薬剤性有害反応：粘膜障害

🧠 全体像：薬剤性粘膜障害 drug-induced mucosal damage 薬剤性粘膜障害（drug-induced mucosal damage） drug-induced mucosal damage（薬剤性粘膜障害） は、胃・腸・口腔・食道・鼻粘膜nasal mucosa鼻粘膜（nasal mucosa）nasal mucosa（鼻粘膜）のどこにでも起こりうる。機序は部位と薬物で異なり、大きく3つに分かれる——①投与／導入部位site of introduction 導入部位（site of introduction）site of introduction（導入部位） で薬が粘膜に直接触れて壊す（錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） が食道に停滞して起こる薬剤性食道炎 drug-induced esophagitis薬剤性食道炎（drug-induced esophagitis） drug-induced esophagitis（薬剤性食道炎）、点鼻薬による鼻粘膜 nasal mucosa 鼻粘膜（nasal mucosa） nasal mucosa（鼻粘膜） 障害）、②離れた粘膜面 mucosal surface 粘膜面（mucosal surface） mucosal surface（粘膜面） を全身作用 systemic effect 全身作用（systemic effect） systemic effect（全身作用） で壊す（NSAIDNSAID（nonsteroidal anti-inflammatory drug）によるプロスタグランジン合成阻害 prostaglandin synthesis inhibition プロスタグランジン合成阻害（prostaglandin synthesis inhibition） prostaglandin synthesis inhibition（プロスタグランジン合成阻害） で胃粘膜 gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa） gastric mucosa（胃粘膜） の防御が落ちる）、③分裂の速い上皮ごと殺す（化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬）・放射線による腸上皮障害 intestinal epithelial damage 腸上皮障害（intestinal epithelial damage） intestinal epithelial damage（腸上皮障害） と口腔粘膜炎 oral mucositis口腔粘膜炎（oral mucositis） oral mucositis（口腔粘膜炎））。⚠️ ②は「胃に錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） が当たるから」ではないので、注射や坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） に変えても消えない。

障害が起こる部位と機序の見取り図

胃・十二指腸粘膜障害

NSAIDの2つの機序

• 直接作用direct action 直接作用（direct action）direct action（直接作用） （局所の接触毒性）
  • NSAIDの多くは弱酸 weak acid 弱酸（weak acid） weak acid（弱酸） で、強酸性の胃内腔では非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） として粘膜細胞に入り込む。
  • 細胞内は中性に近いためイオン型 ionized form イオン型（ionized form） ionized form（イオン型） となって外へ出られなくなり、細胞内に濃縮される（イオントラッピングion trappingイオントラッピング（ion trapping）ion trapping（イオントラッピング））。
• 間接作用indirect action 間接作用（indirect action）indirect action（間接作用） （全身性のプロスタグランジン合成阻害 prostaglandin synthesis inhibitionプロスタグランジン合成阻害（prostaglandin synthesis inhibition） prostaglandin synthesis inhibition（プロスタグランジン合成阻害））
  • 構成的constitutive 構成的（constitutive）constitutive（構成的） に発現する COX-1 が作る PGE2 は、粘液・重炭酸bicarbonate 重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸） の分泌、粘膜血流、上皮の再生を支えている。
  • COX-1COX-1（cyclooxygenase-1）を阻害すればこの防御が落ちるため、薬が胃に触れていなくても潰瘍が起こる。

💡 「胃を荒らすから食後に飲む」では説明が付かない。 局所作用local effect 局所作用（local effect）local effect（局所作用） だけなら坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） や注射で回避できるはずだが、実際には回避できない。主役は全身性のCOX-1阻害であり、食事や剤形の工夫は上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の手段にすぎない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsteroidal anti-inflammatory drug'>NSAID</span>の投与<br>（経口・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suppository'>坐剤</span>・注射のいずれでも）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic circulation'>全身循環</span>へ"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric mucosa'>胃粘膜</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-1'>COX-1</span>阻害"]
    C --> D["PGE2の減少"]
    D --> E["粘液・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bicarbonate'>重炭酸</span>の減少"]
    D --> F["粘膜血流の低下"]
    D --> G["上皮再生の低下"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucosal defense'>粘膜防御</span>の破綻"]
    F --> H
    G --> H
    H --> I["びらん・潰瘍・出血・穿孔"]
    A --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>では<br>胃内腔で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Non-ionized'>非イオン型</span>になり<br>粘膜細胞内へ拡散"]
    J --> K["細胞内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ionized form'>イオン型</span>となり蓄積<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ion trapping'>イオントラッピング</span>）"]
    K --> I

