骨ミネラル恒常性に作用する薬(カルシウム・ビタミンD・副甲状腺ホルモン・カルシトニンなど)

🧠 全体像：骨は「吸収（破骨細胞）と形成（骨芽細胞）のバランス」でできている。薬は3つに分かれる。 ①骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） （抗異化anticatabolic 抗異化（anticatabolic）anticatabolic（抗異化） ：破骨細胞を抑える）・②骨形成促進薬bone anabolic agent 骨形成促進薬（bone anabolic agent）bone anabolic agent（骨形成促進薬） （同化anabolic 同化（anabolic）anabolic（同化） ：骨芽細胞を増やす）・③カルシウム／ビタミンD・ホルモン補充（基質と調節系を補う）。

⭐ テリパラチドteriparatide テリパラチド（teriparatide）teriparatide（テリパラチド） は「間欠投与intermittent administration 間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与） だと骨形成が上回る」、ロモソズマブromosozumab ロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ） は「形成↑＋吸収↓」の両方向——この2点が試験で最もよく問われる。

骨吸収抑制薬（抗異化：破骨細胞を抑える）

ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） （語尾「-dronate」「-dronic acid」）——ハイドロキシアパタイト hydroxyapatite ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite） hydroxyapatite（ハイドロキシアパタイト） に結合して骨へ沈着し、骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） の場で破骨細胞に取り込まれて働く。

• 含窒素型（強力。ファルネシル二リン酸＝FPP合成酵素 farnesyl pyrophosphate synthase FPP合成酵素（farnesyl pyrophosphate synthase） farnesyl pyrophosphate synthase（FPP合成酵素） を阻害→低分子量Gタンパク small GTPase 低分子量Gタンパク（small GTPase） small GTPase（低分子量Gタンパク） のプレニル化 prenylation プレニル化（prenylation） prenylation（プレニル化） を妨げ破骨細胞をアポトーシスへ）：アレンドロネートalendronic acidアレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート）・リセドロン酸risedronic acidリセドロン酸（risedronic acid）risedronic acid（リセドロン酸）・イバンドロン酸ibandronic acidイバンドロン酸（ibandronic acid）ibandronic acid（イバンドロン酸）・ゾレドロン酸zoledronateゾレドロン酸（zoledronate）zoledronate（ゾレドロン酸）（年1回静注）・パミドロン酸pamidronic acidパミドロン酸（pamidronic acid）pamidronic acid（パミドロン酸）
• 非含窒素non-nitrogen-containing 非含窒素（non-nitrogen-containing）non-nitrogen-containing（非含窒素） 型（古い。細胞内でATP類似体 ATP analogue ATP類似体（ATP analogue） ATP analogue（ATP類似体） に代謝され破骨細胞を障害）：クロドロン酸clodronateクロドロン酸（clodronate）clodronate（クロドロン酸）・チルドロン酸tiludronateチルドロン酸（tiludronate）tiludronate（チルドロン酸）（主にPaget病）
• ⚠️ 共通の有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） の食道炎・顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）・非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折）・低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）

⚠️ 経口ビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） の服用法は「守れなければ使えない」規定であって、単なる助言ではない。 アレンドロネートalendronic acid アレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート） の米国添付文書は、その日の最初の食物・飲料・薬の少なくとも30分前に、水だけで（ミネラルウォーターも不可）、コップ1杯（180〜240 mL）の水とともに起床時に服用し、少なくとも30分間、かつその日の最初の食事を終えるまで横にならないよう指示する¹。そして「少なくとも30分間、立位または座位を保てないこと」は禁忌欄に書かれている——ほかに食道の排出を遅らせる異常（狭窄・アカラシアachalasiaアカラシア（achalasia）achalasia（アカラシア））、低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）、成分への過敏症が禁忌である¹。💡 水だけなのは、カルシウムなどの多価陽イオン polyvalent cation 多価陽イオン（polyvalent cation） polyvalent cation（多価陽イオン） と結合して吸収が落ちるからである。

