薬剤性有害反応：歯・口腔の有害反応

🧠 全体像：薬物は口の中のほぼすべての組織に爪痕を残す——歯の変色tooth discoloration歯の変色（tooth discoloration）tooth discoloration（歯の変色）、口腔粘膜病変oral mucosal lesions口腔粘膜病変（oral mucosal lesions）oral mucosal lesions（口腔粘膜病変）、唾液異常salivary disturbance唾液異常（salivary disturbance）salivary disturbance（唾液異常）、味覚変化taste changes味覚変化（taste changes）taste changes（味覚変化）、歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）、口腔感染症oral infections口腔感染症（oral infections）oral infections（口腔感染症）である。⭐ 整理の軸は「何を壊すか」で、①歯質そのもの（テトラサイクリン系の沈着、酸による腐食 corrosion腐食（corrosion） corrosion（腐食））、②粘膜（潰瘍・苔癬型反応lichenoid reaction苔癬型反応（lichenoid reaction）lichenoid reaction（苔癬型反応）・色素沈着）、③唾液（減少＝口腔乾燥 xerostomia口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥）、増加＝流涎 drooling流涎（drooling） drooling（流涎））、④味覚、⑤歯肉（増殖）、⑥顎骨（薬剤関連顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死））に分かれる。⚠️ このうち命に関わりうるのは顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） と無顆粒球症 agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis） agranulocytosis（無顆粒球症） で、残りは生活の質の問題だが服薬アドヒアランス medication adherence 服薬アドヒアランス（medication adherence） medication adherence（服薬アドヒアランス） を大きく損なう。

歯の変色

⚠️ この一覧は重金属heavy metals重金属（heavy metals）heavy metals（重金属）・酸などの中毒学 toxicology 中毒学（toxicology） toxicology（中毒学） 的な曝露を中心にまとめた古典的な対応表で、日常診療で出会う薬剤性の着色（テトラサイクリン系、クロルヘキシジンchlorhexidineクロルヘキシジン（chlorhexidine）chlorhexidine（クロルヘキシジン）、鉄剤iron supplement (iron preparation) 鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤） の液剤など）とは文脈が違う。色と物質の対応は文献によって振れがあるため、色から物質を逆引きする診断法として使わない。

💡 内因性の着色と外来性の着色を分ける。 テトラサイクリン系やフッ化物 fluoride フッ化物（fluoride） fluoride（フッ化物） のように歯の形成期に歯質へ取り込まれて内部から色がつくものは、歯を磨いても戻らない。一方、クロルヘキシジンchlorhexidine クロルヘキシジン（chlorhexidine）chlorhexidine（クロルヘキシジン） や茶・タバコtobacco タバコ（tobacco）tobacco（タバコ） のようにすでに萌出 tooth eruption 萌出（tooth eruption） tooth eruption（萌出） した歯の表面に沈着する外来性着色は、歯面tooth surface 歯面（tooth surface）tooth surface（歯面） 清掃で除去できる。

テトラサイクリン系による着色

テトラサイクリン系はカルシウムとキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） を作り、石灰化しつつある歯質（と骨）に沈着する。したがって影響を受けるのは曝露時点で形成中の歯に限られる。

• ⚠️ いつ曝露したかで、色がつく歯が変わる。 乳歯deciduous teeth 乳歯（deciduous teeth）deciduous teeth（乳歯） の石灰化は妊娠中期から始まるので妊娠後半の胎内曝露 in utero exposure 胎内曝露（in utero exposure） in utero exposure（胎内曝露） は乳歯 deciduous teeth乳歯（deciduous teeth） deciduous teeth（乳歯）に、永久歯permanent teeth 永久歯（permanent teeth）permanent teeth（永久歯） の歯冠 tooth crown 歯冠（tooth crown） tooth crown（歯冠） は出生後から8歳ごろにかけて形成されるので出生後〜8歳未満の曝露は永久歯 permanent teeth永久歯（permanent teeth） permanent teeth（永久歯）に着色を残す。すでに形成が終わった歯には起こらない（成人で新たに着色することはない）。
• 沈着した薬剤は光によって酸化し、初めは黄色、年月とともに褐色〜灰色へ変わる。
• ⚠️ ドキシサイクリンでは年齢制限が見直されつつある。 短期投与であれば8歳未満でも歯牙着色 tooth discoloration歯牙着色（tooth discoloration） tooth discoloration（歯牙着色）・エナメル質enamel エナメル質（enamel）enamel（エナメル質） 低形成はほとんど起こらないという報告があり、米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）はQ熱 Q feverQ熱（Q fever） Q fever（Q熱）・ダニ媒介リケッチア症 rickettsiosis リケッチア症（rickettsiosis） rickettsiosis（リケッチア症） で年少児にも推奨している¹。ただし「安全と言うのは時期尚早」とする立場も残っており、経緯と反対意見は → Core45：抗菌薬選択の考慮点：妊娠・小児で扱う。試験対策としては「テトラサイクリン系は8歳未満で避ける」でよい。

