エイコサノイド：プロスタグランジン・トロンボキサン・ロイコトリエン；シクロオキシゲナーゼ経路とリポキシゲナーゼ経路

🧠 エイコサノイドeicosanoid エイコサノイド（eicosanoid）eicosanoid（エイコサノイド） は「膜のアラキドン酸 arachidonic acid アラキドン酸（arachidonic acid） arachidonic acid（アラキドン酸） から必要時に作られ、主に局所で働く信号分子」として読む。 ホスホリパーゼA2phospholipase A2 (PLA2) ホスホリパーゼA2（phospholipase A2 (PLA2)）phospholipase A2 (PLA2)（ホスホリパーゼA2） が膜からアラキドン酸 arachidonic acid アラキドン酸（arachidonic acid） arachidonic acid（アラキドン酸） を切り出し、シクロオキシゲナーゼ経路Cyclooxygenase pathwayシクロオキシゲナーゼ経路（Cyclooxygenase pathway）Cyclooxygenase pathway（シクロオキシゲナーゼ経路）、リポキシゲナーゼ経路Lipoxygenase pathwayリポキシゲナーゼ経路（Lipoxygenase pathway）Lipoxygenase pathway（リポキシゲナーゼ経路）、シトクロムP450cytochrome P450, CYP シトクロムP450（cytochrome P450, CYP）cytochrome P450, CYP（シトクロムP450） 経路へ分岐する。¹ NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）・アスピリン・COX-2COX-2（cyclooxygenase-2）選択的阻害薬の作用機序と副作用は、この分岐の理解から導ける。

エイコサノイドの基本的性質

• 炭素数20の脂肪酸誘導体 fatty acid derivative脂肪酸誘導体（fatty acid derivative） fatty acid derivative（脂肪酸誘導体）。
• 膜リン脂質membrane phospholipid 膜リン脂質（membrane phospholipid）membrane phospholipid（膜リン脂質） から必要時に作られ、貯蔵されない。半減期が短く、オートクリンautocrineオートクリン（autocrine）autocrine（オートクリン）・パラクリンparacrineパラクリン（paracrine）paracrine（パラクリン）（産生細胞自身または近傍細胞）に作用する。
• 役割：炎症、生理的過程の調節（血管収縮、血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）、平滑筋収縮smooth muscle contraction 平滑筋収縮（smooth muscle contraction）smooth muscle contraction（平滑筋収縮） など）、そして重要な薬物標的 drug targets薬物標的（drug targets） drug targets（薬物標的）（アスピリン、NSAIDs、ステロイド性抗炎症薬 anti-inflammatory drug抗炎症薬（anti-inflammatory drug） anti-inflammatory drug（抗炎症薬））。

全体像：主要経路への分岐

flowchart TD
  PL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane phospholipid'>膜リン脂質</span><br>（sn-2位に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachidonic acid'>アラキドン酸</span>）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phospholipase A2 (PLA2)'>ホスホリパーゼA2</span><br>主に細胞質型 cPLA2α"| AA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachidonic acid'>アラキドン酸</span><br>20:4、Δ5,8,11,14"]
  PL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phospholipase A2 (PLA2)'>ホスホリパーゼA2</span><br>（残りの部分）"| LPL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysophospholipid'>リゾリン脂質</span>"]
  AA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase, COX'>シクロオキシゲナーゼ</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-1'>COX-1</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-2'>COX-2</span><br>2 O₂"| PGH2["プロスタグランジンH₂<br>→ プロスタグランジン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thromboxane'>トロンボキサン</span>"]
  AA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-lipoxygenase, 5-LO'>5-リポキシゲナーゼ</span><br>FLAPが基質を提示"| LTA4["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>A₄<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>・リポキシン"]
  AA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450, CYP'>シトクロムP450</span><br>エポキシゲナーゼ・ω-水酸化酵素"| EET["エポキシエイコサトリエン酸 EET<br>ヒドロキシエイコサテトラエン酸 HETE"]

