低ホスファターゼ症

🧠 全体像：低ホスファターゼ症 hypophosphatasia 低ホスファターゼ症（hypophosphatasia） hypophosphatasia（低ホスファターゼ症） は、ALPL遺伝子ALPL gene ALPL遺伝子（ALPL gene）ALPL gene（ALPL遺伝子） の変異で組織非特異型アルカリホスファターゼ tissue-nonspecific alkaline phosphatase 組織非特異型アルカリホスファターゼ（tissue-nonspecific alkaline phosphatase） tissue-nonspecific alkaline phosphatase（組織非特異型アルカリホスファターゼ） （TNSALP）の活性が生まれつき低いために骨の石灰化が進まない先天代謝異常症 inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism） inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） である。⭐ 診断の入口は「ALPALP（alkaline phosphatase）が低い」という一点で、これは高値のときにしか注目されないという日常診療の癖と正面から衝突する。TNSALPが処理できなくなった3つの基質——無機ピロリン酸 inorganic pyrophosphate 無機ピロリン酸（inorganic pyrophosphate） inorganic pyrophosphate（無機ピロリン酸） （PPi）・ピリドキサール5'-リン酸pyridoxal 5'-phosphate ピリドキサール5'-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate）pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5'-リン酸） （PLPPLP, pyridoxal 5'-phosphate）・ホスホエタノールアミンphosphoethanolamine ホスホエタノールアミン（phosphoethanolamine）phosphoethanolamine（ホスホエタノールアミン） （PEA）——が溜まり、PPiが石灰化を止め、PLPの処理障害がビタミンB6反応性の痙攣を招く。重症度は胎児期 fetal period 胎児期（fetal period） fetal period（胎児期） に致死となる型から歯だけの型まで連続的に広がる。⚠️ PPiの類縁体 analogue (congener) 類縁体（analogue (congener)） analogue (congener)（類縁体） であるビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） は本症では使わない——骨粗鬆症と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） して投与すると、病態を押し進める方向に働く。

定義と位置づけ

TNSALPは骨芽細胞・肝細胞・腎などの細胞膜外表面に結合し、有機リンorganophosphates 有機リン（organophosphates）organophosphates（有機リン） 酸エステルを脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） する酵素である。これをコードするALPL遺伝子 ALPL gene ALPL遺伝子（ALPL gene） ALPL gene（ALPL遺伝子） の機能喪失型変異 loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation） loss-of-function mutation（機能喪失型変異） によって酵素活性が低下したものが低ホスファターゼ症 hypophosphatasia 低ホスファターゼ症（hypophosphatasia） hypophosphatasia（低ホスファターゼ症） で、410を超える病的変異が報告されている¹。重症型は常染色体潜性 autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性）、軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） は優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） 的に働く変異による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の形式をとることがあり、同じ家系内でも表現型の幅が大きい。

⭐ 石灰化障害defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization）defective mineralization（石灰化障害） という点ではくる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）と同じ帰結に至るが、ALPが上がるか下がるかが正反対である。ビタミンD欠乏や低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） によるくる病では骨芽細胞が代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に活性化してALPが上昇するのに対し、本症ではALPそのものが働かないため低値をとる。画像がくる病様なのにALPが低いという組み合わせは、それだけで本症を強く示唆する。

病態：どの基質が溜まるかで症状が決まる

TNSALPの基質は3つあり、蓄積する場所と症状が対応している。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ALPL gene'>ALPL遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loss-of-function mutation'>機能喪失型変異</span>"] --> B["TNSALP活性の低下（血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkaline phosphatase'>ALP</span>低値）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inorganic pyrophosphate'>無機ピロリン酸</span>（PPi）の細胞外蓄積"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal 5&#39;-phosphate'>ピリドキサール5&#39;-リン酸</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal 5&#39;-phosphate'>PLP</span>）の細胞外蓄積"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoethanolamine'>ホスホエタノールアミン</span>（PEA）の蓄積"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyapatite'>ヒドロキシアパタイト</span>結晶の成長を阻害"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoid'>類骨</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defective mineralization'>石灰化障害</span><br>くる病様・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteomalacia'>骨軟化症</span>様の骨変化"]
    D --> H["中枢神経内でピリドキサールが不足<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span>合成が低下"]
    H --> I["ビタミンB6反応性の痙攣（重症型）"]
    E --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary excretion'>尿中排泄</span>が増加：診断の補助指標"]

PPiはヒドロキシアパタイト hydroxyapatite ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite） hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト） 結晶の成長を止める生理的な石灰化抑制因子 inhibitor of mineralization 石灰化抑制因子（inhibitor of mineralization） inhibitor of mineralization（石灰化抑制因子） で、TNSALPはこれを分解することで石灰化を進める役割を担っている。この分解が滞れば類骨 osteoid 類骨（osteoid） osteoid（類骨） は石灰化されないまま残り、画像上はくる病・骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） と区別のつかない変化になる¹。

