副腎皮質におけるステロイドホルモンの合成；糖質コルチコイドと副腎皮質の層構造；鉱質コルチコイドとその調節・受容体前特異性；性ホルモン；卵巣の周期的ホルモン産生；胎盤のプロゲステロンとエストラジオール；テストステロンとジヒドロテストステロン

🧠 ステロイドホルモンsteroid hormone ステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン） は「同じコレステロールという材料を、組織ごとに異なる酵素セット cell-type-specific enzyme sortiment 酵素セット（cell-type-specific enzyme sortiment） cell-type-specific enzyme sortiment（酵素セット） で切り分けて別の最終産物にする」システムとして読む。 貯蔵はせず、必要時に急速合成 acute synthesis 急速合成（acute synthesis） acute synthesis（急速合成） される。副腎皮質の3層（球状層zona glomerulosa球状層（zona glomerulosa）zona glomerulosa（球状層）・束状層zona fasciculata束状層（zona fasciculata）zona fasciculata（束状層）・網状層reticular layer / zona reticularis網状層（reticular layer / zona reticularis）reticular layer / zona reticularis（網状層））、精巣、卵巣、胎盤が、共通の経路上の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） をどう使い分けるかがすべての鍵。受容体前特異性Pre-receptor specificity 受容体前特異性（Pre-receptor specificity）Pre-receptor specificity（受容体前特異性） （酵素による活性化/不活性化）も忘れずに。

ステロイド合成の基本原則

• 細胞内受容体intracellular receptor 細胞内受容体（intracellular receptor）intracellular receptor（細胞内受容体） をもつ脂溶性ホルモンlipophilic hormone脂溶性ホルモン（lipophilic hormone）lipophilic hormone（脂溶性ホルモン）で、多くは貯蔵されず必要時に急速合成 acute synthesis急速合成（acute synthesis） acute synthesis（急速合成）される。
• 主反応は2種類：①水酸化（シトクロムP450cytochrome P450, CYP シトクロムP450（cytochrome P450, CYP）cytochrome P450, CYP（シトクロムP450） 酵素群、NADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)）＋H⁺＋O₂を要する）、②酸化還元oxidoreduction (redox)酸化還元（oxidoreduction (redox)）oxidoreduction (redox)（酸化還元）（脱水素酵素、NAD⁺/NADH依存）。
• 細胞内局在は小胞体またはミトコンドリア。基質はこの2区画の間を行き来しながら順に修飾される。
• 細胞種ごとの酵素セット cell-type-specific enzyme sortiment 酵素セット（cell-type-specific enzyme sortiment） cell-type-specific enzyme sortiment（酵素セット） が最終産物を決める——これがこのトピック全体を貫く原則。

共通の第一歩：コレステロールからプレグネノロンへ

全ステロイド合成の出発点はミトコンドリア内膜 inner mitochondrial membrane ミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane） inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜） での側鎖切断酵素（CYP11A1）反応で、コレステロール（C27）の側鎖が切り離されてプレグネノロン pregnenolone プレグネノロン（pregnenolone） pregnenolone（プレグネノロン） （C21）とイソカプロアルデヒド isocaproaldehyde イソカプロアルデヒド（isocaproaldehyde） isocaproaldehyde（イソカプロアルデヒド） ができる。

律速段階：コレステロールのミトコンドリア内膜への輸送

コレステロールのミトコンドリア外膜mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane）mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） から内膜への輸送は急性ステロイド合成の主要な律速段階 rate-limiting step 律速段階（rate-limiting step） rate-limiting step（律速段階） で、ステロイド産生急性調節タンパク質 StARStAR（steroidogenic acute regulatory protein） が中心を担う。ただし、合成速度にはコレステロール供給・エステル加水分解など他の段階も関与する。¹

flowchart TD
  STIM["刺激：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='luteinizing hormone'>LH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>II・K⁺など"] --> SIG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↑（または他の経路）<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesterol esterase'>コレステロールエステラーゼ</span>の活性化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span>由来コレステロールの取り込み↑"]
  SIG -->|"供給を促進"| CE
  CE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesteryl ester'>コレステロールエステル</span><br>（細胞内の脂肪滴・リポタンパク質由来）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesterol esterase'>コレステロールエステラーゼ</span><br>加水分解"| CHO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free cholesterol'>遊離コレステロール</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial outer membrane'>ミトコンドリア外膜</span>）"]
  CHO -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steroidogenic acute regulatory protein'>StAR</span><br>外膜→内膜への輸送<br>急性合成の律速"| CHI["コレステロール<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inner mitochondrial membrane'>ミトコンドリア内膜</span>）"]
  CHI -->|"側鎖切断酵素 CYP11A1<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・O₂"| PREG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>（C21）"]
  CHI -->|"側鎖切断酵素 CYP11A1<br>（同じ反応の副生成物）"| ISO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isocaproaldehyde'>イソカプロアルデヒド</span>"]

