Disease Atlas · 内分泌・代謝 · 症候群

低血糖（非糖尿病性）

Hypoglycemia (non-diabetic)

別名: Non-diabetic hypoglycemiaSpontaneous hypoglycemia非糖尿病性低血糖症
臓器系: 内分泌・代謝
科目: Internal Medicine
トピック: 内科学 L-25：低血糖
鑑別疾患: 1型糖尿病 2型糖尿病糖尿病性ケトアシドーシス・高血糖高浸透圧症候群
治療薬: オクトレオチドジアゾキシド
原因薬剤: レギュラーインスリングラルギンインスリングリメピリドグリピジドアスパルトインスリンヒドロキシクロロキンシプロフロキサシンデグルデクインスリンデテミルインスリンエタノールグリクラジドグルリシンイソファン（NPH）インスリンリスプロインスリンプロプラノロールキニーネレパグリニド
症状: 不安
検査値: 血糖低血糖インスリン自己抗体 Cペプチド免疫反応性インスリンプロインスリン βヒドロキシ酪酸選択的動脈内カルシウム刺激試験スルホニル尿素薬・グリニド薬スクリーニング
画像所見: 超音波内視鏡
原因となる疾患: 下垂体機能低下症原発性副腎不全孤立性線維性腫瘍先天代謝異常症糖原病
適応薬: ジアゾキシド

🧠 全体像：糖尿病治療中の低血糖は「薬が効きすぎた」結果として起こるが、糖尿病でない人の低血糖は逆にそれ自体が重大な基礎疾患のサインSignサイン（Sign）Sign（サイン）であるという前提で評価する。まず症状・低血糖・補正後の症状消失からなるウィップル三徴Whipple triadウィップル三徴（Whipple triad）Whipple triad（ウィップル三徴）が本当に揃っているかを確認し、揃っていれば「インスリン（またはその類似物質）の作用が過剰なのか、それとも対抗調節ホルモンcounterregulatory hormone対抗調節ホルモン（counterregulatory hormone）counterregulatory hormone（対抗調節ホルモン）や糖新生能そのものが不足しているのか」という二分法dichotomy二分法（dichotomy）dichotomy（二分法）で原因を絞り込む。前者の代表がインスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）中毒・人工的低血糖factitious hypoglycemia人工的低血糖（factitious hypoglycemia）factitious hypoglycemia（人工的低血糖）、後者の代表が副腎不全・下垂体機能低下・重症臓器不全severe organ failure重症臓器不全（severe organ failure）severe organ failure（重症臓器不全）である。発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）に血糖・インスリン・Cペプチド・βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）などの緊急検体critical sample緊急検体（critical sample）critical sample（緊急検体）を確保できるかどうかが、診断の成否を大きく左右する。

概要

低血糖（非糖尿病性）＝糖尿病治療歴のない、または糖尿病治療とは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）に生じる低血糖の総称。単一疾患ではなく、内因性・外因性のインスリン（様）作用過剰、対抗調節ホルモンcounterregulatory hormone対抗調節ホルモン（counterregulatory hormone）counterregulatory hormone（対抗調節ホルモン）欠乏、糖新生基質・肝糖産生能の低下など多様な機序が収束する臨床像である。
健常な非糖尿病成人で真の低血糖が繰り返し起こることは稀であり、確認されたら必ず原因を突き止める姿勢で臨む。安易に「機能性低血糖」「低血糖体質」として片付けない。
糖尿病治療中の低血糖（薬剤過量・タイミング不一致が主因）は内科学 L-25：低血糖の総論common features総論（common features）common features（総論）・直ちに行う治療のプロトコルを参照。本ノートは非糖尿病者に生じる低血糖の原因評価に焦点を当てる。

病態

血糖調節の基本と破綻のパターン

血糖は、食後はインスリンによる末梢への糖取り込み、空腹時はグルカゴン・カテコラミンcatecholamineカテコラミン（catecholamine）catecholamine（カテコラミン）・コルチゾール・成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）などの対抗調節ホルモンcounterregulatory hormone対抗調節ホルモン（counterregulatory hormone）counterregulatory hormone（対抗調節ホルモン）による肝糖新生hepatic gluconeogenesis肝糖新生（hepatic gluconeogenesis）hepatic gluconeogenesis（肝糖新生）・グリコーゲン分解glycogenolysisグリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解）で維持される。低血糖はこのバランスが「インスリン（様）作用が相対的に過剰」または「糖産生・対抗調節が相対的に不足」のいずれかに傾いたときに生じる。

