骨軟化症とくる病

🧠 全体像：くる病（rickets）は成長板 growth plate成長板（growth plate） growth plate（成長板）、骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）は形成された骨基質 bone matrix 骨基質（bone matrix） bone matrix（骨基質） の石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） である。単なる骨密度低下である骨粗鬆症と異なり、ビタミンD・Ca・リン代謝異常とALPALP（alkaline phosphatase）上昇を伴う。

病態と鑑別

flowchart TD
    A["ビタミンD欠乏・Ca不足"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal calcium absorption'>腸管Ca吸収</span>低下"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>上昇"]
    C --> D["腎リン排泄増加"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcium-phosphate product'>Ca×リン積</span>低下"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoid'>類骨</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth plate'>成長板</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defective mineralization'>石灰化障害</span>"]

原因は日光・摂取不足、吸収不良、胆汁うっ滞、腎肝疾患、抗けいれん薬anticonvulsant抗けいれん薬（anticonvulsant）anticonvulsant（抗けいれん薬）、腎リン喪失renal phosphate wasting腎リン喪失（renal phosphate wasting）renal phosphate wasting（腎リン喪失）、FGF23FGF23（fibroblast growth factor 23）関連疾患、ビタミンD作用異常などである。

診断

25(OH)D、補正/イオン化Ca、リン、ALP、PTH、クレアチニン、肝機能、尿Ca・リンを測定する。栄養性では25(OH)D低値、リン低値、ALP・PTHPTH（parathyroid hormone）高値が典型で、Caは正常のこともある。

💡 25(OH)Dの「欠乏」「不足」の線引きは学会ごとに違い、近年は枠組みそのものが揺れている。 重度のビタミンD欠乏（25(OH)D <30 nmol/L＝約12 ng/mL）を是正すべきことには合意があり、多くのガイドラインは高齢者の骨の健康のために >50 nmol/L（約20 ng/mL）を勧めてきた。一方、ベースラインが >50 nmol/L の充足した成人に補充しても癌・心血管イベント・転倒・2型糖尿病への進展は減らないことが大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 無作為化試験（VITAL・ViDA・D2d、合計3万人超）で示されている¹。米国内分泌学会の2024年版は2011年版を置き換え、30 ng/mL（75 nmol/L）という目標値も、充足・不足・欠乏を定義する具体的な25(OH)D値も「もはや支持しない」（原文は “no longer endorses”）と本文に明記した——検討した集団で、アウトカムall-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム） 別の便益に結び付く25(OH)Dの閾値を支持する臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の証拠が見つからなかったことを理由としている。健常成人へのルーチンの25(OH)Dスクリーニングも提案していない（GRADEのsuggest against＝条件付き、確実性は非常に低い）²。⚠️ ただしこれは「治療適応therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応） が確立していない人での疾患予防 prevent disease疾患予防（prevent disease） prevent disease（疾患予防）」についての判断で、指針自身が「ビタミンD治療・25(OH)D測定の適応が確立した人には当てはまらない」「ビタミンD代謝に不利に働く基礎疾患のある人へ外挿してはならない」と書いている。 くる病・骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） を疑う患者、吸収不良・肝腎疾患・副甲状腺疾患のある患者では、従来どおり25(OH)Dを測る。

⭐ 一方、日本の国内標準はいまも具体的な数値基準を置いている。 日本内分泌学会・日本骨代謝 Renal Osteodystrophy 骨代謝（Renal Osteodystrophy） Renal Osteodystrophy（骨代謝） 学会（厚生労働省難治性疾患克服研究事業の研究班との合同）の判定指針は、血清25(OH)Dが 30 ng/mL以上 を充足、20 ng/mL以上30 ng/mL未満 を不足、20 ng/mL未満 を欠乏と判定する³。米国内分泌学会2024年版が判断しているのは上に引いたとおり「治療・測定の適応が確立していない人での疾患予防 prevent disease疾患予防（prevent disease） prevent disease（疾患予防）」の範囲であり、国内の判定指針が骨・ミネラル代謝の評価のために置いている区分とは射程が異なる。国内の症例で25(OH)Dの値を読むときは判定指針の区分を使い、国際的な議論を引くときはどちらの枠組みの話かを分けて書く。

X線では骨軟化症 osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症） のLooser帯Looser zoneLooser帯（Looser zone）Looser zone（Looser帯）、小児の骨幹端杯状変形 metaphyseal cupping骨幹端杯状変形（metaphyseal cupping） metaphyseal cupping（骨幹端杯状変形）・毛羽立ちfraying (metaphyseal) 毛羽立ち（fraying (metaphyseal)）fraying (metaphyseal)（毛羽立ち） 像・拡大を確認する。DXADXA（dual-energy X-ray absorptiometry）は骨量を示すが石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） を確定せず、骨生検bone biopsy 骨生検（bone biopsy）bone biopsy（骨生検） は診断困難例に限る。