ホスホリパーゼA2——最初の切り出し役

I. シクロオキシゲナーゼ経路

アラキドン酸arachidonic acid アラキドン酸（arachidonic acid）arachidonic acid（アラキドン酸） から、COX（シクロオキシゲナーゼcyclooxygenase, COXシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase, COX）cyclooxygenase, COX（シクロオキシゲナーゼ）、＝PGH合成酵素）が1つのタンパク内の2つの活性で2段階にPGH₂を作り、そこから組織特異的合成酵素が最終産物を分岐させる。

flowchart TD
  AA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachidonic acid'>アラキドン酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase'>COX</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase, COX'>シクロオキシゲナーゼ</span>活性<br>2 O₂を付加<br>アスピリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsteroidal anti-inflammatory drugs'>NSAIDs</span>の標的"| PGG2["プロスタグランジンG₂"]
  PGG2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase'>COX</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxidase'>ペルオキシダーゼ</span>活性<br>2GSH → GSSG ＋ H₂O"| PGH2["プロスタグランジンH₂"]
  PGH2 -->|"PGE合成酵素"| PGE2["プロスタグランジンE₂"]
  PGH2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>合成酵素<br>血管内皮"| PGI2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span> PGI₂"]
  PGH2 -->|"PGF合成酵素<br>還元"| PGF2A["プロスタグランジンF₂α"]
  PGH2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thromboxane'>トロンボキサン</span>合成酵素<br>血小板"| TXA2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thromboxane'>トロンボキサン</span>A₂"]
  PGH2 -->|"PGD合成酵素<br>肥満細胞"| PGD2["プロスタグランジンD₂"]
  TXA2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な加水分解<br>数十秒で失活"| TXB2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thromboxane'>トロンボキサン</span>B₂（不活性）"]
  PGI2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な加水分解"| KETO["6-ケト-PGF₁α（不活性）"]

• COXは膜結合ドメイン（4本のヘリックスで小胞体・核膜nuclear envelope 核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜） に結合）をもつヘム含有タンパクで、ホモ二量体homodimer ホモ二量体（homodimer）homodimer（ホモ二量体） を形成し、1つのタンパクに2つの触媒部位 catalytic site 触媒部位（catalytic site） catalytic site（触媒部位） （シクロオキシゲナーゼcyclooxygenase, COX シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase, COX）cyclooxygenase, COX（シクロオキシゲナーゼ） 活性＋ペルオキシダーゼ peroxidase ペルオキシダーゼ（peroxidase） peroxidase（ペルオキシダーゼ） 活性）をもつ。
• 主要産物は細胞種によって異なる（同じPGH₂から下流の合成酵素の発現次第で分岐）。
• トロンボキサンthromboxane トロンボキサン（thromboxane）thromboxane（トロンボキサン） A₂とプロスタサイクリン prostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)） prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） は不安定で、すぐに不活性体へ加水分解される——だから局所でしか働かない。
• 基質がアラキドン酸 arachidonic acid アラキドン酸（arachidonic acid） arachidonic acid（アラキドン酸） でなくオメガ-3多価不飽和脂肪酸 polyunsaturated fatty acid 多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid） polyunsaturated fatty acid（多価不飽和脂肪酸） （例：エイコサペンタエン酸 eicosapentaenoic acid (EPA)エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid (EPA)） eicosapentaenoic acid (EPA)（エイコサペンタエン酸））の場合、3本の二重結合をもつ炎症惹起性の低いプロスタノイド prostanoid プロスタノイド（prostanoid） prostanoid（プロスタノイド） ができる（脂質の構造と機能の必須脂肪酸 essential fatty acid 必須脂肪酸（essential fatty acid） essential fatty acid（必須脂肪酸） 参照）。

プロスタグランジン・トロンボキサンの受容体と作用

すべてGタンパク質共役受容体を介して作用する。

⭐ トロンボキサンthromboxane トロンボキサン（thromboxane）thromboxane（トロンボキサン） A₂とプロスタサイクリン prostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)） prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） は「アクセルとブレーキ」の関係。 血小板ではトロンボキサン thromboxane トロンボキサン（thromboxane） thromboxane（トロンボキサン） A₂（凝集促進）、血管内皮ではプロスタサイクリン prostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)） prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） （凝集抑制・血管拡張）が拮抗し、止血と血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） のバランスを取る。この対比がアスピリンの作用理解に直結する。