⚠️ StAR欠損は先天性脂質性副腎過形成 congenital lipoid adrenal hyperplasia 先天性脂質性副腎過形成（congenital lipoid adrenal hyperplasia） congenital lipoid adrenal hyperplasia（先天性脂質性副腎過形成） を起こす。 StAR依存性の急速なステロイド合成が高度に障害される一方、低レベルのStAR非依存性合成は残存しうる。¹

副腎皮質の3層と産物

⭐ CYP17A1は1つの酵素・1つの活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位） で2反応（17α-水酸化と17,20-リアーゼ 17,20-lyase17,20-リアーゼ（17,20-lyase） 17,20-lyase（17,20-リアーゼ））を触媒する「岐路」。 どちらの活性が優位かで運命が決まる：①どちらの活性も使わない→アルドステロン経路（球状層zona glomerulosa球状層（zona glomerulosa）zona glomerulosa（球状層））、②17α-水酸化のみ→コルチゾール経路（束状層zona fasciculata束状層（zona fasciculata）zona fasciculata（束状層）、21-水酸化酵素21-hydroxylase 21-水酸化酵素（21-hydroxylase）21-hydroxylase（21-水酸化酵素） 優位）、③両方使う→アンドロゲン経路（網状層reticular layer / zona reticularis網状層（reticular layer / zona reticularis）reticular layer / zona reticularis（網状層）、17,20-リアーゼ17,20-lyase 17,20-リアーゼ（17,20-lyase）17,20-lyase（17,20-リアーゼ） 優位）。

副腎の合成経路図

下図の1本1本の矢印が1つの酵素反応である。左の列（17α-水酸化を受けない）が球状層 zona glomerulosa球状層（zona glomerulosa） zona glomerulosa（球状層）、中央の列（17α-水酸化のみ）が束状層 zona fasciculata束状層（zona fasciculata） zona fasciculata（束状層）、右の列（17,20-リアーゼ17,20-lyase 17,20-リアーゼ（17,20-lyase）17,20-lyase（17,20-リアーゼ） まで進む）が網状層 reticular layer / zona reticularis 網状層（reticular layer / zona reticularis） reticular layer / zona reticularis（網状層） の経路にあたる。

flowchart TD
  PREG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>"] -->|"3β-HSD<br>NAD⁺ → NADH"| PROG["プロゲステロン"]
  PROG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='21-hydroxylase'>21-水酸化酵素</span> CYP21A2<br>小胞体"| DOC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='11-deoxycorticosterone'>11-デオキシコルチコステロン</span><br>DOC"]
  DOC -->|"CYP11B2（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zona glomerulosa'>球状層</span>）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='11-beta-hydroxylase'>CYP11B1</span><br>11β-水酸化・ミトコンドリア"| CORTICO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corticosterone'>コルチコステロン</span>"]
  CORTICO -->|"アルドステロン合成酵素 CYP11B2<br>18-水酸化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zona glomerulosa'>球状層</span>のみ"| OH18["18-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corticosterone'>コルチコステロン</span>"]
  OH18 -->|"アルドステロン合成酵素 CYP11B2<br>18-酸化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zona glomerulosa'>球状層</span>のみ"| ALDO["アルドステロン"]
  PREG -->|"CYP17A1<br>17α-水酸化・小胞体"| OHPREG["17-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>"]
  PROG -->|"CYP17A1<br>17α-水酸化"| OHP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='17-hydroxyprogesterone (17-OHP)'>17-ヒドロキシプロゲステロン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='17-hydroxyprogesterone'>17-OHP</span>"]
  OHPREG -->|"3β-HSD"| OHP
  OHP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='21-hydroxylase'>21-水酸化酵素</span> CYP21A2"| DOCOL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='11-deoxycortisol'>11-デオキシコルチゾール</span>"]
  DOCOL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='11-beta-hydroxylase (CYP11B1)'>11β-水酸化酵素</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='11-beta-hydroxylase'>CYP11B1</span><br>ミトコンドリア"| CORT["コルチゾール"]
  OHPREG -->|"CYP17A1<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='17,20-lyase'>17,20-リアーゼ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticular layer / zona reticularis'>網状層</span>で優位<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome'>シトクロム</span>b5で促進"| DHEA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone (DHEA)'>デヒドロエピアンドロステロン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone'>DHEA</span>"]
  DHEA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfotransferase, ST'>硫酸転移酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticular layer / zona reticularis'>網状層</span>"| DHEAS["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone (DHEA)'>デヒドロエピアンドロステロン</span>硫酸<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone sulfate'>DHEAS</span>"]
  DHEA -->|"3β-HSD"| ANDRO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='androstenedione'>アンドロステンジオン</span>"]