薬剤ごとの差は「用量」で変わる

• 授業で「イブプロフェンibuprofenイブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン）は挙げたNSAIDの中で毒性が最も低い」と扱うのは、市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） 用量を含む低〜中用量での話である。
  • 観察研究のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） （SOSプロジェクト）では、上部消化管合併症の相対危険はセレコキシブ celecoxib セレコキシブ（celecoxib） celecoxib（セレコキシブ） 1.45・イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） 1.84・ジクロフェナクdiclofenac ジクロフェナク（diclofenac）diclofenac（ジクロフェナク） 3.34・ナプロキセンnaproxen ナプロキセン（naproxen）naproxen（ナプロキセン） 4.10で、相対危険が2未満だったのはアセクロフェナク aceclofenacアセクロフェナク（aceclofenac） aceclofenac（アセクロフェナク）・セレコキシブcelecoxibセレコキシブ（celecoxib）celecoxib（セレコキシブ）・イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） の3剤だけである¹。授業が挙げるNSAIDのうちこの解析に値があるイブプロフェン ibuprofenイブプロフェン（ibuprofen） ibuprofen（イブプロフェン）・ナプロキセンnaproxenナプロキセン（naproxen）naproxen（ナプロキセン）・ジクロフェナクdiclofenac ジクロフェナク（diclofenac）diclofenac（ジクロフェナク） の3剤では、イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） が最も低い（アスピリンはこの解析の対象薬に含まれない）。
• ⚠️ 高用量では順位が入れ替わる。 同じ解析の用量別推定では、イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） は低〜中用量で2.15（1.66〜2.79）、高用量で4.22（1.76〜10.12）であり、著者は高用量イブプロフェン ibuprofen イブプロフェン（ibuprofen） ibuprofen（イブプロフェン） の相対危険が高用量ジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク（diclofenac） diclofenac（ジクロフェナク） と同程度だと述べている¹。
  • 無作為化試験の個人データメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） でも、1日2400 mgのイブプロフェン ibuprofen イブプロフェン（ibuprofen） ibuprofen（イブプロフェン） は上部消化管合併症の率比 rate ratio 率比（rate ratio） rate ratio（率比） 3.97で、1日150 mgのジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク（diclofenac） diclofenac（ジクロフェナク） 1.89より高かった²。
• ⭐ 「どのNSAIDか」だけで安全性を語らない。必ず用量とセットで考える。

COX-2選択的阻害薬

• 非選択的NSAIDより胃粘膜障害 gastropathy 胃粘膜障害（gastropathy） gastropathy（胃粘膜障害） は少ない。
• 理由：
  • 炎症で誘導される COX-2 を選択的に阻害する。
  • 構成的constitutive 構成的（constitutive）constitutive（構成的） な COX-1 が残るので、保護的な胃 PGE2 をなお合成できる。