COXアイソザイム：COX-1とCOX-2

• 遺伝子は異なるが構造は類似。
• COX-2誘導産物は核内標的nuclear target核内標的（nuclear target）nuclear target（核内標的）をもつことがある（局在の違いを反映）。

薬理学：どの矢印を止めるか

⚠️ 選択的COX-2阻害薬は血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） を上げうるが、リスクは選択性だけでなく薬剤・用量によっても異なる。² 血小板はCOX-1のみをもちトロンボキサン thromboxane トロンボキサン（thromboxane） thromboxane（トロンボキサン） A₂産生は阻害されないが、血管内皮はCOX-1・COX-2両方を発現しプロスタサイクリン prostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)） prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） 産生が部分的に阻害される。結果、血小板凝集platelet aggregation 血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集） （トロンボキサンthromboxane トロンボキサン（thromboxane）thromboxane（トロンボキサン） A₂）は温存されるのに、血管内皮の抗凝集シグナル（プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン））だけが減るという不均衡が生じ、血栓傾向prothrombotic tendency 血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向） に傾く。一方、アスピリンは血小板（核をもたずCOXを再合成できない）のCOX-1を不可逆的に阻害するため抗血栓効果を発揮する。2004年、COX-2選択的阻害薬ロフェコキシブは心筋梗塞・脳卒中の過剰リスクのため回収された。³

⚠️ COXを止めるとアラキドン酸 arachidonic acid アラキドン酸（arachidonic acid） arachidonic acid（アラキドン酸） がリポキシゲナーゼ lipoxygenase リポキシゲナーゼ（lipoxygenase） lipoxygenase（リポキシゲナーゼ） 側へ流れうる。 アスピリンなどのNSAIDsで喘息発作 asthma attack喘息発作（asthma attack） asthma attack（喘息発作）・鼻症状nasal symptoms 鼻症状（nasal symptoms）nasal symptoms（鼻症状） が誘発される病態（アスピリン増悪呼吸器疾患aspirin-exacerbated respiratory disease, AERDアスピリン増悪呼吸器疾患（aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD）aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD（アスピリン増悪呼吸器疾患））は、この分岐の偏りでロイコトリエン leukotriene ロイコトリエン（leukotriene） leukotriene（ロイコトリエン） 産生が増えることが一因とされる。

PGE₂と胃粘膜保護

プロスタグランジン（PGE系）は胃粘膜バリア gastric mucosal barrier 胃粘膜バリア（gastric mucosal barrier） gastric mucosal barrier（胃粘膜バリア） を保護する：粘液ゲル mucus gel 粘液ゲル（mucus gel） mucus gel（粘液ゲル） 形成・分泌、HCO₃⁻分泌、粘膜血流維持、プロトンの上皮への逆流防止、上皮再生促進、壁細胞parietal cell 壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞） での酸分泌抑制。

⚠️ NSAIDsの副作用（胃びらん・消化性潰瘍）はこの保護作用の喪失による。 COX阻害でPGE₂産生が減ると胃粘膜 gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa） gastric mucosa（胃粘膜） 保護機構が弱まる。ミソプロストールmisoprostol, PGE1ミソプロストール（misoprostol, PGE1）misoprostol, PGE1（ミソプロストール）（安定なPGE₁類似体）はこの保護作用を補うために用いられるが、子宮収縮作用をもつため妊婦には禁忌とされる（禁忌の範囲は国で異なる。詳細は薬剤ノート）。安定なPG類似体は他にも動脈管の開存維持（アルプロスタジル）や陣痛誘発 labor induction 陣痛誘発（labor induction） labor induction（陣痛誘発） にも応用される。