• ヒトの17,20-リアーゼ 17,20-lyase 17,20-リアーゼ（17,20-lyase） 17,20-lyase（17,20-リアーゼ） はΔ5経路（17-ヒドロキシプレグネノロン pregnenolone プレグネノロン（pregnenolone） pregnenolone（プレグネノロン） →DHEA）を主に使い、17-ヒドロキシプロゲステロン17-hydroxyprogesterone (17-OHP) 17-ヒドロキシプロゲステロン（17-hydroxyprogesterone (17-OHP)）17-hydroxyprogesterone (17-OHP)（17-ヒドロキシプロゲステロン） を基質とする反応はわずかである。
• 21-水酸化酵素21-hydroxylase 21-水酸化酵素（21-hydroxylase）21-hydroxylase（21-水酸化酵素） が欠けると上流の17-ヒドロキシプロゲステロン 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) 17-ヒドロキシプロゲステロン（17-hydroxyprogesterone (17-OHP)） 17-hydroxyprogesterone (17-OHP)（17-ヒドロキシプロゲステロン） が溜まり、行き場を失った前駆体がアンドロゲン側へ流れる（下の先天性副腎過形成 congenital adrenal hyperplasia, CAH先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH） congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成））。

副腎皮質の発達

講義では「新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） はアンドロゲン合成がなく、思春期前の時期にCYP17A1遺伝子発現が始まり17,20-リアーゼ 17,20-lyase 17,20-リアーゼ（17,20-lyase） 17,20-lyase（17,20-リアーゼ） 活性が誘導され（活性が約100倍上昇）、副腎性アンドロゲンadrenal androgens 副腎性アンドロゲン（adrenal androgens）adrenal androgens（副腎性アンドロゲン） 産生が開始する」と整理される。正確には次のように補って読む。

• 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） には副腎の胎児層が大量のDHEASを作る（下の胎盤のエストリオール estriol エストリオール（estriol） estriol（エストリオール） 合成の材料）。出生直後はなお高いが、胎児層の退縮に伴って生後数か月で低下し、その後の乳幼児期には副腎性アンドロゲン adrenal androgens 副腎性アンドロゲン（adrenal androgens） adrenal androgens（副腎性アンドロゲン） はほとんど作られない。
• CYP17A1そのものは束状層 zona fasciculata 束状層（zona fasciculata） zona fasciculata（束状層） でコルチゾール合成に使われるため、出生後も発現している。思春期前（幼児期〜学童期）のアドレナーキadrenarcheアドレナーキ（adrenarche）adrenarche（アドレナーキ）（副腎皮質機能開始）で変わるのは、網状層reticular layer / zona reticularis 網状層（reticular layer / zona reticularis）reticular layer / zona reticularis（網状層） の発達と、そこでのシトクロムcytochrome シトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム） b5の増加（17,20-リアーゼ17,20-lyase 17,20-リアーゼ（17,20-lyase）17,20-lyase（17,20-リアーゼ） 活性を高める）・3β-HSDの低下・硫酸転移酵素sulfotransferase, ST 硫酸転移酵素（sulfotransferase, ST）sulfotransferase, ST（硫酸転移酵素） の増加であり、その結果DHEA・DHEASが増える²。

鉱質コルチコイド：アルドステロン

受容体と標的作用

鉱質コルチコイド受容体mineralocorticoid receptor 鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor）mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体） （I型ステロイド受容体 type 1ステロイド受容体（type 1） type 1（ステロイド受容体））は細胞内局在のリガンド調節性転写因子 ligand-regulated transcription factorリガンド調節性転写因子（ligand-regulated transcription factor） ligand-regulated transcription factor（リガンド調節性転写因子）。

