カルシウム代謝。骨と成長の生理学。

🧠 Ca²⁺代謝は「PTH（parathyroid hormone、速い・腎臓中心）とカルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）（遅い・腸中心）が同じ低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） に対して時間差で協調する」2段構えの防御として理解する。骨のリモデリングも同じ論理の延長——PTH・カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） はいずれも骨芽細胞にのみ作用しRANKL/OPG比を操作することで、間接的に破骨細胞の活性を制御する。「ホルモンは骨芽細胞に、骨芽細胞が破骨細胞に」という一方向の指令系統がこの領域全体を貫く軸。

カルシウム・リン酸代謝

カルシウム

細胞内（細胞質）[Ca²⁺]＝100nM、細胞外（血漿）[Ca²⁺]＝1.1〜1.4mM（遊離型）、2.1〜2.8mM（総量）。厳密に制御される——濃度の増減いずれも問題を来すため狭い範囲に維持しなければならない。

リン酸

細胞外[Pi]＝0.8〜1.5mM。Ca²⁺とPiは骨の最も主要な鉱物相＝ヒドロキシアパタイトhydroxyapatiteヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト）を構成する。同じホルモン群（PTH＝ペプチドホルモン peptide hormoneペプチドホルモン（peptide hormone） peptide hormone（ペプチドホルモン）、calcitriol＝ビタミンD、ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）、カルシトニン）により調節される。

調節を担う3臓器： ①骨、②腎臓、③消化管。腎濾過量の2%が尿中に排泄される。

⭐ PTH・カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） という古典的な2ホルモン枠組みに、FGF23FGF23（fibroblast growth factor 23）とKlothoが加わった。 FGF23は骨（骨細胞）から分泌されリン酸のホメオスタシス homeostasis ホメオスタシス（homeostasis） homeostasis（ホメオスタシス） を担うホルモンで、腎臓と副甲状腺では Klotho を共受容体 co-receptor 共受容体（co-receptor） co-receptor（共受容体） として作用する。ただし心筋細胞 cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)） cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） に病的肥大 pathologic hypertrophy 病的肥大（pathologic hypertrophy） pathologic hypertrophy（病的肥大） を起こす作用は Klotho に依存しない¹。慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） の進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） にはリン酸とFGF23がともに上昇し、どちらも心肥大 cardiac hypertrophy 心肥大（cardiac hypertrophy） cardiac hypertrophy（心肥大） を誘導しうる²。

循環Ca²⁺の3つの形態

総量＝2.2〜2.6mM。遊離イオン化Ca²⁺が調節されるべき活性型。

⚠️ アルブミン補正式は遊離Ca²⁺の代用として万能ではない。 血液透析hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD）hemodialysis, HD（血液透析） 患者50例で汎用されるPayne補正式と実測の遊離Ca²⁺を比較すると、補正式はむしろ無補正の総Caより一致が悪かった——疑わしい場合（低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） や腎不全など）は遊離Ca²⁺を直接測定すべきで、補正式の値をそのまま信じない³。

ホルモン

1. PTH

主細胞がPTHの合成・プロセシング・分泌を担う。副甲状腺（500mg）は甲状腺の後面に位置する。

PTHの合成： ①プレプロPTH（115アミノ酸）→N末端からシグナル配列 signal sequence シグナル配列（signal sequence） signal sequence（シグナル配列） が除去。②プロPTH（90アミノ酸）——ER内。③PTH（84アミノ酸）——分泌顆粒 secretory granules 分泌顆粒（secretory granules） secretory granules（分泌顆粒） 内。

PTH分泌の調節：

1. 血漿/EC[Ca²⁺]： 血漿[Ca²⁺]が低下するとPTH分泌が増加し、その逆も成り立つ。Ca²⁺センサー＝Ca²⁺感知受容体 sensing receptor感知受容体（sensing receptor） sensing receptor（感知受容体）——EC[Ca²⁺]を感知するPM受容体。7回膜貫通型 transmembrane 膜貫通型（transmembrane） transmembrane（膜貫通型） GPCRでGqを活性化する。ミリモル範囲でCa²⁺イオン（リガンド）に結合する——低親和性 low affinity 低親和性（low affinity） low affinity（低親和性） だが極めて高い特異性。Gq共役のためCa²⁺シグナル（[Ca²⁺]IC↑）・PKC活性化を誘導し、PTH分泌を↓させる。