💡 PLPは「溜まっているのに足りない」という逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） をとる。 ビタミンB6の活性型であるPLPはリン酸基 phosphate group リン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基） が付いたままでは細胞膜を通れず、TNSALPが細胞外で脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） してピリドキサールに戻すことで初めて細胞内・中枢神経へ入る。したがってTNSALPが働かないと血中PLPは上昇するのに中枢では不足し、GABAGABA（gamma-aminobutyric acid）合成が滞って痙攣が起こる。重症新生児型でみられるこの痙攣はピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 投与に反応する¹。

病型：発症年齢が重症度をほぼ決める

出典は6病型の分類と各病型の発症時期・予後に基づく¹。

診断

⚠️ ALP低値を「検査の誤り」で片づけない

⚠️ これが本症で最も見逃されやすい実務上の落とし穴である。 検査室はALPの高値には異常フラグを立てるが、低値はそのまま流れることが多く、日常診療でも高値だけが注目されて低値は追跡されない²。「検体の問題だろう」「基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） をわずかに下回っただけ」として捨てられた1行が、実際には唯一の手掛かりだったという事態が起こる。

⭐ 持続する低値かどうかを確かめるのが最初の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） になる。リオデジャネイロの2つの三次 tertiary 三次（tertiary） tertiary（三次） 病院で2015〜2019年の成人ALP測定289,247件を洗い直した後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） では、成人カットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） 40 U/L未満が1,049例、2回以上の検査で低値が持続したのは410例で、そのうち398例は値の変動・薬剤・悪性腫瘍・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・心臓手術後といった二次性の原因で説明がついた²。大半は二次性だが、二次性を除いたうえで持続する低値は放置しない——この2段構えが実際の運用になる。

⚠️ 成人の基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） で小児を評価しない。 ALPは骨成長に伴って小児で生理的に高いため、臨床的・画像的に本症を疑う場合は必ず年齢・性別に応じた基準値 baseline / reference value基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値）と比較する¹。成人の下限を当てはめると小児の「相対的低値」を正常と読んでしまう。測定法によっても基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） が変わる点はALPのノートを参照する。ALP低値をとる本症以外の原因（亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）・マグネシウムmagnesium マグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム） 欠乏、ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） の劇症肝炎 fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis） fulminant hepatitis（劇症肝炎）、甲状腺機能低下症など）も同ノートにまとめてある。

何を追加で測るか

臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）・生化学・画像所見が矛盾しない全例でALPL遺伝子 ALPL gene ALPL遺伝子（ALPL gene） ALPL gene（ALPL遺伝子） のNGSとCNV解析 copy number variation analysis CNV解析（copy number variation analysis） copy number variation analysis（CNV解析） が推奨される¹。基質（PPi・PLP・PEA）の測定は診断を補強するが、実施できる施設が限られる¹。

💡 鑑別で迷いやすい相手は病型ごとに変わる。乳児・小児ではくる病と骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）、成人では骨粗鬆症と骨軟化症 osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症） である。⭐ どの相手に対してもALPが下がっている点が決め手になり、骨形成不全症Osteogenesis imperfecta 骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症） では正常、くる病・骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） では上昇する。

治療

酵素補充療法

アスホターゼ アルファasfotase alfaアスホターゼ アルファ（asfotase alfa）asfotase alfa（アスホターゼ アルファ）は、TNSALPの触媒領域に骨標的用のポリアスパラギン酸 polyaspartic acid ポリアスパラギン酸（polyaspartic acid） polyaspartic acid（ポリアスパラギン酸） 配列を付けた組換え酵素で、皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） により骨表面に到達して欠損した酵素活性を補う。推奨用量は6 mg/kg/週で、重症例で反応が乏しい場合は9 mg/kg/週への増量が提案されている。重症の周産期型と小児期発症型 childhood-onset type 小児期発症型（childhood-onset type） childhood-onset type（小児期発症型） （乳児型・若年型）のような予後不良型では、診断がついた時点で直ちに開始すべきとされる¹。

⭐ この薬剤は致死的病型の予後を実際に変えた。 投与された37例と年齢を揃えた自然歴コホート natural history cohort 自然歴コホート（natural history cohort） natural history cohort（自然歴コホート） の対照48例の比較で、生存率survival 生存率（survival）survival（生存率） は1歳時95%対42%、5歳時84%対27%であった。人工呼吸を要した例でも治療群は76%（16/21例）が生存し、そのうち75%（12/16例）が人工呼吸から離脱したのに対し、対照群の生存は5%（1/20例）にとどまった³。50〜100%が死亡する病型としての位置づけそのものが書き換えられている。