⚠️ 消化管リスクを下げる代わりに心血管リスクを上げるとされるが、単純な二者択一ではない。 大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） 個人データメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） （NSAID対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 280試験・NSAID対NSAID 474試験）では、coxibまたは高用量ジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク（diclofenac） diclofenac（ジクロフェナク） で主要血管イベント vascular events 血管イベント（vascular events） vascular events（血管イベント） の率比 rate ratio 率比（rate ratio） rate ratio（率比） がそれぞれ1.37（95%CI 1.14〜1.66）・1.41（1.12〜1.78）と有意に上昇した一方、上部消化管合併症の率比 rate ratio 率比（rate ratio） rate ratio（率比） はcoxib 1.81（1.17〜2.81）でイブプロフェン ibuprofen イブプロフェン（ibuprofen） ibuprofen（イブプロフェン） 3.97・ナプロキセンnaproxen ナプロキセン（naproxen）naproxen（ナプロキセン） 4.22より低かった。高用量ナプロキセン naproxen ナプロキセン（naproxen） naproxen（ナプロキセン） は血管イベント vascular events 血管イベント（vascular events） vascular events（血管イベント） の有意な増加を示さなかった（率比rate ratio 率比（rate ratio）rate ratio（率比） 0.93、0.69〜1.27）ため、「消化管リスク低下・心血管リスク上昇」の対比はcoxibと高用量ジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク（diclofenac） diclofenac（ジクロフェナク） に当てはまり、ナプロキセンnaproxen ナプロキセン（naproxen）naproxen（ナプロキセン） には当てはまらない²。

⚠️ 低用量アスピリンを併用すると、COX-2選択性の利点は目減りする

• アスピリンはそれ自体がCOX-1を不可逆的に阻害するので、coxibを選んでもCOX-1由来の胃粘膜 gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa） gastric mucosa（胃粘膜） 保護は戻らない。
• 米国の添付文書は逐語で「アスピリンとNSAID（セレコキシブcelecoxib セレコキシブ（celecoxib）celecoxib（セレコキシブ） など）の併用は重篤な消化管イベントのリスクを高める」と述べ、低用量アスピリンlow-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin）low-dose aspirin（低用量アスピリン） 併用例では消化管出血の徴候をより注意深く監視するよう求めている³。
• 同じ添付文書が示すCLASS試験の9か月時点の複雑性 complicated複雑性（complicated） complicated（複雑性）・症候性潰瘍発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は、全体0.78%に対し低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin） low-dose aspirin（低用量アスピリン） 併用群では2.19%、65歳以上では1.40%が併用時に3.06%へ上がる³。
• ⭐ 内視鏡的潰瘍と臨床イベントも別物。 セレコキシブcelecoxib セレコキシブ（celecoxib）celecoxib（セレコキシブ） は内視鏡的潰瘍で4%対ジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク（diclofenac） diclofenac（ジクロフェナク） 15%と差が大きいが、CLASS試験の臨床的に意味のある消化管アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） ではジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク（diclofenac） diclofenac（ジクロフェナク） と統計学的な差が無かった³。

予防——何で守るか

💡 H2受容体拮抗薬H2 receptor antagonist H2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬） の位置づけは、本ノートで確認できた一次資料の射程外である。 上の2資料はいずれもH2受容体拮抗薬 H2 receptor antagonist H2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist） H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬） によるNSAID潰瘍予防に触れていないので、ここでは順位を断定しない。

その他の胃粘膜障害関連薬

• グルココルチコイド（単独よりNSAIDとの併用でリスクが上がる）
• クロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）（抗血小板作用antiplatelet effect 抗血小板作用（antiplatelet effect）antiplatelet effect（抗血小板作用） により、できた病変からの出血が問題になる）
• 三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）
• 化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬）

腸上皮障害

• 細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） を阻害するため、化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug) 化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬） と抗腫瘍薬 antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬）で多い。陰窩の幹細胞が失われると、絨毛の更新が止まって吸収不良・下痢・細菌移行が起こる。
• 例：
  • 5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）（5-FU）
  • カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）（経口の5-FU5-FU（5-fluorouracil）プロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ））
  • アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）
  • イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン）
  • タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）
  • NSAID（非ステロイド性抗炎症薬non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)）non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)（非ステロイド性抗炎症薬））
• メトトレキサートも分裂の速い上皮を障害する代表で、腸上皮障害intestinal epithelial damage 腸上皮障害（intestinal epithelial damage）intestinal epithelial damage（腸上皮障害） と口腔粘膜炎 oral mucositis 口腔粘膜炎（oral mucositis） oral mucositis（口腔粘膜炎） の両方を起こす。