⚠️ CaSRの変異（親和性↓、受容体がCa²⁺イオンに結合できない）は「家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症familial hypocalciuric hypercalcemia家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（familial hypocalciuric hypercalcemia）familial hypocalciuric hypercalcemia（家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症）」を引き起こす。 受容体が親和性低下のため、より高いCa²⁺濃度域で機能するようシフトする——結果としてCa²⁺は再び調節されるが、より高い濃度域で（家族性＝変異、高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） ＝Ca²⁺範囲↑、低カルシウム尿＝腎でのCa²⁺再吸収↑）。

2. カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） （ビタミンD）： CaSR発現を増加させることでPTH遺伝子発現を減少させる。
3. [Pi]血漿の上昇： PTH発現が増加する（PiがCa²⁺と結合し遊離Ca²⁺の低下を引き起こすため）。

PTHの効果

PTHはペプチドホルモン peptide hormone ペプチドホルモン（peptide hormone） peptide hormone（ペプチドホルモン） （血漿中に溶解——結合蛋白 binding protein 結合蛋白（binding protein） binding protein（結合蛋白） を必要としない）。半減期4分（速い調節）。PTHは腎臓・骨に対し2種の受容体（PTH1R・PTH2R）を介して作用する。PTH1Rが最重要でGs共役作用（cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）↑）が可能。PTH1R発現標的細胞 target cell 標的細胞（target cell） target cell（標的細胞） ：腎臓・骨。

腎臓：

• 近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）： ①1α-水酸化酵素の活性化——活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） 合成を助け腸管Ca²⁺吸収を増加させる。②管腔側Na⁺/PiコトランスポーターのエンドサイトーシスによりPi再吸収を減少（トランスポーターが移動して除去される）→Pi排泄↑。
• TAL＋遠位曲尿細管 distal convoluted tubule (DCT) 遠位曲尿細管（distal convoluted tubule (DCT)） distal convoluted tubule (DCT)（遠位曲尿細管） ： Ca²⁺再吸収が増加する。PTH→Gs→cAMP↑を介しECaC（Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル））が活性化される。カルビンディンcalbindin カルビンディン（calbindin）calbindin（カルビンディン） （Ca²⁺結合蛋白 binding protein結合蛋白（binding protein） binding protein（結合蛋白））が細胞内でCa²⁺を結合しさらなるCa²⁺再吸収を駆動する。Ca²⁺は基底外側でCa²⁺-ATPase（PMCA）とNa⁺/Ca²⁺交換体（NCX1）により細胞外へ汲み出される。

骨（骨芽細胞）： PTH受容体は骨芽細胞に位置する。骨からのCa²⁺・Pi動員↑（血漿[Ca²⁺]・[Pi]↑）。

PTH効果のまとめ：

PTH関連ペプチド： PTHとは異なる遺伝子にコードされるが、生物活性を担うN末端13アミノ酸が同一——PTH1Rを活性化しうる（結果：PTH様効果、例えばPTH関連ペプチドの合成増加は[Ca²⁺]↑をもたらす）。分泌源： 授乳中の乳腺（母乳は多量のCa²⁺を含む）、発達過程（多くの細胞がPTH関連ペプチドを分泌——発達にCa²⁺が必要なため）、腫瘍細胞→高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） （腫瘍細胞存在の指標となりうる）。

2. カルシトリオール

化学名：1,25-ジヒドロキシビタミンD（1,25-dihydroxyvitamin D）（ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン））。

flowchart TD
  A["7-デヒドロコレステロール（皮膚のコレステロール由来）"] -->|"UV光"| B["ビタミンD3（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholecalciferol'>コレカルシフェロール</span>）＋食事由来ビタミンD2"]
  B -->|"25α-水酸化酵素（肝臓、非制御性）"| C["25α-水酸化ビタミンD"]
  C -->|"1α-水酸化酵素（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal proximal tubule'>腎近位尿細管</span>、制御性）"| D["1,25-ジヒドロキシビタミンD（calcitriol、活性ホルモン）"]
  C -->|"24α-水酸化酵素"| E["24,25-水酸化ビタミンD（不活性）"]