分類	代表的原因	鍵となる発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）
インスリン依存性insulin-dependentインスリン依存性（insulin-dependent）insulin-dependent（インスリン依存性）（高インスリン血症hyperinsulinemia高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症）性）	インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）、非インスリノーマ膵性低血糖症候群noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome非インスリノーマ膵性低血糖症候群（noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome）noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome（非インスリノーマ膵性低血糖症候群）（noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome; NIPHS）、術後（ダンピング症候群dumping syndromeダンピング症候群（dumping syndrome）dumping syndrome（ダンピング症候群））低血糖、インスリン自己免疫症候群insulin autoimmune syndromeインスリン自己免疫症候群（insulin autoimmune syndrome）insulin autoimmune syndrome（インスリン自己免疫症候群）、スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・グリニド過量、外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）の誤投与・人工的低血糖factitious hypoglycemia人工的低血糖（factitious hypoglycemia）factitious hypoglycemia（人工的低血糖）（factitious hypoglycemia）	発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）インスリンが検出可能（抑制されない）、βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）は抑制、グルカゴン投与への血糖上昇反応が良好
インスリン非依存insulin-independentインスリン非依存（insulin-independent）insulin-independent（インスリン非依存）性	副腎不全、下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）、重症肝不全・腎不全・心不全、敗血症、低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・るいそうemaciationるいそう（emaciation）emaciation（るいそう）、大量飲酒、非膵島細胞腫瘍性低血糖症non-islet cell tumor hypoglycemia非膵島細胞腫瘍性低血糖症（non-islet cell tumor hypoglycemia）non-islet cell tumor hypoglycemia（非膵島細胞腫瘍性低血糖症）（non-islet cell tumor hypoglycemia; NICTH）	発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）インスリン・Cペプチドは抑制、βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）は上昇したまま（ケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）が保たれる）

💡 βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）は「インスリン作用が働いているかどうか」を映す鏡になる。インスリン（または類似物質）が働いていればケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）は強く抑制されるため低値のままとなり、逆にインスリン作用が乏しい状態では飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）に応じてケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）が進み高値になる。

空腹時低血糖と反応性（食後）低血糖の対比

分類	発症タイミング	代表的原因	機序の要点
空腹時低血糖fasting hypoglycemia空腹時低血糖（fasting hypoglycemia）fasting hypoglycemia（空腹時低血糖）	絶食・運動で誘発、食後4時間以降に多い	インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）、NIPHS、NICTH、副腎不全、下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）、重症臓器不全severe organ failure重症臓器不全（severe organ failure）severe organ failure（重症臓器不全）、低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）、薬剤性、人工的低血糖factitious hypoglycemia人工的低血糖（factitious hypoglycemia）factitious hypoglycemia（人工的低血糖）	内因性・外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）（様）作用の過剰、または糖新生基質・対抗調節ホルモンcounterregulatory hormone対抗調節ホルモン（counterregulatory hormone）counterregulatory hormone（対抗調節ホルモン）の不足により、絶食に応じた血糖維持ができない
反応性（食後）低血糖	食後1〜3時間以内	胃切除・バリアトリック手術後のダンピング症候群dumping syndromeダンピング症候群（dumping syndrome）dumping syndrome（ダンピング症候群）、特発性反応性低血糖reactive hypoglycemia反応性低血糖（reactive hypoglycemia）reactive hypoglycemia（反応性低血糖）	急速な糖吸収に対して過大なインスリン反応が起こり、インスリン作用のピークが糖処理の必要性を追い越して血糖が行き過ぎて下がる

⭐ 反応性低血糖reactive hypoglycemia反応性低血糖（reactive hypoglycemia）reactive hypoglycemia（反応性低血糖）は空腹時には正常血糖を保てる点が空腹時低血糖fasting hypoglycemia空腹時低血糖（fasting hypoglycemia）fasting hypoglycemia（空腹時低血糖）と本質的に異なり、72時間絶食試験72-hour fast72時間絶食試験（72-hour fast）72-hour fast（72時間絶食試験）の適応にはならない。食事内容・タイミングとの関連を問診medical interview (history-taking)問診（medical interview (history-taking)）medical interview (history-taking)（問診）で確認することが鑑別の第一歩になる。

