardia（噴門） 形成・糖尿病治療歴）、血中インスリン—Cペプチド比、抗インスリン抗体、膵画像検査で後天性の原因（インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）、インスリン過多投与、インスリン自己免疫症候群insulin autoimmune syndrome インスリン自己免疫症候群（insulin autoimmune syndrome）insulin autoimmune syndrome（インスリン自己免疫症候群） など）を除外し、CHIと診断する²。

flowchart TD
    A["低血糖症状（意識障害・けいれん）"] --> B["治療開始前にクリティカルサンプルを確保<br>（インスリン・Cペプチド・アンモニア・血中ケトン体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free fatty acids'>遊離脂肪酸</span>など）"]
    B --> C{"インスリン>1・グルカゴン反応>30・高GIRのうち2つ以上"}
    C -->|"満たす"| D["高インスリン性低血糖症と確定"]
    C -->|"1つのみ"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suspected diagnosis'>疑診</span>：管理下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasting test'>絶食試験</span>を検討"]
    D --> F["病歴・膵画像・抗インスリン抗体で後天性原因を除外"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital hyperinsulinism'>先天性高インスリン血症</span>と診断"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diazoxide'>ジアゾキシド</span>5〜15 mg/kg/日を5日間トライアル"]

治療

血糖管理目標と初期治療

血糖管理glycemic control 血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理） 目標は70 mg/dL超とする（高インスリン血症hyperinsulinemia 高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症） では拮抗ホルモン counter-regulatory hormone 拮抗ホルモン（counter-regulatory hormone） counter-regulatory hormone（拮抗ホルモン） の分泌開始閾値も踏まえた安全側の目標であり、これを下回れば必ず後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） を残すという意味ではない）²。初期治療はブドウ糖持続静注で、7 mg/kg/分以上を要する場合は通常中心静脈路 central venous line 中心静脈路（central venous line） central venous line（中心静脈路） が必要になる。状態が安定すれば頻回哺乳・コーンスターチ（生後9〜12か月以降）・糖原病glycogen storage diseases 糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病） 用フォーミュラ・持続経管栄養 tube feeding (enteral feeding) 経管栄養（tube feeding (enteral feeding)） tube feeding (enteral feeding)（経管栄養） へ段階的に移行する²。

ファーストライン：ジアゾキシド

ブドウ糖静注から離脱できない場合、禁忌（心不全・肺高血圧など）がなければジアゾキシドdiazoxideジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド）内服5〜15 mg/kg/日を5日間トライアルする²。⭐ 効果判定には少なくとも5日間を要する（血中半減期plasma half-life 血中半減期（plasma half-life）plasma half-life（血中半減期） 9.5〜24時間、血中濃度上昇にも時間がかかる）。15 mg/kg/日で無効なら不応性と判断する²。

⚠️ ジアゾキシドdiazoxide ジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド） の主な副作用は多毛 hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)） hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）・浮腫・水分貯留で、頻脈・心不全・動脈管再開通 recanalization 再開通（recanalization） recanalization（再開通） を来しうる。 とくに低出生体重児 low birth weight infant 低出生体重児（low birth weight infant） low birth weight infant（低出生体重児） では慎重に投与し、利尿薬（ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） よりサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） が推奨される）の併用が望ましい。好中球減少・肺高血圧・奇異性paradoxical 奇異性（paradoxical）paradoxical（奇異性） 低血糖の報告もある²。GeneReviewsは、GLUD1異常の多くとABCC8/KCNJ11の優性型がジアゾキシド diazoxide ジアゾキシド（diazoxide） diazoxide（ジアゾキシド） に良好に反応する一方、劣性型は反応が乏しいとしている¹。

セカンドライン：不応例の薬物療法と病因診断

ジアゾキシドdiazoxide ジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド） 不応例の約90%がKATPチャネル遺伝子（ABCC8・KCNJ11）変異陽性である²。血糖維持のためのセカンドライン治療（オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）皮下注5〜25 μg/kg/日、グルカゴン1〜20 μg/kg/時、ニフェジピンnifedipine ニフェジピン（nifedipine）nifedipine（ニフェジピン） 0.25〜2.5 mg/kg/日を順次試みる）と並行して、ABCC8/KCNJ11の遺伝子診断と18F-DOPA PETによる局所性 localized 局所性（localized） localized（局所性） 病変の同定を進める²¹。⚠️ ステロイドのセカンドライン投与は推奨されない²。