歴史年表

1763年：植物由来サリチル酸塩 plant-derived salicylate 植物由来サリチル酸塩（plant-derived salicylate） plant-derived salicylate（植物由来サリチル酸塩） が解熱鎮痛 antipyretic-analgesic 解熱鎮痛（antipyretic-analgesic） antipyretic-analgesic（解熱鎮痛） に使用 → 1890年代：アスピリン合成、世界で最も使われる薬に → 1971年：アスピリンがプロスタグランジン合成 prostaglandin synthesis プロスタグランジン合成（prostaglandin synthesis） prostaglandin synthesis（プロスタグランジン合成） を阻害することが判明 → 1991年：COX-2の記載 → 1999年：COX-2選択的阻害薬ロフェコキシブが米国で承認 → 2000年：関節リウマチ患者8,076人の大規模試験 large trials 大規模試験（large trials） large trials（大規模試験） でナプロキセン naproxen ナプロキセン（naproxen） naproxen（ナプロキセン） より消化管毒性が低いことが報告される（心血管データは不完全だった） → 2004年：心筋梗塞・脳卒中の過剰リスクのため回収。³

II. リポキシゲナーゼ経路——ロイコトリエンの産生

好中球・マクロファージ・肥満細胞で、炎症刺激により誘導される。

flowchart TD
  AA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachidonic acid'>アラキドン酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-lipoxygenase, 5-LO'>5-リポキシゲナーゼ</span><br>FLAPが基質を供給・O₂<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='zileuton, Zyflo'>ジロートン</span>の標的"| HPETE["5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸<br>5-HPETE"]
  HPETE -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-lipoxygenase, 5-LO'>5-リポキシゲナーゼ</span><br>同じ酵素の脱水酵素活性"| LTA4["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>A₄<br>不安定な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epoxide'>エポキシド</span>"]
  LTA4 -->|"LTA₄<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hydrolase'>加水分解酵素</span><br>H₂O"| LTB4["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>B₄"]
  LTA4 -->|"LTC₄合成酵素<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione conjugation'>グルタチオン抱合</span>（C6位）"| LTC4["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>C₄"]
  LTC4 -->|"γ-グルタミル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transpeptidase'>トランスペプチダーゼ</span><br>細胞外・グルタミン酸を除去"| LTD4["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>D₄"]
  LTD4 -->|"ジ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peptidase'>ペプチダーゼ</span><br>グリシンを除去"| LTE4["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>E₄"]

• FLAP（5-リポキシゲナーゼ5-lipoxygenase, 5-LO 5-リポキシゲナーゼ（5-lipoxygenase, 5-LO）5-lipoxygenase, 5-LO（5-リポキシゲナーゼ） 活性化タンパク質）がアラキドン酸 arachidonic acid アラキドン酸（arachidonic acid） arachidonic acid（アラキドン酸） を5-リポキシゲナーゼ 5-lipoxygenase, 5-LO 5-リポキシゲナーゼ（5-lipoxygenase, 5-LO） 5-lipoxygenase, 5-LO（5-リポキシゲナーゼ） に供給する。
• システイニルロイコトリエンcysteinyl leukotriene システイニルロイコトリエン（cysteinyl leukotriene）cysteinyl leukotriene（システイニルロイコトリエン） （LTC₄・LTD₄・LTE₄）という呼び名は、グルタチオンglutathione グルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン） 由来のシステインを含むため。

ロイコトリエンの受容体と作用

⭐ ロイコトリエン受容体拮抗薬leukotriene receptor antagonist (LTRA) ロイコトリエン受容体拮抗薬（leukotriene receptor antagonist (LTRA)）leukotriene receptor antagonist (LTRA)（ロイコトリエン受容体拮抗薬） は喘息治療薬。 モンテルカストmontelukastモンテルカスト（montelukast）montelukast（モンテルカスト）・ザフィルルカストzafirlukast, Accolateザフィルルカスト（zafirlukast, Accolate）zafirlukast, Accolate（ザフィルルカスト）はCysLT1受容体拮抗薬。ジロートンzileuton, Zyfloジロートン（zileuton, Zyflo）zileuton, Zyflo（ジロートン）は5-リポキシゲナーゼ 5-lipoxygenase, 5-LO 5-リポキシゲナーゼ（5-lipoxygenase, 5-LO） 5-lipoxygenase, 5-LO（5-リポキシゲナーゼ） 阻害薬。いずれも気管支収縮 bronchoconstriction 気管支収縮（bronchoconstriction） bronchoconstriction（気管支収縮） を抑える喘息治療に使われるが、抗炎症効果は吸入ステロイド inhaled corticosteroid, ICS 吸入ステロイド（inhaled corticosteroid, ICS） inhaled corticosteroid, ICS（吸入ステロイド） より弱く、長期管理の主役ではない。⚠️ モンテルカストmontelukast モンテルカスト（montelukast）montelukast（モンテルカスト） には米国で重篤な精神神経系事象の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がある（詳細は薬剤ノート）。