薬剤性低血糖の原因薬剤

薬剤	機序
インスリン製剤Insulinsインスリン製剤（Insulins）Insulins（インスリン製剤）（グラルギンインスリンglargine insulinグラルギンインスリン（glargine insulin）glargine insulin（グラルギンインスリン）等含む）	過量投与overdose過量投与（overdose）overdose（過量投与）・食事とのタイミング不一致による直接的な血糖降下作用
スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）（グリメピリドglimepirideグリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド）、グリピジドglipizideグリピジド（glipizide）glipizide（グリピジド）等）・グリニド	膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）のATP感受性KチャネルATP-sensitive potassium channelATP感受性Kチャネル（ATP-sensitive potassium channel）ATP-sensitive potassium channel（ATP感受性Kチャネル）を閉鎖しインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）を刺激。腎機能低下・過量・誤内服accidental medication ingestion誤内服（accidental medication ingestion）accidental medication ingestion（誤内服）（特に小児の誤飲accidental ingestion (of a foreign body)誤飲（accidental ingestion (of a foreign body)）accidental ingestion (of a foreign body)（誤飲））で作用が遷延しやすい
キニーネquinineキニーネ（quinine）quinine（キニーネ）	膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）を直接刺激しインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）を増加させる（重症マラリア治療中に問題となる）
ペンタミジンpentamidineペンタミジン（pentamidine）pentamidine（ペンタミジン）	膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）を傷害し急性のインスリン放出を招く（後にβ細胞破壊HLA-DR3/DR4細胞破壊（HLA-DR3/DR4）HLA-DR3/DR4（細胞破壊）が進み高血糖・糖尿病へ移行することもある）
一部のフルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）抗菌薬	膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）のATP感受性KチャネルATP-sensitive potassium channelATP感受性Kチャネル（ATP-sensitive potassium channel）ATP-sensitive potassium channel（ATP感受性Kチャネル）に作用しインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）を促進する
β遮断薬	それ自体が低血糖の主因になることは少ないが、自律神経症状（振戦・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸））を隠して無自覚unapparent無自覚（unapparent）unapparent（無自覚）化させる
大量飲酒	肝での糖新生を阻害し、グリコーゲンが枯渇した状態（絶食・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）と併存時）で顕在化する
高用量サリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸）	糖利用亢進とインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）刺激（小児のサリチル酸中毒salicylate poisoningサリチル酸中毒（salicylate poisoning）salicylate poisoning（サリチル酸中毒）で特に重要）

⚠️ 薬剤性低血糖drug-induced hypoglycemia薬剤性低血糖（drug-induced hypoglycemia）drug-induced hypoglycemia（薬剤性低血糖）を疑うときは、本人の処方薬だけでなく同居家族の糖尿病治療薬diabetes drug糖尿病治療薬（diabetes drug）diabetes drug（糖尿病治療薬）の誤内服accidental medication ingestion誤内服（accidental medication ingestion）accidental medication ingestion（誤内服）（特に小児）や、意図的intentional意図的（intentional）intentional（意図的）な過量服用の可能性も検討する。