⚠️ 過剰/欠乏の徴候を対で覚える。 アルドステロン過剰（原発性アルドステロン症primary aldosteronism, PA原発性アルドステロン症（primary aldosteronism, PA）primary aldosteronism, PA（原発性アルドステロン症）など）：高血圧・低K血症・アルカローシス。欠乏：塩分/水分喪失・高K血症・アシドーシス。

分泌調節

アルドステロンは貯蔵されない。球状層zona glomerulosa 球状層（zona glomerulosa）zona glomerulosa（球状層） 細胞への刺激で急速合成 acute synthesis急速合成（acute synthesis） acute synthesis（急速合成）・分泌される。

いずれもコレステロールエステラーゼ cholesterol esterase コレステロールエステラーゼ（cholesterol esterase） cholesterol esterase（コレステロールエステラーゼ） 活性↑・コレステロールのミトコンドリア輸送↑・側鎖切断酵素とアルドステロン合成酵素（CYP11B2、旧称P450c18）の合成↑・ミトコンドリアNADPH↑を介してアルドステロン合成・分泌を促す。低血圧・循環血液量減少hypovolemia循環血液量減少（hypovolemia）hypovolemia（循環血液量減少）が刺激因子で、逆に循環血液量が過剰になると心房から心房性ナトリウム利尿ペプチド atrial natriuretic peptide (ANP) 心房性ナトリウム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptide (ANP)） atrial natriuretic peptide (ANP)（心房性ナトリウム利尿ペプチド） が分泌され（cGMP↑）、アルドステロン分泌aldosterone secretion アルドステロン分泌（aldosterone secretion）aldosterone secretion（アルドステロン分泌） は抑制される。

受容体前特異性——なぜコルチゾールは鉱質コルチコイド受容体を暴走させないか

鉱質コルチコイド受容体mineralocorticoid receptor 鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor）mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体） と糖質コルチコイド受容体 glucocorticoid receptor (GR) 糖質コルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)） glucocorticoid receptor (GR)（糖質コルチコイド受容体） は構造が似ており、コルチゾールは鉱質コルチコイド受容体 mineralocorticoid receptor 鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor） mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体） にも高親和性 high affinity 高親和性（high affinity） high affinity（高親和性） で結合しうる（受容体の側では両者を区別できない）。実際、血漿中のコルチゾール濃度はアルドステロンよりずっと高い。それでもコルチゾールが腎で鉱質コルチコイド受容体 mineralocorticoid receptor 鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor） mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体） を暴走的に活性化しないのは、受容体前pre-receptor 受容体前（pre-receptor）pre-receptor（受容体前） レベルでの代謝的な選択機構があるため。

flowchart TD
  CORT["コルチゾール（活性型）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2'>11β-HSD2</span><br>NAD⁺ → NADH<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal collecting duct'>腎集合管</span>などの標的上皮・胎盤"| CORTISONE["コルチゾン（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）"]
  CORTISONE -->|"11β-HSD1<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → NADP⁺<br>肝・脂肪・筋・脳・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='islet'>膵島</span>・炎症細胞"| CORT

• アルドステロンとDOCはこの酵素の基質にならないため、11β-HSD211β-HSD2（11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2）はコルチゾールだけを選択的に不活性化し、鉱質コルチコイド受容体mineralocorticoid receptor 鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor）mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体） をアルドステロンに委ねる。

⚠️ 見かけの鉱質コルチコイド過剰症apparent mineralocorticoid excess 見かけの鉱質コルチコイド過剰症（apparent mineralocorticoid excess）apparent mineralocorticoid excess（見かけの鉱質コルチコイド過剰症） は11β-HSD2欠損。 コルチゾールが不活化されず鉱質コルチコイド受容体 mineralocorticoid receptor 鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor） mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体） を持続的に活性化し、アルドステロン自体は低値でも高血圧・低K血症を呈する（尿中コルチゾール/コルチゾン比が上昇）。甘草licorice 甘草（licorice）licorice（甘草） 成分も11β-HSD2を阻害し同様の状態（偽性アルドステロン症Pseudohyperaldosteronism偽性アルドステロン症（Pseudohyperaldosteronism）Pseudohyperaldosteronism（偽性アルドステロン症））を模倣しうる。