まとめ

• エイコサノイドeicosanoid エイコサノイド（eicosanoid）eicosanoid（エイコサノイド） は膜リン脂質 membrane phospholipid 膜リン脂質（membrane phospholipid） membrane phospholipid（膜リン脂質） から必要時に作られる短命なオートクリン autocrineオートクリン（autocrine） autocrine（オートクリン）/パラクリンparacrine パラクリン（paracrine）paracrine（パラクリン） 因子で、ホスホリパーゼA2phospholipase A2 (PLA2) ホスホリパーゼA2（phospholipase A2 (PLA2)）phospholipase A2 (PLA2)（ホスホリパーゼA2） （特にcPLA2α）がアラキドン酸 arachidonic acid アラキドン酸（arachidonic acid） arachidonic acid（アラキドン酸） を切り出す。
• COX経路：PGG₂→PGH₂を経て組織特異的にPGE₂・プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン）・PGF₂α・トロンボキサンthromboxane トロンボキサン（thromboxane）thromboxane（トロンボキサン） A₂・PGD₂に分岐、いずれもGタンパク質共役受容体経由。
• COX-1（恒常性維持homeostasis恒常性維持（homeostasis）homeostasis（恒常性維持）、狭い基質部位）とCOX-2（誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）、広い基質部位）の違いが、アスピリン感受性・コキシブ系coxib class コキシブ系（coxib class）coxib class（コキシブ系） の選択性・副作用プロファイルを説明する。
• トロンボキサンthromboxane トロンボキサン（thromboxane）thromboxane（トロンボキサン） A₂（血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集））とプロスタサイクリン prostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)） prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） （血管拡張・抗凝集）の拮抗がアスピリンの抗血栓効果、COX-2選択的阻害薬の血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） を説明する。
• PGE₂は胃粘膜 gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa） gastric mucosa（胃粘膜） を保護し、NSAIDs副作用（潰瘍）の機序とミソプロストール misoprostol, PGE1 ミソプロストール（misoprostol, PGE1） misoprostol, PGE1（ミソプロストール） の適応につながる。
• リポキシゲナーゼ経路Lipoxygenase pathway リポキシゲナーゼ経路（Lipoxygenase pathway）Lipoxygenase pathway（リポキシゲナーゼ経路） は5-リポキシゲナーゼ 5-lipoxygenase, 5-LO 5-リポキシゲナーゼ（5-lipoxygenase, 5-LO） 5-lipoxygenase, 5-LO（5-リポキシゲナーゼ） （FLAP補助）でLTA₄を経てLTB₄（走化性chemotaxis走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性））・システイニルロイコトリエンcysteinyl leukotriene システイニルロイコトリエン（cysteinyl leukotriene）cysteinyl leukotriene（システイニルロイコトリエン） （気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮））を産生。ロイコトリエン受容体拮抗薬leukotriene receptor antagonist (LTRA)ロイコトリエン受容体拮抗薬（leukotriene receptor antagonist (LTRA)）leukotriene receptor antagonist (LTRA)（ロイコトリエン受容体拮抗薬）・5-リポキシゲナーゼ5-lipoxygenase, 5-LO 5-リポキシゲナーゼ（5-lipoxygenase, 5-LO）5-lipoxygenase, 5-LO（5-リポキシゲナーゼ） 阻害薬は喘息治療に使われる。