内分泌・腫瘍性の特殊な原因

インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）：膵島islet膵島（islet）islet（膵島）由来の神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）（neuroendocrine tumor; NET）。90%以上が良性・単発だが、多発性内分泌腫瘍症1型multiple endocrine neoplasia type 1多発性内分泌腫瘍症1型（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（多発性内分泌腫瘍症1型）（MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1））に伴う例は多発しやすい。
非インスリノーマ膵性低血糖症候群NIPHS非インスリノーマ膵性低血糖症候群（NIPHS）NIPHS（非インスリノーマ膵性低血糖症候群）：画像上腫瘍を認めないびまん性の膵島細胞過形成nesidioblastosis膵島細胞過形成（nesidioblastosis）nesidioblastosis（膵島細胞過形成）による内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）。術後（特にRoux-en-Y胃バイパス術Roux-en-Y gastric bypassRoux-en-Y胃バイパス術（Roux-en-Y gastric bypass）Roux-en-Y gastric bypass（Roux-en-Y胃バイパス術）後）に晩期合併症として生じる型はダンピング症候群dumping syndromeダンピング症候群（dumping syndrome）dumping syndrome（ダンピング症候群）の重症型と連続的である。
インスリン自己免疫症候群insulin autoimmune syndromeインスリン自己免疫症候群（insulin autoimmune syndrome）insulin autoimmune syndrome（インスリン自己免疫症候群）（Hirata病Hirata diseaseHirata病（Hirata disease）Hirata disease（Hirata病））：抗インスリン自己抗体insulin autoantibodyインスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体）がインスリンに結合・解離を繰り返すことで生じる自己免疫性の低血糖。総インスリン値が著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）になる一方Cペプチドも見かけ上高値になりやすく、メチマゾールmethimazoleメチマゾール（methimazole）methimazole（メチマゾール）やα-リポ酸lipoic acidリポ酸（lipoic acid）lipoic acid（リポ酸）などスルフヒドリル基sulfhydryl groupスルフヒドリル基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（スルフヒドリル基）を含む薬剤への曝露やHLA-DR4との関連が知られる。
非膵島細胞腫瘍性低血糖症NICTH非膵島細胞腫瘍性低血糖症（NICTH）NICTH（非膵島細胞腫瘍性低血糖症）：間葉系腫瘍mesenchymal tumor間葉系腫瘍（mesenchymal tumor）mesenchymal tumor（間葉系腫瘍）・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）・中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）などがプロセシング異常のあるビッグIGF-2big insulin-like growth factor 2ビッグIGF-2（big insulin-like growth factor 2）big insulin-like growth factor 2（ビッグIGF-2）（big insulin-like growth factor 2）を分泌し、IGF-1受容体・インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）を介して低血糖を来す。インスリン自体は抑制されている点でインスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）と鑑別できる。

臨床像

ウィップル三徴

要素	内容
症状	自律神経症状（発汗、振戦、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、不安、空腹感）または神経糖欠乏症状neuroglycopenic symptoms神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms）neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状）（集中困難fibro fog集中困難（fibro fog）fibro fog（集中困難）、行動変化、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）、痙攣、意識障害）のいずれかがある
低血糖の確認	症状出現時に信頼できる方法で測定した血漿グルコース低値が確認されている（簡易血糖測定器のみでの確定は避け、可能なら静脈血検体で検査室測定を行う）
症状の消失	血糖を是正すると症状が消失する

⭐ 3要素すべてが揃って初めて「低血糖症」として精査対象になる。症状のみ、あるいは偶然chance偶然（chance）chance（偶然）の低値のみでは、無症候性の検査誤差や採血手技（解糖の進行）による偽性低血糖と区別できない。

自律神経症状：交感神経・副交感神経の活性化を反映し、比較的早期に出現する警告warnings警告（warnings）warnings（警告）症状。
神経糖欠乏症状neuroglycopenic symptoms神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms）neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状）：中枢神経のブドウ糖不足を反映し、重症化すると外傷・不整脈・痙攣・昏睡につながる。
反復性の低血糖では警告warnings警告（warnings）warnings（警告）症状（自律神経症状）が乏しくなる無自覚性低血糖hypoglycemia unawareness無自覚性低血糖（hypoglycemia unawareness）hypoglycemia unawareness（無自覚性低血糖）を来しやすく、β遮断薬使用中や睡眠中も同様に見逃されやすい。

診断

flowchart TD
    A["症状・低血糖・補正後の症状消失（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Whipple triad'>ウィップル三徴</span>）を確認"] --> B{"インスリン/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea'>スルホニル尿素薬</span>等の<br>糖尿病治療歴・使用歴がある？"}
    B -->|"あり"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug-induced hypoglycemia'>薬剤性低血糖</span>として原因薬剤・過量・<br>タイミング・腎肝機能を評価"]
    B -->|"なし"| D{"入院中または重症疾患の最中か？"}
    D -->|"はい"| E["敗血症・肝不全・腎不全・心不全・<br>副腎不全・下垂体機能低下・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malnutrition'>低栄養</span>など<br>背景疾患を検索"]
    D -->|"いいえ（外来で健康にみえる）"| F["自然<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ictal'>発作時</span>、または捕捉できなければ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='72-hour fast'>72時間絶食試験</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='critical sample'>緊急検体</span>を採取<br>（血糖・インスリン・Cペプチド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proinsulin'>プロインスリン</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate (ketone body)'>βヒドロキシ酪酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea and glinide screening'>SU/グリニドスクリーニング</span>）"]
    F --> G{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous hyperinsulinemia'>内因性高インスリン血症</span>の<br>生化学的基準を満たすか？"}
    G -->|"満たさない<br>（インスリン・Cペプチドとも抑制）"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Non-insulin-dependent'>非インスリン依存性</span>の原因<br>（副腎不全・下垂体機能低下・NICTH・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='severe organ failure'>重症臓器不全</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malnutrition'>低栄養</span>・大量飲酒）を検索"]
    G -->|"満たす"| I{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea and glinide screening'>SU/グリニドスクリーニング</span>陽性？"}
    I -->|"陽性"| J["薬剤性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='accidental medication ingestion'>誤内服</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intentional'>意図的</span>過量を含む）"]
    I -->|"陰性"| K{"Cペプチドも高値か？"}
    K -->|"低値（インスリンのみ高値）"| L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factitious hypoglycemia'>人工的低血糖</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exogenous insulin'>外因性インスリン</span>の<br>自己投与）を疑う"]
    K -->|"高値かつインスリン抗体陽性"| M["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin autoimmune syndrome'>インスリン自己免疫症候群</span>を疑う"]
    K -->|"高値かつインスリン抗体陰性"| N["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulinoma'>インスリノーマ</span>/NIPHS/術後低血糖を疑い<br>画像・局在診断へ進む"]