口腔粘膜と唾液

頬粘膜所見

• 色素沈着
  • 赤：CO、シアン化物cyanideシアン化物（cyanide）cyanide（シアン化物）。
  • 黄：肝毒性化合物 hepatotoxic compounds肝毒性化合物（hepatotoxic compounds） hepatotoxic compounds（肝毒性化合物）、クロム塩chromium saltsクロム塩（chromium salts）chromium salts（クロム塩）。
• 舌苔tongue coating舌苔（tongue coating）tongue coating（舌苔）/被膜
  • 白：HCl、フェノールphenolフェノール（phenol）phenol（フェノール）。
  • 褐黒色：硫酸、フェノールphenolフェノール（phenol）phenol（フェノール）。
  • 黄：硝酸 nitric acid硝酸（nitric acid） nitric acid（硝酸）。
• 潰瘍
  • 金属イオン：Hg、As、Pb。
• 歯肉炎gingivitis歯肉炎（gingivitis）gingivitis（歯肉炎）
  • フェニトイン、細胞増殖抑制薬cytostatics細胞増殖抑制薬（cytostatics）cytostatics（細胞増殖抑制薬）。

苔癬型薬疹（口腔内）

粘膜に白色レース状の線条（Wickham線条Wickham striaeWickham線条（Wickham striae）Wickham striae（Wickham線条））と紅斑・びらんが出る型で、臨床像は特発性の扁平苔癬lichen planus扁平苔癬（lichen planus）lichen planus（扁平苔癬）とほぼ区別がつかない。

• 非ステロイド性抗炎症薬non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)）non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)（非ステロイド性抗炎症薬）、ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬、β遮断薬、抗マラリア薬antimalarial drug抗マラリア薬（antimalarial drug）antimalarial drug（抗マラリア薬）、金製剤、一部の利尿薬などで報告される。
• 💡 特発性との鑑別の手がかりは「分布」と「時間」。 薬剤性では片側性・病変が歯科金属や薬剤接触部に偏ることがあり、被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止で数週〜数か月かけて軽快する。詳細は → 苔癬型薬疹lichenoid drug eruption苔癬型薬疹（lichenoid drug eruption）lichenoid drug eruption（苔癬型薬疹）。
• ⚠️ びらん型は疼痛が強く摂食を妨げる。長期に残る病変は生検で異形成の有無を確かめる。

唾液分泌異常

• 唾液分泌低下decreased salivation唾液分泌低下（decreased salivation）decreased salivation（唾液分泌低下）（口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥））
  • 副交感神経遮断薬parasympatholytic副交感神経遮断薬（parasympatholytic）parasympatholytic（副交感神経遮断薬）
  • フェニルブタゾンphenylbutazoneフェニルブタゾン（phenylbutazone）phenylbutazone（フェニルブタゾン）
  • クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン）
  • 収斂薬astringents収斂薬（astringents）astringents（収斂薬）
• 唾液分泌増加increased salivation唾液分泌増加（increased salivation）increased salivation（唾液分泌増加）
  • 臭化物bromide臭化物（bromide）bromide（臭化物）、水銀mercury水銀（mercury）mercury（水銀）、フッ化物fluorideフッ化物（fluoride）fluoride（フッ化物）、エーテル
  • 副交感神経作動薬parasympathomimetics 副交感神経作動薬（parasympathomimetics）parasympathomimetics（副交感神経作動薬） ：ネオスチグミンneostigmineネオスチグミン（neostigmine）neostigmine（ネオスチグミン）、ムスカリン、有機リンorganophosphates有機リン（organophosphates）organophosphates（有機リン）