ホルモン産生の調節： PTH、[Ca²⁺]血漿↓、[Pi]血漿↓はいずれも1α-水酸化酵素活性を促進する（→calcitriol産生↑）。カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） 自体は負のフィードバックで1α-水酸化酵素を抑制し、24α-水酸化酵素（不活性化経路）を促進する。

カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） の効果： ステロイドホルモンsteroid hormone ステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン） ——血漿結合蛋白 binding protein 結合蛋白（binding protein） binding protein（結合蛋白） により運ばれる。核内ビタミンD受容体 vitamin D receptor (VDR) ビタミンD受容体（vitamin D receptor (VDR)） vitamin D receptor (VDR)（ビタミンD受容体） がレチノイドX受容体 retinoid X receptor (RXR) レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)） retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体） とヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） を形成し遺伝子発現を制御する。

ビタミンD受容体vitamin D receptor (VDR) ビタミンD受容体（vitamin D receptor (VDR)）vitamin D receptor (VDR)（ビタミンD受容体） の発現部位：

• 消化管（小腸）： Ca²⁺吸収↑（ECaC・結合蛋白binding protein 結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白） など全蛋白の発現↑）、Pi吸収↑（トランスポーター発現↑）。
• 腎臓： Ca²⁺・Pi再吸収↑、1α-水酸化酵素活性↑、24α-水酸化酵素活性↑。
• 骨（骨芽細胞）： 短期効果——Ca²⁺・Pi動員（骨量を減少）。長期効果——正常な骨発達に必要（Ca²⁺・Pi吸収——正常骨量の維持）。

血漿カルシウムイオン濃度調節のまとめ

短期反応： 低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） →PTH↑→Ca²⁺再吸収↑＋骨代謝回転 bone turnover 骨代謝回転（bone turnover） bone turnover（骨代謝回転） ↑→血中[Ca²⁺]↑。

長期反応： 低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） が長期化する場合、食事からの継続的なCa²⁺入力が必要となる。小腸からのCa²⁺吸収↑が必要——PTHはこれを直接刺激できない。しかしPTHはビタミンD産生（CYP1α経由）を↑させることができ、これが食事からのCa²⁺吸収↑をもたらし血中[Ca²⁺]を維持する。

⚠️ ビタミンD欠乏＝くる病： 長期のビタミンD欠乏は消化管からのCa²⁺・Pi吸収障害 malabsorption 吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害） により骨の未石灰化を来し、長骨long bone 長骨（long bone）long bone（長骨） の変形を来す。胸郭変形chest wall deformity 胸郭変形（chest wall deformity）chest wall deformity（胸郭変形） により心・呼吸器系respiratory system 呼吸器系（respiratory system）respiratory system（呼吸器系） の問題を来しうる。「Angolkór＝英国病」——日照不足（内因性ビタミンD産生なし）＋飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） （外因性ビタミンD入力↓）によりビタミンD欠乏が生じることに由来する。

3. カルシトニン

甲状腺のC細胞により合成されるペプチドホルモン peptide hormone ペプチドホルモン（peptide hormone） peptide hormone（ペプチドホルモン） （32アミノ酸）。生理的重要性は疑問視されている。

調節： PTHと逆——[Ca²⁺]が上昇するとカルシトニン分泌も増加する。破骨細胞の骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） 活性を抑制→骨形成↑→[Ca²⁺]血漿・[Pi]血漿↓。

臨床的重要性clinical importance 臨床的重要性（clinical importance）clinical importance（臨床的重要性） ： Paget病——破骨細胞が非常に高い活性を示す病態で、カルシトニン（破骨細胞抑制薬）が治療に用いられうる。サケ由来カルシトニンが使用される（活性がより高いため——海洋生物は[カルシトニン]が高い）。