内因性高インスリン血症の生化学的基準

低血糖発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）（自然発作または72時間絶食試験72-hour fast72時間絶食試験（72-hour fast）72-hour fast（72時間絶食試験）終了時）に採取した検体で、以下をすべて満たせば内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）と判定する（Endocrine Society 2009年版臨床診療ガイドラインの基準）。

項目	基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）	解釈
血漿グルコース	55 mg/dL（3.0 mmol/L）未満	低血糖の確認
インスリン	3 μU/mL（18 pmol/L）以上	インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）が抑制されていない＝インスリン依存性insulin-dependentインスリン依存性（insulin-dependent）insulin-dependent（インスリン依存性）を示唆
Cペプチド	0.6 ng/mL（0.2 nmol/L）以上	内因性インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）の証拠（外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）はCペプチドを伴わない）
プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）	5.0 pmol/L以上	内因性インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）の証拠
βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）	2.7 mmol/L以下	ケトン産生ketogenesisケトン産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン産生）が抑制されている＝インスリン（様）作用が働いている証拠
グルカゴン1 mg静注後30分の血糖上昇	25 mg/dL（1.4 mmol/L）以上	肝グリコーゲンが保たれ、インスリン依存性insulin-dependentインスリン依存性（insulin-dependent）insulin-dependent（インスリン依存性）の低血糖であることを支持
スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・グリニドスクリーニング	陰性	薬剤性の除外

Cペプチド低値＋インスリン高値：内因性インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）はないのにインスリンだけが高い＝人工的低血糖factitious hypoglycemia人工的低血糖（factitious hypoglycemia）factitious hypoglycemia（人工的低血糖）（外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）の自己投与）を強く示唆する。
72時間絶食試験72-hour fast72時間絶食試験（72-hour fast）72-hour fast（72時間絶食試験）は、インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）患者の約65%が24時間以内、93%が48時間以内、99%が72時間以内に低血糖を来すとされる標準的な検査で、症状出現時または血糖が45 mg/dL（2.5 mmol/L）以下に低下した時点で終了し、最後にグルカゴン負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）を行う。

内因性高インスリン血症が確認された後の局在診断

第一選択は造影CTまたはMRI（検出感度はCTで概ね70〜80%、MRIで概ね85%）。インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）は多くが1 cm未満で、画像陰性でも診断は否定できない。
内視鏡的超音波検査endoscopic ultrasound内視鏡的超音波検査（endoscopic ultrasound）endoscopic ultrasound（内視鏡的超音波検査）（endoscopic ultrasound; EUS）は膵内の小病変small lesion小病変（small lesion）small lesion（小病変）検出に有用な補助検査。
画像で局在が得られない場合は選択的動脈内カルシウム注入試験selective arterial calcium injection test選択的動脈内カルシウム注入試験（selective arterial calcium injection test）selective arterial calcium injection test（選択的動脈内カルシウム注入試験）（SACST）を行う。膵の各動脈へカルシウムを選択的に注入し肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）血インスリンを測定し、基礎値の2倍以上の上昇があった動脈の灌流域territory灌流域（territory）territory（灌流域）に責任病変culprit lesion責任病変（culprit lesion）culprit lesion（責任病変）があると判定する。局在の正診率は、手術で確認された45例の単一施設シリーズで84%（偽陰性11%・偽陽性4%）、複数の報告を横断すると67〜100%と幅があり、多くは90%以上とされる。
術中は術者operator (person performing the procedure)術者（operator (person performing the procedure)）operator (person performing the procedure)（術者）による直接触診と術中超音波intraoperative ultrasonography術中超音波（intraoperative ultrasonography）intraoperative ultrasonography（術中超音波）を併用し、術前局在が得られない場合でも80%超の病変を同定できる。