⚠️ 口腔乾燥xerostomia 口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥） は「不快なだけ」では済まない。 唾液は緩衝作用 buffering緩衝作用（buffering） buffering（緩衝作用）・抗菌作用antimicrobial activity抗菌作用（antimicrobial activity）antimicrobial activity（抗菌作用）・再石灰化remineralization 再石灰化（remineralization）remineralization（再石灰化） を担うため、分泌が落ちると多発性う蝕 dental caries う蝕（dental caries） dental caries（う蝕） （とくに歯頸部 cervical area (of tooth)歯頸部（cervical area (of tooth)） cervical area (of tooth)（歯頸部））・カンジダ症・義歯denture 義歯（denture）denture（義歯） の不適合・嚥下障害が連鎖して起こる。抗コリン作用anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects）anticholinergic effects（抗コリン作用） をもつ薬（三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）、第一世代抗ヒスタミン薬first-generation antihistamines第一世代抗ヒスタミン薬（first-generation antihistamines）first-generation antihistamines（第一世代抗ヒスタミン薬）、過活動膀胱overactive bladder 過活動膀胱（overactive bladder）overactive bladder（過活動膀胱） 治療薬など）が重なる高齢者でとくに問題になる。

味覚障害

薬剤性味覚障害taste disturbance味覚障害（taste disturbance）taste disturbance（味覚障害）の用語整理・機序・対処の枠組みは味覚障害 taste disturbance 味覚障害（taste disturbance） taste disturbance（味覚障害） のノートに譲り、ここでは代表的な原因薬をクラス別に整理する。

💡 スルフヒドリル基sulfhydryl group スルフヒドリル基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（スルフヒドリル基） （-SH）をもつカプトプリル captopril カプトプリル（captopril） captopril（カプトプリル） の味覚消失 ageusia 味覚消失（ageusia） ageusia（味覚消失） のように、亜鉛zinc 亜鉛（zinc）zinc（亜鉛） をキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） して味蕾 taste buds 味蕾（taste buds） taste buds（味蕾） のターンオーバー turnover ターンオーバー（turnover） turnover（ターンオーバー） を妨げる機序が想定されている薬が多い。口腔乾燥xerostomia 口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥） による二次的な味覚低下 hypogeusia 味覚低下（hypogeusia） hypogeusia（味覚低下） も混ざるため、まず唾液量を確かめる。

重要な口腔有害反応

• 二次感染secondary infection二次感染（secondary infection）secondary infection（二次感染）：カンジダ症、反復性ヘルペスrecurrent herpes反復性ヘルペス（recurrent herpes）recurrent herpes（反復性ヘルペス）
  • コルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）、抗菌薬、免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）、細胞増殖抑制薬cytostatics細胞増殖抑制薬（cytostatics）cytostatics（細胞増殖抑制薬）。
  • ⭐ 吸入ステロイドinhaled corticosteroid, ICS吸入ステロイド（inhaled corticosteroid, ICS）inhaled corticosteroid, ICS（吸入ステロイド）（フルチカゾンfluticasoneフルチカゾン（fluticasone）fluticasone（フルチカゾン）など）は口腔咽頭に薬剤が残るため、口腔カンジダ症oral candidiasis 口腔カンジダ症（oral candidiasis）oral candidiasis（口腔カンジダ症） と嗄声の代表的な原因になる。💡 吸入後の含嗽 gargling (mouth rinsing) 含嗽（gargling (mouth rinsing)） gargling (mouth rinsing)（含嗽） （うがい）とスペーサー spacer スペーサー（spacer） spacer（スペーサー） の使用で沈着量を減らせる。発症したらナイスタチンnystatinナイスタチン（nystatin）nystatin（ナイスタチン）などの局所抗真菌薬 topical antifungal agents 局所抗真菌薬（topical antifungal agents） topical antifungal agents（局所抗真菌薬） で治療し、義歯denture 義歯（denture）denture（義歯） があれば義歯 denture 義歯（denture） denture（義歯） も消毒する。
• 無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）：
  • メタミゾールmetamizoleメタミゾール（metamizole）metamizole（メタミゾール）、細胞増殖抑制薬cytostatics細胞増殖抑制薬（cytostatics）cytostatics（細胞増殖抑制薬）。
  • ⚠️ 壊死性の口内炎 Stomatitis口内炎（Stomatitis） Stomatitis（口内炎）・咽頭炎と高熱が初発症状になりうる。「口内炎Stomatitis 口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎） が治らない＋発熱」は無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）を疑って血算を取る場面で、口腔の所見が命を救う数少ない例である。
• 歯肉過形成gingival hyperplasia歯肉過形成（gingival hyperplasia）gingival hyperplasia（歯肉過形成）（歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖））：
  • フェニトイン、シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）、Ca拮抗薬（ニフェジピンnifedipineニフェジピン（nifedipine）nifedipine（ニフェジピン）、アムロジピンamlodipineアムロジピン（amlodipine）amlodipine（アムロジピン））。
  • ⭐ 薬理学的に異なるこの3系統に共通してみられる有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） で、単一機序では説明できず多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） と考えられている²。年齢・遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）・薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）・プラークによる炎症・成長因子growth factor 成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） の活性化が絡む。
  • 💡 共通しているのはプラーク由来の炎症の関与で、だからこそ口腔衛生oral hygiene 口腔衛生（oral hygiene）oral hygiene（口腔衛生） の徹底が唯一共通して効く対策になる。増殖は歯間乳頭 interdental papilla 歯間乳頭（interdental papilla） interdental papilla（歯間乳頭） から始まり、進むと歯冠 tooth crown 歯冠（tooth crown） tooth crown（歯冠） を覆って咀嚼 mastication咀嚼（mastication） mastication（咀嚼）・発音・審美を妨げる。
• アレルギー：
  • リドカインlidocaineリドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン）、抗菌薬。
  • ⚠️ 局所麻酔薬local anesthetics 局所麻酔薬（local anesthetics）local anesthetics（局所麻酔薬） で「アレルギー」と訴えられるものの多くは、含有アドレナリンによる動悸 palpitations 動悸（palpitations） palpitations（動悸） や血管迷走神経反射 vasovagal reflex 血管迷走神経反射（vasovagal reflex） vasovagal reflex（血管迷走神経反射） である。真のアレルギーと分けて記録する。

薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）

⭐ MRONJ（medication-related osteonecrosis of the jaw＝薬剤関連顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死））はビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） に限らない。 デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）（抗RANKL抗体anti-RANKL antibody抗RANKL抗体（anti-RANKL antibody）anti-RANKL antibody（抗RANKL抗体））やベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）などの抗血管新生薬 antiangiogenic agent 抗血管新生薬（antiangiogenic agent） antiangiogenic agent（抗血管新生薬） でも同様の顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） が起こるため、かつてのBRONJ（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw）という呼称は2014年のAAOMS声明でMRONJへ改められた³。

⚠️ 2022年版で変わったのは診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） や病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） ではない。 AAOMS 2022はむしろ逐語で「診断に必要な臨床基準は前版から変更されていない」「現行の分類体系を変更せず維持することとした」と述べている³。更新されたのは頻度の推計と、ロモソズマブromosozumab ロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ） のような新しい薬剤の位置づけである。

診断は次の3要件をすべて満たすことで確定する³。

1. 現在または過去に骨吸収抑制薬antiresorptive agent骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬）の治療歴がある（単独、あるいは免疫調節薬・抗血管新生薬antiangiogenic agent 抗血管新生薬（antiangiogenic agent）antiangiogenic agent（抗血管新生薬） との併用）。
2. 顎顔面領域に露出した骨、または口腔内外の瘻孔から探知できる骨が8週間を超えて持続している。
3. 顎骨への放射線照射歴がなく、顎骨への転移性病変もない。

⚠️ 同じ文書の別の節は「骨吸収抑制薬antiresorptive agent骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬）または抗血管新生薬antiangiogenic agent 抗血管新生薬（antiangiogenic agent）antiangiogenic agent（抗血管新生薬） への曝露後に生じた顎骨の壊死」と、抗血管新生薬antiangiogenic agent 抗血管新生薬（antiangiogenic agent）antiangiogenic agent（抗血管新生薬） 単独でも成立する書き方をしており、症例定義case definition 症例定義（case definition）case definition（症例定義） の第1要件と文書内で食い違っている³。抗血管新生薬antiangiogenic agent 抗血管新生薬（antiangiogenic agent）antiangiogenic agent（抗血管新生薬） 単独例をMRONJと呼べるかは、この文書だけでは決着しない。

💡 Stage 0は「骨が露出していないMRONJ」という一見矛盾した区分だが、大腿骨頭壊死osteonecrosis of the femoral head 大腿骨頭壊死（osteonecrosis of the femoral head）osteonecrosis of the femoral head（大腿骨頭壊死） の Stage 0 と同じ発想で、骨露出exposed bone 骨露出（exposed bone）exposed bone（骨露出） に先立つ段階を拾うために置かれている。Stage 0 から Stage 1 へ進む例が最大50%と報告されており、前駆段階として扱う³。

頻度は用途・薬剤・投与経路で桁違いに変わる

⚠️ 抜歯tooth extraction 抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯） が最大の誘因である。 AAOMS 2022は逐語で「歯槽骨alveolar bone 歯槽骨（alveolar bone）alveolar bone（歯槽骨） に及ぶ手術がMRONJ発症の最も多い同定可能な素因である」と述べ、MRONJ患者の62〜82%に抜歯 tooth extraction 抜歯（tooth extraction） tooth extraction（抜歯） が先行事象として挙がるとしている。逆向きに見た発症リスクは、骨粗鬆症でビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） 使用中の抜歯 tooth extraction 抜歯（tooth extraction） tooth extraction（抜歯） 後で0〜0.15%、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） 使用中の抜歯 tooth extraction 抜歯（tooth extraction） tooth extraction（抜歯） 後で1%である³。