糖質コルチコイド：コルチゾール

分泌調節

視床下部CRH→下垂体前葉 anterior pituitary 下垂体前葉（anterior pituitary） anterior pituitary（下垂体前葉） ACTH→副腎皮質、というHPAHPA（hypothalamic-pituitary-adrenal）軸で調節される。ACTHはコレステロールエステラーゼ cholesterol esterase コレステロールエステラーゼ（cholesterol esterase） cholesterol esterase（コレステロールエステラーゼ） 活性・LDLLDL（low-density lipoprotein）コレステロール取り込み・ミトコンドリアへのコレステロール輸送・CYP11A1/CYP17A1/CYP21A2/CYP11B1の合成を高め、コルチゾール合成・分泌を促す。日内リズムdiurnal rhythm日内リズム（diurnal rhythm）diurnal rhythm（日内リズム）（約24時間周期の概日リズム circadian rhythm概日リズム（circadian rhythm） circadian rhythm（概日リズム））をもち、視床下部のCRHリズム（食事・光周期photoperiod光周期（photoperiod）photoperiod（光周期）・睡眠周期由来）に従う（下垂体摘出hypophysectomy 下垂体摘出（hypophysectomy）hypophysectomy（下垂体摘出） 後に一定量のACTHを与えても、この日内変動 diurnal variation 日内変動（diurnal variation） diurnal variation（日内変動） は消える）。

コルチゾールの作用

⚠️ 過剰＝クッシング症候群Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群）、欠乏＝副腎皮質機能不全 adrenal insufficiency 副腎皮質機能不全（adrenal insufficiency） adrenal insufficiency（副腎皮質機能不全） （原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）など）。 過剰：耐糖能異常 impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常）/糖尿病、内臓型肥満visceral obesity内臓型肥満（visceral obesity）visceral obesity（内臓型肥満）、筋萎縮muscle wasting (muscle atrophy)筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)）muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮）・四肢の菲薄化、紫色皮膚線条purple striae紫色皮膚線条（purple striae）purple striae（紫色皮膚線条）、骨粗鬆症、易感染性。欠乏：低血圧、脱水、K⁺上昇・Na⁺低下、体毛異常、疲労困憊。

組織特異的作用の仕組み・臨床応用

糖質コルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) 糖質コルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（糖質コルチコイド受容体） のアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） （選択的スプライシングalternative splicing選択的スプライシング（alternative splicing）alternative splicing（選択的スプライシング）・翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）・翻訳後修飾post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾））と組織特異的コアクチベーター coactivatorコアクチベーター（coactivator） coactivator（コアクチベーター）/コリプレッサーcorepressor コリプレッサー（corepressor）corepressor（コリプレッサー） が、同じホルモンでも組織ごとに異なる効果を生む仕組み。腎（鉱質コルチコイド受容体mineralocorticoid receptor 鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor）mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体） の標的細胞 target cell標的細胞（target cell） target cell（標的細胞））では11β-HSD2でコルチゾールが不活化される一方、肝・脂肪・肺では11β-HSD1でコルチゾンから活性化される（メタボリックシンドロームmetabolic syndrome メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム） との関連が示唆される）。ステロイド薬の副作用（骨粗鬆症・糖尿病）はこの組織特異性の裏返し。

先天性副腎過形成

コルチゾール合成酵素の欠損。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は稀（1:14,000）だが軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） （非古典型）はより多い（1:100〜1:1000）。コルチゾール不足cortisol insufficiency コルチゾール不足（cortisol insufficiency）cortisol insufficiency（コルチゾール不足） →ネガティブフィードバック negative feedback ネガティブフィードバック（negative feedback） negative feedback（ネガティブフィードバック） が働かずACTH↑→副腎過形成＋前駆体の蓄積という共通パターン。上の経路図で「どの矢印が切れ、どこに前駆体が溜まり、どちらへ迂回するか」を追うと表現型が導ける。

性ステロイドの合成

精巣

flowchart TD
  CHOL["コレステロール"] -->|"側鎖切断酵素 CYP11A1<br>ミトコンドリア"| PREG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>"]
  PREG -->|"CYP17A1<br>17α-水酸化"| OHPREG["17-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>"]
  OHPREG -->|"CYP17A1<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='17,20-lyase'>17,20-リアーゼ</span>"| DHEA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone (DHEA)'>デヒドロエピアンドロステロン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone'>DHEA</span>"]
  DHEA -->|"3β-HSD<br>NAD⁺"| ANDRO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='androstenedione'>アンドロステンジオン</span>"]
  ANDRO -->|"17β-HSD<br>NAD(P)H・非P450<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leydig cell'>Leydig細胞</span>"| T["テストステロン"]
  T -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-alpha reductase'>5α還元酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target cell'>標的細胞</span>（前立腺・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vulva'>外陰部</span>皮膚など）<br>不可逆"| DHT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrotestosterone (DHT)'>ジヒドロテストステロン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrotestosterone'>DHT</span>"]