低カルシウム血症・高カルシウム血症

低カルシウム血症（[Ca²⁺]EC/血漿 < 1.0mM）——高カルシウム血症よりも重篤な病態

原因：

1. PTHなし： 通常甲状腺摘出時に副甲状腺（甲状腺後面の4腺）も影響/摘出されることによる。PTHなし→[Ca²⁺]血漿↓。
2. ビタミンD（calcitriol）なし： 長期的にはCa²⁺貯蔵（骨）が枯渇→[Ca²⁺]血漿↓。
3. 過換気hyperventilation 過換気（hyperventilation）hyperventilation（過換気） ： 代謝性アルカローシスmetabolic alkalosis 代謝性アルカローシス（metabolic alkalosis）metabolic alkalosis（代謝性アルカローシス） ——H⁺↓（pH↑）、H⁺は通常アルブミンに結合している。H⁺がアルブミンから解離すると、遊離Ca²⁺が代わりにアルブミンに結合する→遊離[Ca²⁺]↓→低カルシウム血症 hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症）。

なぜ低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） は問題を来すか： 血漿[Ca²⁺]の変化は電位依存性Ca²⁺チャネル voltage-gated calcium channel 電位依存性Ca²⁺チャネル（voltage-gated calcium channel） voltage-gated calcium channel（電位依存性Ca²⁺チャネル） （＋Na⁺チャネル）の閾値電位 threshold potential 閾値電位（threshold potential） threshold potential（閾値電位） を変化させる——閾値がより陰性側にシフトする。血漿[Ca²⁺]低下により閾値電位 threshold potential 閾値電位（threshold potential） threshold potential（閾値電位） がより陰性になる分だけ、過程全体がわずかに早く生じる→神経細胞の感受性が増す→AP発生がより容易になる。

重度の低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） では骨格筋の自発性 spontaneous 自発性（spontaneous） spontaneous（自発性） 収縮を検出することがある。影響部位：運動神経motor neuron運動神経（motor neuron）motor neuron（運動神経）（自発性spontaneous 自発性（spontaneous）spontaneous（自発性） 収縮/テタニーtetanyテタニー（tetany）tetany（テタニー））、感覚神経（灼熱感・しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）・チクチク感tingling and numbnessチクチク感（tingling and numbness）tingling and numbness（チクチク感））、自律/植物神経（心血管効果——徐脈/頻脈、血圧変化＋消化管系）。

高カルシウム血症

電位依存性Ca²⁺チャネルvoltage-gated calcium channel 電位依存性Ca²⁺チャネル（voltage-gated calcium channel）voltage-gated calcium channel（電位依存性Ca²⁺チャネル） の閾値電位 threshold potential 閾値電位（threshold potential） threshold potential（閾値電位） にも影響するが、局所脱分極が（常に）AP誘発に十分大きいため問題は生じない。

原因： PTH↑（例：PTH産生性腫瘍）、PTH関連ペプチド↑（腫瘍細胞などが産生）。

高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） で起こること： [Ca²⁺]EC/血漿↑はCaPi塩の沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） を生成する→腎臓、肺・皮膚の間質腔 interstitial space 間質腔（interstitial space） interstitial space（間質腔） での結石形成。

骨の生理学

骨の種類

1. 緻密（皮質）骨（cortical bone、長骨long bone長骨（long bone）long bone（長骨））： 全骨の80%を占める。骨の機能単位＝骨単位osteon骨単位（osteon）osteon（骨単位）（Volkmann管・Haversian管、骨細胞、骨芽細胞など）。
2. 海綿骨spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)）spongy bone (trabecular)（海綿骨） ： 全骨の20%を占め、椎体・大腿骨頸部femoral neck大腿骨頸部（femoral neck）femoral neck（大腿骨頸部）・長骨long bone 長骨（long bone）long bone（長骨） 内部に存在。表面積が長骨 long bone 長骨（long bone） long bone（長骨） より大きい→骨形成・吸収の回転が速い→骨リモデリング bone remodeling 骨リモデリング（bone remodeling） bone remodeling（骨リモデリング） （表面積が大きいため海綿骨 spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)） spongy bone (trabecular)（海綿骨） での速度がより速い）。