💡 適応は予後不良型に限らない。 骨関節症 arthropathy 関節症（arthropathy） arthropathy（関節症） 状と筋力低下を伴う病型では、予後が良好であっても酵素補充療法 enzyme replacement therapy (ERT) 酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)） enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法） が推奨される¹。一方、歯限局型odontohypophosphatasia 歯限局型（odontohypophosphatasia）odontohypophosphatasia（歯限局型） は酵素補充療法 enzyme replacement therapy (ERT) 酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)） enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法） の対象にならない¹。

⚠️ ビスホスホネートを使わない

⚠️ ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） はPPiの類縁体 analogue (congener) 類縁体（analogue (congener)） analogue (congener)（類縁体） である⁴。本症で溜まって石灰化を止めているのがそのPPiであるから、構造の似た薬をさらに加えることは病態の向きと一致しない。国際コンセンサスは、本症患者では代謝できないことを理由にビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） を推奨しないとしており、高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） を伴う例でも同様である¹。

⚠️ 最も危険な経路は「成人型を骨粗鬆症と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） してビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） を開始する」ことである¹。骨密度低下と骨折という表面の所見は共通で、ALPを見なければ区別がつかない。遺伝学的に確定したHPPで大腿骨 femur 大腿骨（femur） femur（大腿骨） 骨折または多発骨折 multiple fractures 多発骨折（multiple fractures） multiple fractures（多発骨折） を有した34例のうち15例にビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） 曝露があり、非定型骨折atypical fracture 非定型骨折（atypical fracture）atypical fracture（非定型骨折） のリスクは両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） 例で単一変異保因者より少なくとも2桁高いと報告されている⁴。

💡 ただし証拠の強さは病型で異なる。同報告は、骨粗鬆症を併存するヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 例についてはビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） を明確な禁忌と断定できるだけのデータは無いとしつつ、一般には使用しない方向で合意が形成されつつあると述べている⁴。迷ったら投与しないという運用でよい。骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） 抑制という発想そのものが、骨形成側の酵素が欠けている本症の機序に合っていない。

支持療法

• 痙攣にはピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） （ビタミンB6）が有効で、重症新生児型のPLP処理障害に対する合理的な治療になる¹。
• 骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・骨折への整形外科的管理、歯科での定期評価、乳児型の呼吸管理と頭蓋縫合早期癒合 craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合（craniosynostosis） craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合） の評価を組み合わせる。
• ⚠️ ビタミンDやカルシウムの安易な負荷は行わない。本症の石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） はビタミンD欠乏によるものではなく、乳児型では高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） をむしろ悪化させうる。

予後

周産期致死型perinatal lethal form周産期致死型（perinatal lethal form）perinatal lethal form（周産期致死型）・乳児型は酵素補充療法 enzyme replacement therapy (ERT) 酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)） enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法） が使えるようになるまで50〜100%が死亡する病型であった³。一方、若年型・成人型・歯限局型odontohypophosphatasia 歯限局型（odontohypophosphatasia）odontohypophosphatasia（歯限局型） は生命予後そのものより、骨折の反復・骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・可動性低下・歯の喪失tooth loss 歯の喪失（tooth loss）tooth loss（歯の喪失） による長期のQOLQOL（quality of life）低下が問題になる。成人型は診断がつくまでに何年もかかり、その間に不適切な骨粗鬆症治療を受けていることがある。

まとめ

• 低ホスファターゼ症hypophosphatasia 低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症） はALPL遺伝子 ALPL gene ALPL遺伝子（ALPL gene） ALPL gene（ALPL遺伝子） の変異でTNSALP活性が低下し、骨の石灰化が進まない先天代謝異常症 inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism） inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） である。
• 溜まる基質が症状に対応する——PPiが石灰化を止め、PLPの処理障害がビタミンB6反応性の痙攣を招き、PEAは尿中に増える。
• 病型は周産期致死型 perinatal lethal form 周産期致死型（perinatal lethal form） perinatal lethal form（周産期致死型） から歯限局型 odontohypophosphatasia 歯限局型（odontohypophosphatasia） odontohypophosphatasia（歯限局型） まで連続し、発症が早いほど重症である。乳児型の死亡は胸郭の骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） に起因するものが半数を超える。
• 診断の入口はALP低値だが、低値は検査室でも診療でも見過ごされやすい。年齢・性別基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） と比べ、二次性の原因を除いたうえで持続を確認する。
• 画像がくる病様なのにALPが低い、あるいはカルシウム・リンが下がっていないという組み合わせは、くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）との決定的な切り分けになる。
• アスホターゼ アルファasfotase alfa アスホターゼ アルファ（asfotase alfa）asfotase alfa（アスホターゼ アルファ） （6 mg/kg/週）は周産期・乳児型の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を大きく改善し、致死的病型の位置づけを変えた。
• ⚠️ ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） はPPi類縁体 analogue (congener) 類縁体（analogue (congener)） analogue (congener)（類縁体） であり本症では推奨されない。成人型を骨粗鬆症と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） して開始する経路が最も危険である。