• Leydig細胞Leydig cell Leydig細胞（Leydig cell）Leydig cell（Leydig細胞） は21-水酸化酵素21-hydroxylase 21-水酸化酵素（21-hydroxylase）21-hydroxylase（21-水酸化酵素） （CYP21A2）を欠く（コルチコイドを作らない）。
• DHTはテストステロンよりアンドロゲン受容体 androgen receptor アンドロゲン受容体（androgen receptor） androgen receptor（アンドロゲン受容体） への親和性が高く、複合体もより強い転写誘導 transcriptional induction 転写誘導（transcriptional induction） transcriptional induction（転写誘導） 能をもつ（「より効率的」）。エストロゲンへ戻る経路はない（アロマターゼの基質にならない）。5α還元酵素5-alpha reductase 5α還元酵素（5-alpha reductase）5-alpha reductase（5α還元酵素） が欠けると外性器の男性化が不十分になる（5α還元酵素欠損症5-alpha-reductase deficiency5α還元酵素欠損症（5-alpha-reductase deficiency）5-alpha-reductase deficiency（5α還元酵素欠損症））。
• 調節：視床下部GnRH（パルス状分泌pulsatile secretionパルス状分泌（pulsatile secretion）pulsatile secretion（パルス状分泌）、半減期2〜5分）→下垂体LHLH（luteinizing hormone）/FSHFSH（follicle-stimulating hormone）→Leydig細胞 Leydig cell Leydig細胞（Leydig cell） Leydig cell（Leydig細胞） （テストステロン）／Sertoli細胞Sertoli cell Sertoli細胞（Sertoli cell）Sertoli cell（Sertoli細胞） （インヒビンinhibin インヒビン（inhibin）inhibin（インヒビン） でFSHにフィードバック）。

⭐ 前立腺癌治療の生化学的根拠。 アンドロゲン依存性androgen-dependent アンドロゲン依存性（androgen-dependent）androgen-dependent（アンドロゲン依存性） 前立腺癌には、持続作用型GnRHアナログ（リュープロレリンleuprorelinリュープロレリン（leuprorelin）leuprorelin（リュープロレリン）など。持続刺激で受容体が脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） しLHが下がる）・CYP17A1阻害薬（アビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン））・アンドロゲン受容体androgen receptor アンドロゲン受容体（androgen receptor）androgen receptor（アンドロゲン受容体） 拮抗薬が使われる（1966年ノーベル賞：去勢療法 castration therapy 去勢療法（castration therapy） castration therapy（去勢療法） の発見）。ただし長期の抗アンドロゲン療法 antiandrogen therapy (androgen deprivation therapy) 抗アンドロゲン療法（antiandrogen therapy (androgen deprivation therapy)） antiandrogen therapy (androgen deprivation therapy)（抗アンドロゲン療法） は、アンドロゲン非依存性のクローンの増殖を選択してしまうリスクがある。

卵巣（2細胞2ゴナドトロピンモデル）

莢膜細胞theca cell 莢膜細胞（theca cell）theca cell（莢膜細胞） が作ったアンドロゲンが顆粒膜細胞 granulosa cell 顆粒膜細胞（granulosa cell） granulosa cell（顆粒膜細胞） に渡され、アロマターゼでエストロゲンに変換される（基質依存的な分業）。

flowchart TD
  subgraph THECA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='theca interna'>莢膜内層細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='luteinizing hormone'>LH</span>刺激）"]
    CHOL["コレステロール"] -->|"側鎖切断酵素 CYP11A1"| PREG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>"]
    PREG -->|"CYP17A1<br>17α-水酸化"| OHPREG["17-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>"]
    OHPREG -->|"CYP17A1<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='17,20-lyase'>17,20-リアーゼ</span>"| DHEA["DHEA"]
    DHEA -->|"3β-HSD"| ANDRO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='androstenedione'>アンドロステンジオン</span>"]
  end
  subgraph GRAN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulosa cell'>顆粒膜細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicle-stimulating hormone'>FSH</span>刺激）"]
    ANDRO2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='androstenedione'>アンドロステンジオン</span>"] -->|"アロマターゼ CYP19A1<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・O₂"| E1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='estrone'>エストロン</span>"]
    E1 -->|"17β-HSD"| E2["エストラジオール"]
    ANDRO2 -->|"17β-HSD"| T["テストステロン"]
    T -->|"アロマターゼ CYP19A1"| E2
  end
  ANDRO -->|"基底膜を越えて拡散<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な移動）"| ANDRO2