治療

flowchart TD
    A["急性低血糖を確認"] --> B{"安全に嚥下できる意識状態か？"}
    B -->|"はい"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fast-acting'>速効性</span>糖質15〜20 gを摂取し15分後に再検"]
    B -->|"いいえ"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IV access'>静脈路</span>を確保し高濃度ブドウ糖を静注"]
    C --> E["原因を評価し個別に是正"]
    D --> E
    E --> F{"原因は？"}
    F -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea'>スルホニル尿素薬</span>/グリニド過量・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='accidental medication ingestion'>誤内服</span>"| G["低血糖遷延（24〜48時間以上）に備え血糖を継続監視。<br>グルカゴンはさらなる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>を招くため避け、<br>遷延例は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='octreotide'>オクトレオチド</span>の追加を検討"]
    F -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulinoma'>インスリノーマ</span>"| H["外科的切除（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enucleation'>核出術</span>/膵部分切除）が根治的。<br>周術期や<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unresectable'>切除不能</span>例は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diazoxide'>ジアゾキシド</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='octreotide'>オクトレオチド</span>で血糖を維持"]
    F -->|"NICTH（IGF-2産生腫瘍）"| I["腫瘍の切除・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='debulking (cytoreductive) surgery'>減量手術</span>。<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucocorticoids'>糖質コルチコイド</span>や<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth hormone (GH)'>成長ホルモン</span>で遊離IGF-2を減らす"]
    F -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive hypoglycemia'>反応性低血糖</span>・術後<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dumping syndrome'>ダンピング症候群</span>"| J["少量頻回・低グリセミック指数食を中心とした<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dietary therapy'>食事療法</span>。<br>難治例は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acarbose'>アカルボース</span>や<span class='jp-term jp-term-diagram' title='octreotide'>オクトレオチド</span>を追加"]
    F -->|"副腎不全・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypopituitarism'>下垂体機能低下症</span>"| K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucocorticoids'>糖質コルチコイド</span>（必要に応じ甲状腺ホルモン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth hormone (GH)'>成長ホルモン</span>）を補充"]
    F -->|"重症疾患（敗血症・肝腎不全・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malnutrition'>低栄養</span>）"| L["持続ブドウ糖投与と原疾患の治療"]

急性期対応

意識があり嚥下可能なら速効性fast-acting速効性（fast-acting）fast-acting（速効性）糖質15〜20 gを摂取し、15分後に再検して不十分なら反復する（脂肪の多い菓子は吸収が遅く不適）。嚥下不能inability to swallow嚥下不能（inability to swallow）inability to swallow（嚥下不能）・意識障害があれば静脈路IV access静脈路（IV access）IV access（静脈路）を確保して高濃度ブドウ糖を静注する。詳細な直ちに行う治療のプロトコルは内科学 L-25：低血糖を参照。

⚠️ スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）過量による低血糖にグルカゴンを用いると、グルカゴン自体が膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）からのインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）をさらに刺激し低血糖を悪化させ得るため避ける。ブドウ糖投与と経過観察、遷延例へのオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）追加が中心になる。