骨の形成

骨形成は骨芽細胞（線維芽細胞に類似）に関連する。骨芽細胞は多数の蛋白を分泌する：

• 構造蛋白structural protein 構造蛋白（structural protein）structural protein（構造蛋白） ： I型コラーゲン（collagen type I、分泌蛋白の90%）、オステオカルシンosteocalcin オステオカルシン（osteocalcin）osteocalcin（オステオカルシン） （osteocalcin、Glaタンパクファミリー、ビタミンK依存性蛋白——Ca²⁺・ヒドロキシアパタイトhydroxyapatite ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト） に結合）、オステオネクチンosteonectin オステオネクチン（osteonectin）osteonectin（オステオネクチン） （同じくCa²⁺・ヒドロキシアパタイトhydroxyapatite ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト） に結合）、アルカリホスファターゼalkaline phosphatase (ALP)アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)）alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ）。
• 調節蛋白
• 異化酵素catabolic enzyme 異化酵素（catabolic enzyme）catabolic enzyme（異化酵素） ： 骨形成時は不活性——活性化には環境変化が必要（コラゲナーゼcollagenaseコラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ）、ゼラチナーゼgelatinaseゼラチナーゼ（gelatinase）gelatinase（ゼラチナーゼ））。

形成の2相

骨芽細胞は骨基質 bone matrix 骨基質（bone matrix） bone matrix（骨基質） と環境（間質）を隔てる層を形成する。

1. 骨様組織osteoid 骨様組織（osteoid）osteoid（骨様組織） 形成： osteoid＝骨の蛋白基質——骨の鉱物成分（ヒドロキシアパタイトhydroxyapatiteヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト））の核形成 nucleation 核形成（nucleation） nucleation（核形成） の場を提供する。骨芽細胞から分泌されたコラーゲン単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） が自己会合 self-assembly 自己会合（self-assembly） self-assembly（自己会合） しらせん構造（コラーゲン線維collagen fibersコラーゲン線維（collagen fibers）collagen fibers（コラーゲン線維））となる。所要期間10〜14日。

2. 石灰化： 数週間（3〜4週）を要する。アルカリホスファターゼalkaline phosphatase (ALP) アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)）alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ） から放出されたPi基の付加によるヒドロキシアパタイト hydroxyapatite ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite） hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト） （Ca5(PO4)3OH）の形成。ヒドロキシアパタイトhydroxyapatite ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト） が蛋白基質に沈殿 precipitation沈殿（precipitation） precipitation（沈殿）・構築される（核形成nucleation 核形成（nucleation）nucleation（核形成） ——負に帯電した蛋白表面がCa²⁺・ヒドロキシアパタイトhydroxyapatiteヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト）・（毒物として使われる金属も）陽性荷電 charged 荷電（charged） charged（荷電） のものを結合できる）→骨の剛性 stiffness 剛性（stiffness） stiffness（剛性） を与える。約6週間を要する。この過程で骨芽細胞は骨塊（基質）内に封入され骨細胞となる——調節蛋白・異化酵素catabolic enzyme 異化酵素（catabolic enzyme）catabolic enzyme（異化酵素） も同時に閉じ込められ骨基質 bone matrix 骨基質（bone matrix） bone matrix（骨基質） を形成する。

骨の吸収

吸収は骨量が分解・消失する過程。破骨細胞が吸収を担う。破骨細胞は造血系Hematopoietic System 造血系（Hematopoietic System）Hematopoietic System（造血系） 細胞株 cell line細胞株（cell line） cell line（細胞株）に由来し、分化・活性化にM-CSFCSF（cerebrospinal fluid）・RANKリガンド・IL-6を要する。