薬剤性食道炎

起こしやすい薬

💡 薬剤性食道炎drug-induced esophagitis 薬剤性食道炎（drug-induced esophagitis）drug-induced esophagitis（薬剤性食道炎） は1970年に塩化カリウム potassium chloride 塩化カリウム（potassium chloride） potassium chloride（塩化カリウム） 錠による食道潰瘍 esophageal ulcer 食道潰瘍（esophageal ulcer） esophageal ulcer（食道潰瘍） として最初に報告された。 塩化カリウムpotassium chloride 塩化カリウム（potassium chloride）potassium chloride（塩化カリウム） は高浸透圧 hyperosmolality 高浸透圧（hyperosmolality） hyperosmolality（高浸透圧） 性の組織破壊・血管障害を機序とし、ドキシサイクリン・硫酸鉄ferrous sulfate硫酸鉄（ferrous sulfate）ferrous sulfate（硫酸鉄）・アスコルビン酸ascorbic acid (vitamin C) アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)）ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸） は低pHによる直接腐食 corrosion 腐食（corrosion） corrosion（腐食） が同様の機序とされる。テトラサイクリン系（特にドキシサイクリン）は抗菌薬の中で最も一般的な原因で、水分不足での服用・臥位での服用・徐放性製剤extended-release formulation徐放性製剤（extended-release formulation）extended-release formulation（徐放性製剤）・ゼラチンカプセルがリスクを高める⁶。

服用の仕方そのものが予防法になる

⚠️ 「服用後30分は横にならない」という指示は、ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） の添付文書に明記された食道炎予防策 preventive measures 予防策（preventive measures） preventive measures（予防策） である。 アレンドロン酸alendronic acidアレンドロン酸（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロン酸）の米国添付文書は、起床時に錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） を6〜8オンス（およそ180〜240 mL）の水のみで丸ごと嚥下し、その日最初の食事・飲料・他剤の30分以上前に服用し、服用後は少なくとも30分間、かつ最初の食事を摂るまで横にならないよう指示している。就寝時や起床前の服用も禁じている⁷。

⚠️ この指示が守れない患者は禁忌になる。 同じ添付文書は、食道の排出を遅らせる異常（狭窄・アカラシアachalasiaアカラシア（achalasia）achalasia（アカラシア））と30分間立位または座位を保てないことを禁忌として明記し、有害事象として食道炎・食道潰瘍esophageal ulcer食道潰瘍（esophageal ulcer）esophageal ulcer（食道潰瘍）・食道びらん（ときに出血を伴い、まれに食道狭窄 esophageal stricture食道狭窄（esophageal stricture） esophageal stricture（食道狭窄）・穿孔に至る）を挙げている。低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） と成分への過敏症も禁忌である⁷。

💡 リスクは足し算になる。 同じ添付文書は、1日10 mgを超えるアレンドロン酸 alendronic acid アレンドロン酸（alendronic acid） alendronic acid（アレンドロン酸） とアスピリン含有製剤を併用した患者で上部消化管有害事象が増えたと述べている⁷。粘膜を傷つける薬どうしを重ねないこと自体が予防である。

化学療法・放射線による口腔粘膜炎

• 分裂の速い口腔上皮が失われて起こる。疼痛で摂食・服薬ができなくなり、治療そのものを中断させる。

予防として推奨されているもの

💡 クライオセラピーが効く理由は薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） で説明できる。 口腔内を冷やすと局所の血流が落ち、ボーラス投与bolus administration ボーラス投与（bolus administration）bolus administration（ボーラス投与） された薬剤が口腔粘膜へ届く量が減る。だから短時間で血中濃度が立ち上がる薬（5-FUのボーラス bolusボーラス（bolus） bolus（ボーラス）、大量メルファラン melphalanメルファラン（melphalan） melphalan（メルファラン））に限って推奨されており、持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） には当てはまらない⁸。