⚠️ 非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture 非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折） は「太ももの鈍い痛み」で先触れする。 添付文書は、骨折が小転子 lesser trochanter 小転子（lesser trochanter） lesser trochanter（小転子） 直下から顆上部までの骨幹 diaphysis 骨幹（diaphysis） diaphysis（骨幹） に生じ、横断または短斜骨折 oblique fracture 斜骨折（oblique fracture） oblique fracture（斜骨折） で粉砕 comminution (comminuted) 粉砕（comminution (comminuted)） comminution (comminuted)（粉砕） を伴わないこと、両側性のことがあること、数週間〜数か月前から患部の鈍く疼く大腿痛という前駆痛 prodromal pain前駆痛（prodromal pain） prodromal pain（前駆痛）が報告されていることを述べる。⭐ ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） 使用歴のある患者が大腿部または鼠径部 groin 鼠径部（groin） groin（鼠径部） の痛みを訴えたら不全骨折を疑って評価し、対側の下肢も評価する¹。⚠️ 同じ項は未治療の骨粗鬆症患者にも起こりうるとも明記しており、ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） に特異的な骨折ではない（グルココルチコイドの併用も誘因になる）。

💡 休薬drug holiday 休薬（drug holiday）drug holiday（休薬） は「やめてよい」ではなく「継続の要否を見直す時点」の話。 静注ビスホスホネートintravenous bisphosphonate 静注ビスホスホネート（intravenous bisphosphonate）intravenous bisphosphonate（静注ビスホスホネート） は3年・経口は5年の時点で見直すべきとされる一方、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 後は中止群のほうが新規臨床骨折が20〜40%多く椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） リスクがおよそ2倍になったとする前向き・後ろ向き解析があり、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） は無条件の安全策ではない²。

⚠️ 顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） はビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） だけの副作用ではない。 デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）（抗RANKL抗体anti-RANKL antibody抗RANKL抗体（anti-RANKL antibody）anti-RANKL antibody（抗RANKL抗体））やベバシズマブ bevacizumab ベバシズマブ（bevacizumab） bevacizumab（ベバシズマブ） などの抗血管新生薬 antiangiogenic agent 抗血管新生薬（antiangiogenic agent） antiangiogenic agent（抗血管新生薬） でも起こるため、BRONJ（ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） 関連顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死））という呼称は2014年のAAOMS声明でMRONJ（薬剤関連顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死））へ改められた³。⚠️ 2022年版は診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を「変更していない」——逐語で「MRONJの診断を確定するために必要な臨床基準は前版から変わっていない」と述べている³。⚠️ 同じ文書は、症例定義case definition 症例定義（case definition）case definition（症例定義） の第1要件を「骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） の単独または免疫調節薬・抗血管新生薬antiangiogenic agent 抗血管新生薬（antiangiogenic agent）antiangiogenic agent（抗血管新生薬） との併用による現在または過去の治療」（骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） が必須）としながら、別の節では「骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） または抗血管新生薬 antiangiogenic agent 抗血管新生薬（antiangiogenic agent） antiangiogenic agent（抗血管新生薬） への曝露後」（どちらでもよい）と書いており、文書内で食い違っている³。どちらかに寄せず、食い違いごと覚える。骨粗鬆症用量のビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） でのMRONJ頻度は10万人・年あたり1例程度ときわめて低い²。病期分類staging 病期分類（staging）staging（病期分類） と用途別の頻度はCore72：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：歯・口腔の有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）と顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）が正本。

その他の骨吸収抑制薬 antiresorptive agent骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬）

• デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） — 抗RANKL（NF-κB活性化受容体リガンド）モノクローナル抗体→破骨細胞の分化・活性を阻害｜⚠️ 中止でリバウンド骨折 rebound fractureリバウンド骨折（rebound fracture） rebound fracture（リバウンド骨折）・低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）
• カルシトニン — 破骨細胞のカルシトニン受容体 calcitonin receptor カルシトニン受容体（calcitonin receptor） calcitonin receptor（カルシトニン受容体） に作用して骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） ↓→血清カルシウム serum calcium 血清カルシウム（serum calcium） serum calcium（血清カルシウム） ↓｜適応は高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）・Paget病ほか（下記のとおり国で違う）
• ラロキシフェンraloxifenラロキシフェン（raloxifen）raloxifen（ラロキシフェン） — 選択的エストロゲン受容体モジュレーターselective estrogen receptor modulator (SERM) 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（selective estrogen receptor modulator (SERM)）selective estrogen receptor modulator (SERM)（選択的エストロゲン受容体モジュレーター） （SERMSERM, selective estrogen receptor modulator）：骨では作動、乳房・子宮では拮抗｜適応：閉経後骨粗鬆症・⚠️ 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）
• チボロンtiboloneチボロン（tibolone）tibolone（チボロン） — 合成ステロイドsynthetic steroid 合成ステロイド（synthetic steroid）synthetic steroid（合成ステロイド） （代謝物がエストロゲン様・プロゲストゲンprogestogen プロゲストゲン（progestogen）progestogen（プロゲストゲン） 様・アンドロゲン様の作用を分担）｜適応：更年期症状menopausal symptoms更年期症状（menopausal symptoms）menopausal symptoms（更年期症状）＋骨粗鬆症の予防

⚠️ デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） の中止は、ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） とは決定的に違う。 ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） は骨に沈着して中止後も効果が緩徐に減衰するのに対し、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） は骨に残らないので中止すると骨代謝回転 bone turnover 骨代謝回転（bone turnover） bone turnover（骨代謝回転） が急速にリバウンドする。FREEDOM試験とその延長試験でデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） を中止した1,001例では、椎体骨折vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture）vertebral fracture（椎体骨折） 率が治療中の100人年あたり1.2件から中止後7.1件へ上がり、未治療群（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 中止後8.5件）と同水準になった。椎体骨折vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture）vertebral fracture（椎体骨折） を起こした中止例のうち複数椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） を伴った割合はデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） 中止群60.7%・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 中止群38.7%（P=0.049）で、治療前または治療中の椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） 既往がある例では中止後に複数椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） を起こすオッズ odds オッズ（odds） odds（オッズ） が3.9倍（95%CI 2.1〜7.2）になる⁴。⭐ 原著の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は逐語で「デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） を中止する患者は速やかに代替の骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） へ移行すべきである」。⚠️ 上がるのは椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） で、非椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） の率は中止後も両群で同程度（2.8対3.8／100人年）だった——リバウンドは椎体に集中する⁴。

⚠️ カルシトニンの適応は国で大きく違う。骨粗鬆症に使えるかどうかが分かれ目である。 EUEU（European Union）では2012年のCHMP審査（2012年11月15日の再審査でも維持）が、長期使用でがんの発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） がわずかに上がる（経口製剤の試験で0.7%、経鼻製剤の試験で2.4%の増加）ことと骨粗鬆症での便益が限られることから、骨粗鬆症の適応を外し、骨粗鬆症にしか使われていなかった経鼻噴霧剤そのものを使用しないよう勧告した。EUで残った用途は①突然の不動化 immobilization 不動化（immobilization） immobilization（不動化） による急性骨量減少 osteopenia 骨量減少（osteopenia） osteopenia（骨量減少） の予防（推奨2週間・最長4週間）②代替治療が無効または不適な患者のPaget病（通常3か月まで）③悪性腫瘍による高カルシウム血症 hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症）の3つで、いずれも「可能な限り短期間・最小有効量 effective dose有効量（effective dose） effective dose（有効量）」とされる⁵。一方米国の注射剤は今も閉経後骨粗鬆症 postmenopausal osteoporosis 閉経後骨粗鬆症（postmenopausal osteoporosis） postmenopausal osteoporosis（閉経後骨粗鬆症） （閉経後5年超の女性）を適応に持つが、添付文書自身が逐語で「骨折抑制効果は示されていない」と述べ、代替治療が不適な患者に限るとしている⁶。⚠️ 「椎体骨折vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture）vertebral fracture（椎体骨折） の疼痛に使う」という覚え方は、現行のどちらの添付文書の適応でもない。