⭐ だから対策は予防に尽きる。 骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） を始める前に侵襲的歯科処置 invasive dental procedure 侵襲的歯科処置（invasive dental procedure） invasive dental procedure（侵襲的歯科処置） を済ませ、開始後は口腔衛生 oral hygiene 口腔衛生（oral hygiene） oral hygiene（口腔衛生） を維持する。病態・治療・予防の詳細は → 薬剤関連顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）。

💡 クロルヘキシジンchlorhexidine クロルヘキシジン（chlorhexidine）chlorhexidine（クロルヘキシジン） による着色は用量依存的 dose-dependent 用量依存的（dose-dependent） dose-dependent（用量依存的） で高頻度。 51試験・5,345例を収載したコクランレビュー Cochrane review コクランレビュー（Cochrane review） Cochrane review（コクランレビュー） のうち、着色を報告した8試験（415例）の統合で、クロルヘキシジンchlorhexidineクロルヘキシジン（chlorhexidine）chlorhexidine（クロルヘキシジン）洗口液mouthwash 洗口液（mouthwash）mouthwash（洗口液） の4-6週間の使用により歯の外来性着色が有意に増加した（標準化平均差standardized mean difference 標準化平均差（standardized mean difference）standardized mean difference（標準化平均差） 1.07、95%信頼区間0.80-1.34）⁵。⚠️ これは外来性着色なので歯面 tooth surface 歯面（tooth surface） tooth surface（歯面） 清掃で除去できるが、長期連用を前提とした処方をしないという判断材料になる。

歯科で重要な相互作用

歯科処置では局所麻酔薬local anesthetics 局所麻酔薬（local anesthetics）local anesthetics（局所麻酔薬） に含まれるアドレナリンと術後の鎮痛・鎮静が主な衝突点になる。

まとめ

• テトラサイクリン = 褐色歯。カルシウムとキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） して形成中の歯に沈着するため、⚠️ 影響は曝露時に形成中の歯に限られる（妊娠後半の胎内曝露 in utero exposure 胎内曝露（in utero exposure） in utero exposure（胎内曝露） は乳歯 deciduous teeth乳歯（deciduous teeth） deciduous teeth（乳歯）、出生後〜8歳未満は永久歯 permanent teeth永久歯（permanent teeth） permanent teeth（永久歯））。ドキシサイクリンでは年齢制限が見直されつつある。
• フェニトイン = 歯肉炎gingivitis歯肉炎（gingivitis）gingivitis（歯肉炎）/歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖） + 味覚/口腔作用。歯肉増殖gingival overgrowth 歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖） はシクロスポリンA ciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA）・Ca拮抗薬と合わせて3系統で、⭐ 共通する対策は口腔衛生 oral hygiene 口腔衛生（oral hygiene） oral hygiene（口腔衛生） の徹底。
• メトロニダゾール = 金属味metallic taste金属味（metallic taste）metallic taste（金属味）。味覚障害taste disturbance 味覚障害（taste disturbance）taste disturbance（味覚障害） は原因薬が幅広く、口腔乾燥xerostomia 口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥） による二次性も混ざる。
• 歯科関連薬物相互作用は試験頻出。アドレナリン（三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・MAO阻害薬）、鎮静の相加、制酸薬antacids 制酸薬（antacids）antacids（制酸薬） とテトラサイクリン系のキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） を押さえる。
• ⚠️ 口腔の所見が全身の重篤な有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） の窓になる——治らない壊死性口内炎 necrotizing stomatitis 壊死性口内炎（necrotizing stomatitis） necrotizing stomatitis（壊死性口内炎） ＋発熱は無顆粒球症 agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis） agranulocytosis（無顆粒球症）、8週間を超える骨露出 exposed bone 骨露出（exposed bone） exposed bone（骨露出） は薬剤関連顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） （MRONJ）を疑う。
• MRONJは骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） が診断要件の中心で、頻度は骨粗鬆症用途で0.05%以下、がん用途で年単位に1〜2%と用途で2桁変わる。最大の誘因は抜歯 tooth extraction 抜歯（tooth extraction） tooth extraction（抜歯） であり、⭐ 投与開始前に歯科処置を終えておくことが最も確実な対策である。