黄体とその老化

排卵後のLHサージで顆粒膜細胞 granulosa cell 顆粒膜細胞（granulosa cell） granulosa cell（顆粒膜細胞） が黄体細胞 luteal cell 黄体細胞（luteal cell） luteal cell（黄体細胞） に分化。黄体細胞luteal cell 黄体細胞（luteal cell）luteal cell（黄体細胞） では17α-水酸化酵素/17,20-リアーゼ17,20-lyase 17,20-リアーゼ（17,20-lyase）17,20-lyase（17,20-リアーゼ） 活性が低下（アンドロゲン産生↓）し、アロマターゼも低下（エストロゲン産生↓）する一方、血漿LDLコレステロール取り込みが増え、プロゲステロン産生が優位になる。黄体の黄色はこの脂質含量に由来する。

💡 妊娠が成立するとhCGhCG（human chorionic gonadotropin）が黄体を「延命」させる。 黄体は加齢とともにLH感受性が低下（CREB発現レベルで）し、プロゲステロン産生を維持できなくなる→プロゲステロン離脱 progesterone withdrawal プロゲステロン離脱（progesterone withdrawal） progesterone withdrawal（プロゲステロン離脱） で月経が起こる。妊娠時はhCGが低下したLH感受性を補い、着床が可能になるまでプロゲステロン産生を維持する。

多嚢胞性卵巣症候群

莢膜細胞theca cell 莢膜細胞（theca cell）theca cell（莢膜細胞） 数増加・LH受容体増加によるアンドロゲン産生過剰（高アンドロゲン血症hyperandrogenism高アンドロゲン血症（hyperandrogenism）hyperandrogenism（高アンドロゲン血症））、稀発排卵oligoovulation稀発排卵（oligoovulation）oligoovulation（稀発排卵）/無排卵anovulation無排卵（anovulation）anovulation（無排卵）、多嚢胞性形態polycystic morphology 多嚢胞性形態（polycystic morphology）polycystic morphology（多嚢胞性形態） （小型胞状卵胞 antral/Graafian follicle 胞状卵胞（antral/Graafian follicle） antral/Graafian follicle（胞状卵胞） の貯留）を特徴とする。生殖年齢女性で最も多い内分泌疾患で、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は10〜13%とされ⁴、無排卵性不妊anovulatory infertility 無排卵性不妊（anovulatory infertility）anovulatory infertility（無排卵性不妊） の最多原因である。約50%で肥満・インスリン抵抗性を伴い、インスリン抵抗性とアンドロゲン過剰 androgen excess (hyperandrogenism) アンドロゲン過剰（androgen excess (hyperandrogenism)） androgen excess (hyperandrogenism)（アンドロゲン過剰） が悪循環を形成する。「多嚢胞」は病的な卵巣嚢胞ではなく小さな胞状卵胞 antral/Graafian follicle 胞状卵胞（antral/Graafian follicle） antral/Graafian follicle（胞状卵胞） が多いことを指し、2026年には国際合意で新名称への改称が決まった（経緯と診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群））。

胎盤

胎盤はCYP17A1を欠くため、アンドロゲンとその下流産物の合成を単独では完結できない。一方、母体由来コレステロールからプロゲステロンは合成でき、エストロゲン合成には母体・胎児からの前駆体供給を利用する「協働工場 factories工場（factories） factories（工場）」である。⁵

flowchart TD
  subgraph PLA["胎盤"]
    MCHOL["母体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>由来コレステロール"] -->|"側鎖切断酵素 CYP11A1<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='steroidogenic acute regulatory protein'>StAR</span>非依存"| PREG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>"]
    PREG -->|"3β-HSD"| PROG["プロゲステロン"]
    OHDHEA["16α-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone'>DHEA</span>"] -->|"3β-HSD"| OHA["16α-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='androstenedione'>アンドロステンジオン</span>"]
    OHA -->|"アロマターゼ CYP19A1"| OHE1["16α-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='estrone'>エストロン</span>"]
    OHE1 -->|"17β-HSD"| E3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='estriol'>エストリオール</span>"]
  end
  subgraph FET["胎児"]
    FDHEAS["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone sulfate'>DHEAS</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal adrenal gland'>胎児副腎</span>皮質）"] -->|"16α-水酸化<br>胎児肝"| OHDHEAS["16α-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dehydroepiandrosterone sulfate'>DHEAS</span>"]
  end
  OHDHEAS -->|"ステロイド<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfatase'>スルファターゼ</span><br>胎盤で脱硫酸"| OHDHEA