骨形成促進薬（同化：骨芽細胞を増やす）

• テリパラチドteriparatideテリパラチド（teriparatide）teriparatide（テリパラチド） — 組換えヒト副甲状腺ホルモン parathyroid hormone, PTH 副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone, PTH） parathyroid hormone, PTH（副甲状腺ホルモン） (1-34)。間欠投与intermittent administration 間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与） →骨芽細胞のアポトーシスを抑え骨形成↑｜💡 PTHPTH（parathyroid hormone）は間欠なら同化 anabolic同化（anabolic） anabolic（同化）、持続高値なら異化 catabolism異化（catabolism） catabolism（異化）というパラドックス（原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） で骨が減るのはこの持続高値側）
• ロモソズマブromosozumabロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ） — 抗スクレロスチンanti-sclerostin 抗スクレロスチン（anti-sclerostin）anti-sclerostin（抗スクレロスチン） モノクローナル抗体→Wnt経路 Wnt pathway Wnt経路（Wnt pathway） Wnt pathway（Wnt経路） の抑制を外して骨形成↑、同時に骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） ↓というデュアル作用｜⚠️ 心血管イベント

💡 テリパラチドteriparatide テリパラチド（teriparatide）teriparatide（テリパラチド） の骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は2020年に削除された。 高用量を長期投与したラット rat ラット（rat） rat（ラット） で骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） が生じた前臨床 preclinical 前臨床（preclinical） preclinical（前臨床） 所見を根拠に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） と生涯投与期間の上限2年が課されていたが、薬局請求データとがん登録データを突合した大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 観察研究でヒトでの骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） 増加は認められず、この実データを根拠に2020年の添付文書改訂で枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が削除され、2年の生涯上限も見直された（アバロパラチドabaloparatide アバロパラチド（abaloparatide）abaloparatide（アバロパラチド） も同系統のPTH関連ペプチド製剤として同じ枠組みで扱われてきた）⁷。⭐ 「動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） の所見に基づく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） が、ヒトの市販後データで外れた」という規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） の動き方そのものが学びどころである。

⚠️ ロモソズマブromosozumab ロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ） には心血管の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がある。 表題は逐語で「WARNING: POTENTIAL RISK OF MYOCARDIAL INFARCTION, STROKE AND CARDIOVASCULAR DEATH」で、直前1年以内に心筋梗塞または脳卒中があった患者では開始しない、他の心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） がある患者では便益が危険を上回るかを検討する、治療中に心筋梗塞・脳卒中が起きたら中止する、と定めている。禁忌は低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） （開始前に補正する）と成分への全身性過敏症の既往で、投与は月1回×12回までに限り、その後は骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） へ移行する⁸。

⚠️ 根拠のARCH試験は、骨折抑制と心血管シグナルを同時に示した試験である。 骨粗鬆症で脆弱性骨折fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture）fragility fracture（脆弱性骨折） の既往がある閉経後女性4,093例（平均74.3歳）で、ロモソズマブromosozumab ロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ） 12か月後にアレンドロネート alendronic acid アレンドロネート（alendronic acid） alendronic acid（アレンドロネート） へ切り替えた群は、アレンドロネートalendronic acid アレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート） 単独群より24か月時点の新規椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） が48%少なく（6.2%対11.9%）、股関節骨折hip fracture 股関節骨折（hip fracture）hip fracture（股関節骨折） も38%少なかった（2.0%対3.2%、P=0.02）。一方、二重盲検double-blind 二重盲検（double-blind）double-blind（二重盲検） 期に判定された重篤な心血管有害事象は50/2040例（2.5%）対38/2014例（1.9%）だった⁹。

⚠️ ここは数字の読み方に注意が要る。 ①この複合の差は有意ではない（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 1.31、95%CI 0.85〜2.00）。②有意だったのは内訳の心臓虚血イベント（16例0.8%対6例0.3%、オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 2.65、95%CI 1.03〜6.77）で、脳血管イベントcerebrovascular event 脳血管イベント（cerebrovascular event）cerebrovascular event（脳血管イベント） は有意でなかった（16例0.8%対7例0.3%、オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 2.27、95%CI 0.93〜5.22）。③原著自身が、この不均衡は先行する大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） プラセボ対照試験では観察されなかったと書いている⁹。米国添付文書の判定済み主要心血管イベント major adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)） major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） （MACE）も同じ形で、アレンドロネートalendronic acid アレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート） 対照試験ではハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 1.87（95%CI 1.11〜3.14）と有意な一方、プラセボ対照試験では1.03（95%CI 0.62〜1.72）である⁸。⚠️ 「比較相手が誰か」で結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が変わるので、枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の根拠を「プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） より危ない」と読み替えない。