原因別の根治的治療

インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）：外科的切除が根治的治療curative therapy根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療）。膵管から離れた病変は核出術enucleation核出術（enucleation）enucleation（核出術）、膵管に近い病変や悪性が疑われる病変は膵部分切除を選択する。周術期の血糖維持や切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・転移例には、膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）のATP感受性KチャネルATP-sensitive potassium channelATP感受性Kチャネル（ATP-sensitive potassium channel）ATP-sensitive potassium channel（ATP感受性Kチャネル）を開口してインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）を抑制するジアゾキシドdiazoxideジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド）、またはソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR)ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体）を介してインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）を抑制するオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）を用いる。悪性インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）（約10%）にはエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）やスニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）など他の膵神経内分泌腫瘍pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET）pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍）と共通する分子標的薬を検討する。
NICTH：可能なら腫瘍切除・減量手術debulking (cytoreductive) surgery減量手術（debulking (cytoreductive) surgery）debulking (cytoreductive) surgery（減量手術）が第一。切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）例では糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）や成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）投与でIGF結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）（IGFBP-3）を増やし遊離ビッグIGF-2big insulin-like growth factor 2ビッグIGF-2（big insulin-like growth factor 2）big insulin-like growth factor 2（ビッグIGF-2）を減らすことで血糖を安定させる。
反応性低血糖reactive hypoglycemia反応性低血糖（reactive hypoglycemia）reactive hypoglycemia（反応性低血糖）・術後ダンピング症候群dumping syndromeダンピング症候群（dumping syndrome）dumping syndrome（ダンピング症候群）：少量頻回・低グリセミック指数（glycemic index; GI）・液体と固形物を分けて摂る食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）が基本。難治例ではα-グルコシダーゼ阻害alpha-glucosidase inhibitionα-グルコシダーゼ阻害（alpha-glucosidase inhibition）alpha-glucosidase inhibition（α-グルコシダーゼ阻害）薬（アカルボースacarboseアカルボース（acarbose）acarbose（アカルボース））で糖吸収を緩徐にし、重症のバリアトリック手術後低血糖にはオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）や稀に外科的修正術を検討する。
副腎不全・下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）：糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）補充が低血糖予防の基本。詳細は原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）・下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）を参照。
重症疾患（敗血症、肝不全、腎不全、低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養））：持続的なブドウ糖投与で血糖を維持しつつ、原疾患の治療を並行して進める。

まとめ

非糖尿病者の低血糖は、症状・低血糖・補正後の症状消失からなるウィップル三徴Whipple triadウィップル三徴（Whipple triad）Whipple triad（ウィップル三徴）が揃って初めて精査対象になり、確認されたら必ず原因を突き止める。
病態は大きく「インスリン依存性insulin-dependentインスリン依存性（insulin-dependent）insulin-dependent（インスリン依存性）（高インスリン血症hyperinsulinemia高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症）性）」と「インスリン非依存insulin-independentインスリン非依存（insulin-independent）insulin-independent（インスリン非依存）性」に分かれ、発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）のインスリン・Cペプチド・βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）の測定が鑑別の鍵になる。
空腹時低血糖fasting hypoglycemia空腹時低血糖（fasting hypoglycemia）fasting hypoglycemia（空腹時低血糖）（インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）、NIPHS、NICTH、副腎不全、下垂体機能低下、重症臓器不全severe organ failure重症臓器不全（severe organ failure）severe organ failure（重症臓器不全）、薬剤性、人工的低血糖factitious hypoglycemia人工的低血糖（factitious hypoglycemia）factitious hypoglycemia（人工的低血糖）など）と、食後1〜3時間で起こる反応性低血糖reactive hypoglycemia反応性低血糖（reactive hypoglycemia）reactive hypoglycemia（反応性低血糖）（術後ダンピング症候群dumping syndromeダンピング症候群（dumping syndrome）dumping syndrome（ダンピング症候群）、特発性）は誘発タイミングで区別する。
自然発作を捕捉できなければ72時間絶食試験72-hour fast72時間絶食試験（72-hour fast）72-hour fast（72時間絶食試験）で緊急検体critical sample緊急検体（critical sample）critical sample（緊急検体）（血糖・インスリン・Cペプチド・プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）・βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）・SU/グリニドスクリーニングsulfonylurea and glinide screeningSU/グリニドスクリーニング（sulfonylurea and glinide screening）sulfonylurea and glinide screening（SU/グリニドスクリーニング））を採取し、内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）の生化学的基準で判定する。Cペプチド低値＋インスリン高値は人工的低血糖factitious hypoglycemia人工的低血糖（factitious hypoglycemia）factitious hypoglycemia（人工的低血糖）を強く示唆する。
内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）が確認されたらCT/MRI→EUS→選択的動脈内カルシウム注入試験selective arterial calcium injection test選択的動脈内カルシウム注入試験（selective arterial calcium injection test）selective arterial calcium injection test（選択的動脈内カルシウム注入試験）の順で局在診断を進め、インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）は外科的切除が根治的治療curative therapy根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療）である。
スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）過量にはグルカゴンを用いず、ブドウ糖投与とオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）で対応する。