• 破骨細胞は巨大な細胞で骨表面に付着する。
• 付着後、細胞は極性化 polarization 極性化（polarization） polarization（極性化） し、吸収腔の形成により間質と骨塊コンパートメント compartment コンパートメント（compartment） compartment（コンパートメント） を分離する。
• プロトンポンプが頂端表面へH⁺をリソソーム酵素（TRAP＝酸性ホスファターゼ acid phosphatase酸性ホスファターゼ（acid phosphatase） acid phosphatase（酸性ホスファターゼ）, tartrate-resistant acid phosphatase）とともに分泌する。
• H⁺と酸性ホスファターゼ acid phosphatase 酸性ホスファターゼ（acid phosphatase） acid phosphatase（酸性ホスファターゼ） が骨からのCa²⁺・Piの放出を引き起こす（→血中へ）——同時に骨芽細胞由来の異化酵素 catabolic enzyme異化酵素（catabolic enzyme） catabolic enzyme（異化酵素）・調節蛋白の放出も引き起こす（骨基質bone matrix 骨基質（bone matrix）bone matrix（骨基質） に組み込まれ吸収が起こるまで待機 elective 待機（elective） elective（待機） していた酵素・蛋白が放出・活性化され、吸収腔に入り破骨細胞・骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） を調節する）。

骨の再形成（2種類）

1. モデリング： 負荷/ストレスの変化の存在下で生じる——新たな負荷を感知するために骨の構造が変化する必要がある＝構造が変わる。

機序： 機械的刺激により誘導される——骨小管内の体液移動が骨への負荷変化に応じて生じる。体液流の変化が（休止中の）骨細胞により感知され、骨芽細胞へ再活性化する。骨芽細胞→破骨細胞→吸収→形成→骨の新構造。

2. リモデリング： 負荷の変化なし、刺激なし。それでも継続的な吸収・形成が起こる——機能：構造は同じままだが「骨の更新」が生じる。

機序： 刺激なしで破骨細胞により開始される。破骨細胞が骨表面に付着→活性化→吸収開始。吸収の結果、深さ20μmのトンネルが形成される（14日）。14日後、破骨細胞は死滅する→帰結：骨表面の損傷＝深さ20μmのトンネル→骨芽細胞がこの損傷を検出→蛋白・骨様組織osteoid 骨様組織（osteoid）osteoid（骨様組織） 産生、石灰化を開始→骨形成→新素材による同一構造の新しい骨。

⭐ 5〜10年ごとに全ての骨が完全にリモデリングされる。 海綿骨spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)）spongy bone (trabecular)（海綿骨） では表面積が大きいため速い——破骨細胞が表面に付着する確率が高く、より短期間で更新が起こる。

まとめ： 継続的な吸収と形成があるが、両者は釣り合っている（速度は同一）。吸収＝Ca²⁺・Piが放出される——このバランスは変化しうる→吸収・形成はホルモン調節下にある。

リモデリングの急性ホルモン調節

バランスを変化させる（吸収速度↑、骨からより多くのCa²⁺・Piを放出）ために：

1. PTH、カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） ： 骨芽細胞のみに作用し、RANKリガンドとOPGの分泌を誘導する。

• RANKリガンド： 破骨細胞表面のRANK（核内因子 intrinsic factor 内因子（intrinsic factor） intrinsic factor（内因子） κB活性化受容体, receptor activator of nuclear factor κB）に結合→活性化・分化→破骨細胞吸収↑→[Ca²⁺]・[Pi]血漿↑。PTHは骨芽細胞にRANKLを産生させることで間接的に破骨細胞を刺激し骨吸収 bone resorption骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収）・[Ca²⁺]/[Pi]血漿の上昇を促す⁴。