推奨されていないもの

• スクラルファートsucralfate スクラルファート（sucralfate）sucralfate（スクラルファート） （外用＋全身）は、頭頸部放射線・固形癌solid tumor 固形癌（solid tumor）solid tumor（固形癌） 化学療法のいずれでも口腔粘膜炎 oral mucositis 口腔粘膜炎（oral mucositis） oral mucositis（口腔粘膜炎） に伴う疼痛の予防にも治療にも推奨されない（レベルII）⁸。
• クロルヘキシジンchlorhexidine クロルヘキシジン（chlorhexidine）chlorhexidine（クロルヘキシジン） は頭頸部放射線での予防に使わないことが提案されている（レベルIII）⁸。
• ⚠️ 非経口グルタミンは造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） での予防に明確に反対されている（レベルI）。同じガイドラインは頭頸部放射線化学療法での経口グルタミンをレベルIIで提案しているが、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） で非経口グルタミンを受けた患者の死亡率が高かったことを理由に慎重な提案としている⁸。

⭐ 薬剤名が同じでも、投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） と対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） が違えば推奨は逆になる。 グルタミンはその典型である。

鼻粘膜障害

• オキシメタゾリンoxymetazolineオキシメタゾリン（oxymetazoline）oxymetazoline（オキシメタゾリン）・キシロメタゾリンxylometazolineキシロメタゾリン（xylometazoline）xylometazoline（キシロメタゾリン）などのα作動薬 alpha agonist α作動薬（alpha agonist） alpha agonist（α作動薬） 点鼻薬は、血管収縮の反復で粘膜が虚血に陥り、中止時に反跳性 rebound 反跳性（rebound） rebound（反跳性） の鼻閉（薬剤性鼻炎rhinitis medicamentosa薬剤性鼻炎（rhinitis medicamentosa）rhinitis medicamentosa（薬剤性鼻炎））を起こす。
• コカインcocaineコカイン（cocaine）cocaine（コカイン）は強い血管収縮により鼻中隔 nasal septum 鼻中隔（nasal septum） nasal septum（鼻中隔） の軟骨を養う血流を断ち、穿孔に至りうる。

まとめ

• NSAIDは古典的な胃粘膜障害 gastropathy 胃粘膜障害（gastropathy） gastropathy（胃粘膜障害） の原因である。機序はイオントラッピング ion trapping イオントラッピング（ion trapping） ion trapping（イオントラッピング） による局所毒性と、全身性のCOX-1阻害によるPGE2低下の2つで、後者が主役なので剤形を変えても回避できない。
• 化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug) 化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬） は腸上皮障害 intestinal epithelial damage腸上皮障害（intestinal epithelial damage） intestinal epithelial damage（腸上皮障害）を起こす。5-FU・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）・イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン）・タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） が代表で、分裂細胞の障害が共通の機序である。
• テトラサイクリン系（特にドキシサイクリン）とビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） は薬剤性食道炎 drug-induced esophagitis薬剤性食道炎（drug-induced esophagitis） drug-induced esophagitis（薬剤性食道炎）の代表。錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） の停滞が原因なので、十分な水・立位保持・就寝前を避けることが予防になる⁷⁶。
• β遮断薬・NSAID・化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug) 化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬） は口腔粘膜炎 oral mucositis 口腔粘膜炎（oral mucositis） oral mucositis（口腔粘膜炎） を起こしうる。 化学療法・放射線によるものは予防法が確立しており、口腔クライオセラピーoral cryotherapy 口腔クライオセラピー（oral cryotherapy）oral cryotherapy（口腔クライオセラピー） とフォトバイオモジュレーション photobiomodulation フォトバイオモジュレーション（photobiomodulation） photobiomodulation（フォトバイオモジュレーション） が対象別に推奨されている⁸。
• ⚠️ 剤ごとの消化管リスクは用量で順位が変わる。イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） が低リスクなのは低〜中用量の話で、高用量ではジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク（diclofenac） diclofenac（ジクロフェナク） と同程度になる¹。
• ⚠️ 低用量アスピリンlow-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin）low-dose aspirin（低用量アスピリン） を併用している患者では、COX-2COX-2（cyclooxygenase-2）選択性による消化管の利点は目減りする³。
• 予防はプロトンポンプ阻害薬 proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI） proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） の併用が中心で⁴、ミソプロストールmisoprostol, PGE1 ミソプロストール（misoprostol, PGE1）misoprostol, PGE1（ミソプロストール） は高リスク者の胃潰瘍に限って承認されている⁵。