カルシウム／ビタミンD（基質とホルモンの補充）

• コレカルシフェロールcholecalciferol コレカルシフェロール（cholecalciferol）cholecalciferol（コレカルシフェロール） （ビタミンD3） — 肝で25位、腎で1α位が水酸化されて活性型になる前駆体→腸でのカルシウム・リン吸収↑｜適応：ビタミンD欠乏・くる病／骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）
• カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） — 活性型ビタミンDactive vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD） （1,25-(OH)₂D₃）そのもの｜適応：慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）の腎性骨異栄養症 renal Osteodystrophy腎性骨異栄養症（renal Osteodystrophy） renal Osteodystrophy（腎性骨異栄養症）・低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）、副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）｜💡 腎での1α水酸化を必要としないので、その段階が落ちている病態で使う

⚠️ ビタミンDの大量補充は、一般集団の骨折を減らすとは限らない。 ビタミンD欠乏・低骨量low bone mass低骨量（low bone mass）low bone mass（低骨量）・骨粗鬆症を選択基準にしていない50歳以上男性・55歳以上女性25,871例（VITAL試験の付随試験、追跡期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 5.3年）で、ビタミンD3 2000 IU/日はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比べ総骨折（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.98、95%CI 0.89〜1.08）・非椎体骨折 vertebral fracture椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折）・大腿骨近位部骨折proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture）proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） のいずれも有意に減らさなかった¹⁰。

⚠️ ただし両側を書く。 同じ抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） は、ベースラインの血清25-ヒドロキシビタミンD 25-hydroxyvitamin D 25-ヒドロキシビタミンD（25-hydroxyvitamin D） 25-hydroxyvitamin D（25-ヒドロキシビタミンD） 値を含む患者背景による効果修飾は無かったとも述べている¹⁰。他方この試験は欠乏者を選んで組み入れてはおらず、著者の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） も「ビタミンD欠乏・低骨量low bone mass低骨量（low bone mass）low bone mass（低骨量）・骨粗鬆症で選別されていない、おおむね健康な中高年」に限定されている。⭐ 「ビタミンD欠乏の是正」と「一般集団への大量補充」は別の問いである——この試験が答えているのは後者だけである。

⭐ 高頻度ポイント：ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） 「-dronate」＝破骨細胞抑制（含窒素型が強力／起床時に水だけ・30分は横にならない／禁忌に「30分立位を保てないこと」と低カルシウム血症 hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症）／顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）・非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture 非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折） の前駆痛 prodromal pain 前駆痛（prodromal pain） prodromal pain（前駆痛） は大腿部の鈍痛 dull pain鈍痛（dull pain） dull pain（鈍痛））。デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） ＝抗RANKL（中止で椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） がリバウンド→速やかに他剤へ）、ラロキシフェンraloxifen ラロキシフェン（raloxifen）raloxifen（ラロキシフェン） ＝SERM（骨で作動・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症））、カルシトニン＝破骨細胞抑制（EUは骨粗鬆症の適応を撤回、米国は残るが骨折抑制は未証明）。骨形成促進＝テリパラチドteriparatide テリパラチド（teriparatide）teriparatide（テリパラチド） （PTH 1-34・間欠投与intermittent administration 間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与） で同化 anabolic同化（anabolic） anabolic（同化）・枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は2020年に削除）とロモソズマブromosozumab ロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ） （抗スクレロスチンanti-sclerostin抗スクレロスチン（anti-sclerostin）anti-sclerostin（抗スクレロスチン）・形成↑＋吸収↓・枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は心筋梗塞／脳卒中／心血管死）。カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） ＝活性型なので腎不全でも効く。

📋 まとめ表