• プロゲステロン：母体由来コレステロールから胎盤で合成。
• エストリオールestriol エストリオール（estriol）estriol（エストリオール） ：胎児副腎 fetal adrenal gland 胎児副腎（fetal adrenal gland） fetal adrenal gland（胎児副腎） 皮質・肝で作られたDHEA/16α-ヒドロキシDHEAを、胎盤のアロマターゼ等で変換（胎児の副腎と肝が働いてはじめて作られる）。
• 母体ステロイドの不活化：胎盤絨毛の最外層 outer layer 外層（outer layer） outer layer（外層） で母体血に直接接する合胞体栄養膜 syncytiotrophoblast 合胞体栄養膜（syncytiotrophoblast） syncytiotrophoblast（合胞体栄養膜） が、17β-HSD2型（エストロゲン/アンドロゲンの酸化不活化）と11β-HSD2（母体コルチゾール→コルチゾンへの不活化、胎児を過剰コルチゾールから保護）を発現する。

まとめ

• ステロイド合成はコレステロール→プレグネノロン pregnenolone プレグネノロン（pregnenolone） pregnenolone（プレグネノロン） （側鎖切断酵素 CYP11A1、StARが律速の輸送を担う）から始まり、組織特異的な酵素セット cell-type-specific enzyme sortiment 酵素セット（cell-type-specific enzyme sortiment） cell-type-specific enzyme sortiment（酵素セット） で最終産物が決まる。
• 副腎皮質3層：球状層 zona glomerulosa 球状層（zona glomerulosa） zona glomerulosa（球状層） （CYP17A1なし→アルドステロン）、束状層zona fasciculata 束状層（zona fasciculata）zona fasciculata（束状層） （17α-水酸化＋21-水酸化→コルチゾール）、網状層reticular layer / zona reticularis 網状層（reticular layer / zona reticularis）reticular layer / zona reticularis（網状層） （17,20-リアーゼ17,20-lyase 17,20-リアーゼ（17,20-lyase）17,20-lyase（17,20-リアーゼ） 優位→DHEA）。CYP17A1は1酵素2活性の岐路。
• 鉱質コルチコイド受容体mineralocorticoid receptor鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor）mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体）/糖質コルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) 糖質コルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（糖質コルチコイド受容体） の受容体前特異性 Pre-receptor specificity 受容体前特異性（Pre-receptor specificity） Pre-receptor specificity（受容体前特異性） は11β-HSD2（コルチゾール不活化、受容体の保護）と11β-HSD1（コルチゾン活性化）で担われる。見かけの鉱質コルチコイド過剰症apparent mineralocorticoid excess見かけの鉱質コルチコイド過剰症（apparent mineralocorticoid excess）apparent mineralocorticoid excess（見かけの鉱質コルチコイド過剰症）・甘草licorice 甘草（licorice）licorice（甘草） はこれを乱す。
• コルチゾールは糖新生↑・脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） ↑・タンパク異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） ↑・免疫抑制。過剰=クッシング症候群 Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群）、欠乏=副腎不全。先天性副腎過形成congenital adrenal hyperplasia, CAH 先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH）congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成） は21-水酸化酵素 21-hydroxylase 21-水酸化酵素（21-hydroxylase） 21-hydroxylase（21-水酸化酵素） 欠損が最多で、切れた矢印の上流に前駆体が溜まる。
• 精巣はテストステロン→DHT（5α還元酵素5-alpha reductase5α還元酵素（5-alpha reductase）5-alpha reductase（5α還元酵素）、より強力・不可逆）。卵巣は莢膜細胞 theca cell 莢膜細胞（theca cell） theca cell（莢膜細胞） （アンドロゲン）→顆粒膜細胞 granulosa cell 顆粒膜細胞（granulosa cell） granulosa cell（顆粒膜細胞） （エストロゲンへ変換）の分業、黄体はプロゲステロン優位に転換しhCGで延命。
• 胎盤はCYP17A1を欠き、母児の前駆体供給に依存する協働的ステロイド合成を行う。