⭐ 骨細胞osteocyte 骨細胞（osteocyte）osteocyte（骨細胞） はただ骨に埋まって維持されているだけの細胞ではなく、内分泌細胞enteroendocrine cells 内分泌細胞（enteroendocrine cells）enteroendocrine cells（内分泌細胞） として骨リモデリング bone remodeling 骨リモデリング（bone remodeling） bone remodeling（骨リモデリング） の司令塔を担う。 マウスで精製 purification 精製（purification） purification（精製） した骨細胞は骨芽細胞・骨髄間質細胞bone marrow stromal cell 骨髄間質細胞（bone marrow stromal cell）bone marrow stromal cell（骨髄間質細胞） よりはるかに高いRANKLを発現し、骨細胞特異的にRANKLを欠くと重度の大理石骨病 osteopetrosis 大理石骨病（osteopetrosis） osteopetrosis（大理石骨病） になる——生体でRANKLを主に供給しているのは骨芽細胞ではなく骨細胞である⁴。骨細胞は逆方向の信号（骨形成の抑制）も出す：石灰化基質へ埋没した後にスクレロスチンsclerostinスクレロスチン（sclerostin）sclerostin（スクレロスチン）を分泌し骨芽細胞の骨形成を制限する（ヒト腸骨の観察で確認され、スクレロスチンsclerostin スクレロスチン（sclerostin）sclerostin（スクレロスチン） 欠損はヒトの高骨量疾患・骨硬化症osteopetrosis 骨硬化症（osteopetrosis）osteopetrosis（骨硬化症） を来す）⁵。

• OPG（オステオプロテゲリンosteoprotegerin (OPG)オステオプロテゲリン（osteoprotegerin (OPG)）osteoprotegerin (OPG)（オステオプロテゲリン）, osteoprotegerin）： 破骨細胞に作用しその活性を抑制する。

⭐ RANKL:OPG比が破骨細胞活性を決定する。 比が高ければ破骨細胞活性↑、低ければ↓——この比がこの領域全体の調節ロジックの核心。

2. カルシトニン： 破骨細胞に直接作用しその活性を抑制する。

3. グルココルチコイド： コルチゾール・合成GC（医薬品）は骨芽細胞に作用しRANKL:OPG比を↑させる→破骨細胞活性化（吸収）↑。GCの長期使用→骨粗鬆症（骨総量↓）→骨折。

4. エストロゲン： GCと逆の効果——RANKL↓、OPG↑（比↓）→骨粗鬆症発症を抑制する。エストロゲン↓（閉経）時は比↑→骨粗鬆症↑。

5. 炎症： 免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）・腫瘍細胞もRANKLを発現しうる→破骨細胞活性↑（局所効果local effects局所効果（local effects）local effects（局所効果））→局所的な骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） （[Ca²⁺]血漿↑＝高カルシウム血症 hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症））→X線画像で容易に検出可能→腫瘍などの存在を示唆する所見となる。

まとめ

• 血漿Ca²⁺はCaSRが感知しPTH分泌を逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） 的に調節する。PTHは腎臓（Ca²⁺再吸収↑・Pi排泄↑）と骨（動員↑）に速効的（半減期4分）に作用し、長期的にはカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） 産生↑を介して腸管吸収 intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption） intestinal absorption（腸管吸収） を促進する2段構えの機構を持つ。
• カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） は皮膚UV/食事由来ビタミンDが肝臓の25α-水酸化・腎臓の1α-水酸化（PTH・低Ca²⁺/Piで促進）を経て活性化される核内受容体 nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体） 作動性ステロイドホルモンで、腸・腎・骨でCa²⁺/Pi吸収・再吸収を促進する。
• 骨は骨芽細胞（形成：骨様組織 osteoid 骨様組織（osteoid） osteoid（骨様組織） 形成→石灰化）と破骨細胞（吸収：H⁺・TRAPによる）の継続的なバランスで維持され、モデリング（負荷変化に応じた構造変化 conformational change構造変化（conformational change） conformational change（構造変化））とリモデリング（同一構造の更新、5〜10年周期）の2種の再形成機構を持つ。
• ホルモンはすべて骨芽細胞のRANKL:OPG比を操作することで間接的に破骨細胞活性を制御する（PTH/GC↑→比↑→吸収↑、エストロゲン/カルシトニン→比↓または直接抑制→吸収↓）——この一方向の指令系統が骨代謝 Renal Osteodystrophy 骨代謝（Renal Osteodystrophy） Renal Osteodystrophy（骨代謝） 調節全体の軸となる。