治療

栄養性ではビタミンDと十分なCaを補い、Ca・リン・ALP・PTHと症状を追う。吸収不良や肝腎疾患では製剤・用量を調整する。リン補充は腎リン喪失 renal phosphate wasting 腎リン喪失（renal phosphate wasting） renal phosphate wasting（腎リン喪失） など適応を確認して行い、単純なビタミンD欠乏へルーチンで追加しない。腫瘍性骨軟化症tumor-induced osteomalacia腫瘍性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia）tumor-induced osteomalacia（腫瘍性骨軟化症）は原因腫瘍切除、X連鎖性低リン血症X-linked hypophosphatemiaX連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症）などは専門的治療を行う。

💡 FGF23が原因の低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） には、FGF23そのものを止める薬がある。 抗FGF23抗体ブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）は、1〜12歳のX連鎖性低リン血症 X-linked hypophosphatemia X連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia） X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症） 性くる病61例の無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 第3相試験で、経口リン＋活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） の従来治療を続ける群に比べ40週時点のくる病重症度（RGI-C総合スコア）を有意に改善した（最小二乗平均 +1.9 対 +0.8、差1.1、95%CI 0.8〜1.5、P<0.0001）⁴。有症状の成人134例の二重盲検プラセボ対照試験 double-blind placebo-controlled trial 二重盲検プラセボ対照試験（double-blind placebo-controlled trial） double-blind placebo-controlled trial（二重盲検プラセボ対照試験） でも、血清リンserum phosphate 血清リン（serum phosphate）serum phosphate（血清リン） が正常下限 lower limit of normal 正常下限（lower limit of normal） lower limit of normal（正常下限） を超えた者が94.1%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 7.6%）、24週時点で活動性骨折・偽骨折pseudofractures 偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折） の43.1%が完全治癒した（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 7.7%、オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 16.8）⁵。「リンを足す」だけが唯一の道ではなくなった。

⭐ 日本にもXLHXLH（X-linked hypophosphatemia）の診療ガイドラインがある（2026年1月公開）。 厚生労働科学研究費の難治性疾患政策研究班と日本内分泌学会・日本小児内分泌 pediatric endocrinology 小児内分泌（pediatric endocrinology） pediatric endocrinology（小児内分泌） 学会・日本骨代謝 Renal Osteodystrophy 骨代謝（Renal Osteodystrophy） Renal Osteodystrophy（骨代謝） 学会が合同で作成した診療ガイドラインは、小児XLH・成人XLHのいずれについてもブロスマブ burosumab ブロスマブ（burosumab） burosumab（ブロスマブ） の使用を「強い推奨」（エビデンスの確実性B）とし、小児では従来治療（活性型ビタミンDactive vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD） 製剤＋経口リン製剤）との比較でも「強い推奨」を与えている。対して従来治療そのものへの推奨は小児・成人とも「弱い推奨」（エビデンスの確実性C）にとどまり、成人では三次性副甲状腺機能亢進症 tertiary hyperparathyroidism三次性副甲状腺機能亢進症（tertiary hyperparathyroidism） tertiary hyperparathyroidism（三次性副甲状腺機能亢進症）・尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） の増悪への留意を明記している。成人への投与には「指定難病designated intractable disease 指定難病（designated intractable disease）designated intractable disease（指定難病） の認定を受けているなど投与可能な場合」という条件が付いている。⚠️ 妊娠中・授乳中の患者については、妊娠実験動物で有害事象が報告されヒトへの投与データが無いことから「ブロスマブburosumab ブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ） を投与しないことを提案する」（弱い推奨、エビデンスの確実性D）とし、この時期は活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） 製剤＋経口リン製剤の従来治療を提案している⁶。

💡 腫瘍性骨軟化症tumor-induced osteomalacia 腫瘍性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia）tumor-induced osteomalacia（腫瘍性骨軟化症） は根治しうるが、原因腫瘍が見つからない。 燐酸尿性間葉系腫瘍 mesenchymal tumor 間葉系腫瘍（mesenchymal tumor） mesenchymal tumor（間葉系腫瘍） は小さく（韓国の47例では大きさの中央値1.9 cm）全身どこにでも生じ、下肢が最多（57.5%）だった。ガリウム系画像（68Ga-DOTA系PET/CTPET/CT（positron emission tomography–computed tomography））が主力で初回検査での局在成功率は77.3%だが、初回陰性の5例中4例（80%）は1〜2年後の再検で陽性になった。切除しても26.7%（12/45）は遺残のため再手術 revision surgery 再手術（revision surgery） revision surgery（再手術） を要した⁷。一度の陰性で探索を打ち切らない。

まとめ

• くる病は成長板 growth plate成長板（growth plate） growth plate（成長板）、骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） は骨基質 bone matrix 骨基質（bone matrix） bone matrix（骨基質） の石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） である。
• 25(OH)DだけでなくCa、リン、ALP、PTH、腎機能を統合する。
• 25(OH)Dの「充足・不足・欠乏」は、米国内分泌学会2024年版が数値基準を引っ込めた一方、日本の判定指針は30/20 ng/mLの区分を保っている。どちらの枠組みで語っているかを明示する。
• リンは原因を確認せず機械的に補充しない。
• XLHでは国内ガイドラインがブロスマブ burosumab ブロスマブ（burosumab） burosumab（ブロスマブ） を小児・成人とも強い推奨とし、従来治療は弱い推奨である。妊娠中・授乳中はブロスマブ burosumab ブロスマブ（burosumab） burosumab（ブロスマブ） を投与しないことが提案されている。