⚠️ オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） の最も重大な副作用は壊死性腸炎 necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC） necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） で、致死的になりうる。 報告例の多くは生後30日未満の使用例だが、乳児期以降でも注意を要する。その他、投与初期の白色便・胆汁うっ滞・低血圧（最も高頻度）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・血小板減少・QT延長も報告されている²。

外科治療

局所性localized 局所性（localized）localized（局所性） 病変が同定できれば膵部分切除で後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） なく治癒しうる。膵頭部病変では胆管・主膵管main pancreatic duct 主膵管（main pancreatic duct）main pancreatic duct（主膵管） に近接するため切除に注意を要し、部分切除できない場合はRoux-en-Y膵体尾部 body and tail of the pancreas 膵体尾部（body and tail of the pancreas） body and tail of the pancreas（膵体尾部） 空腸吻合術が提唱されている²。びまん性病変で内科的治療により血糖を維持できない場合に限り膵亜全摘 subtotal resection 亜全摘（subtotal resection） subtotal resection（亜全摘） （80〜95%切除）が検討されるが、⚠️ 95%以上膵切除した症例では術後11年でのインスリン依存性糖尿病 insulin-dependent diabetes mellitus インスリン依存性糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus） insulin-dependent diabetes mellitus（インスリン依存性糖尿病） 発症率が96%に達したとする報告があり、亜全摘subtotal resection 亜全摘（subtotal resection）subtotal resection（亜全摘） は最終手段である²¹。

治療の終了

持続性CHIでも年齢とともに低血糖が軽快する傾向があり、内科治療を続けるうちに自然経過 natural history (of disease) 自然経過（natural history (of disease)） natural history (of disease)（自然経過） で治療が不要になることがある。膵切除を経た治療後糖尿病は内科治療のみの場合にも生じうるが、亜全摘subtotal resection 亜全摘（subtotal resection）subtotal resection（亜全摘） 例に比べて頻度は圧倒的に少ない²。

まとめ

• 先天性高インスリン血症congenital hyperinsulinism 先天性高インスリン血症（congenital hyperinsulinism）congenital hyperinsulinism（先天性高インスリン血症） は新生児・乳児期の持続性低血糖の最多原因で、ABCC8/KCNJ11（KATPチャネル）異常が主因だがGLUD1（高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） を伴う）など多数の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） がある。低ケトン性・低脂肪酸性低血糖が検査指紋 fingerprints指紋（fingerprints） fingerprints（指紋）。
• 局所性localized 局所性（localized）localized（局所性） 病変は父由来のKATPチャネル遺伝子片アリル変異＋母アリルの体細胞性喪失で生じ、18F-DOPA PETで同定できれば膵部分切除で治癒しうる。それ以外はびまん性病変となる。
• 診断は低血糖時のクリティカルサンプル（インスリン>1 μU/mL、グルカゴン負荷での血糖上昇 hyperglycemia 血糖上昇（hyperglycemia） hyperglycemia（血糖上昇） >30 mg/dL、高いGIR必要量のうち2つ以上）で確定し、後天性原因を除外する。
• 治療は血糖>70 mg/dLを目標にブドウ糖静注、無効ならジアゾキシド diazoxide ジアゾキシド（diazoxide） diazoxide（ジアゾキシド） 5〜15 mg/kg/日を5日間トライアル（15 mg/kg/日無効なら不応性）。不応例の約9割がKATPチャネル遺伝子変異陽性で、オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） 等のセカンドライン治療と並行して遺伝子診断・PETを進める。
• 外科治療surgery 外科治療（surgery）surgery（外科治療） は局所性 localized 局所性（localized） localized（局所性） 病変への部分切除が根治的だが、びまん性病変への膵亜全摘 subtotal resection 亜全摘（subtotal resection） subtotal resection（亜全摘） は術後高率にインスリン依存性糖尿病 insulin-dependent diabetes mellitus インスリン依存性糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus） insulin-dependent diabetes mellitus（インスリン依存性糖尿病） を来すため最終手段とする。