5α還元酵素欠損症

🧠 全体像：5α還元酵素 5-alpha reductase 5α還元酵素（5-alpha reductase） 5-alpha reductase（5α還元酵素） 2型欠損症は、テストステロンとジヒドロテストステロン dihydrotestosterone (DHT) ジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone (DHT)） dihydrotestosterone (DHT)（ジヒドロテストステロン） （DHTDHT, dihydrotestosterone）の「担当領域の違い」が患者の身体でそのまま表現型として現れる疾患である。SRD5A2遺伝子の常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 変異により、この酵素が触媒するテストステロン→DHT変換ができなくなる¹。内性器internal genitalia 内性器（internal genitalia）internal genitalia（内性器） （精巣上体・精管ductus deferens精管（ductus deferens）ductus deferens（精管）・精嚢seminal vesicle精嚢（seminal vesicle）seminal vesicle（精嚢））と思春期の男性化はテストステロン依存で正常に進むのに対し、胎生期embryonic period 胎生期（embryonic period）embryonic period（胎生期） の外性器男性化 virilization of the external genitalia 外性器男性化（virilization of the external genitalia） virilization of the external genitalia（外性器男性化） だけがDHT依存で障害される——だからこそ出生時は女性様〜男性化不十分な外性器で生まれても、思春期にテストステロンサージが起これば急激に男性化が進行しうる。ドミニカ共和国の集団でこの現象は「グエベドセス」として知られてきた¹。

病態・機序

5α還元酵素5-alpha reductase 5α還元酵素（5-alpha reductase）5-alpha reductase（5α還元酵素） は2つのアイソザイム isoenzyme アイソザイム（isoenzyme） isoenzyme（アイソザイム） を持ち、外性器の男性化に主に働くのは2型（SRD5A2遺伝子、2番染色体短腕 chromosomal short arm 染色体短腕（chromosomal short arm） chromosomal short arm（染色体短腕） にコード）である。この酵素がテストステロンをDHT——アンドロゲン受容体 androgen receptor アンドロゲン受容体（androgen receptor） androgen receptor（アンドロゲン受容体） への親和性がテストステロンより高く、より強力に作用するアンドロゲン——へ変換する¹。

flowchart TD
    A["SRD5A2遺伝子の変異（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体劣性</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-alpha reductase'>5α還元酵素</span>2型の活性低下"]
    B --> C["テストステロン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrotestosterone'>DHT</span>変換障害"]
    C --> D["外性器（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrotestosterone'>DHT</span>依存）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='undermasculinization'>男性化不全</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='micropenis'>小陰茎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypospadias'>尿道下裂</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Labia'>陰唇</span>陰嚢<span class='jp-term jp-term-diagram' title='failure of fusion'>癒合不全</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='internal genitalia'>内性器</span>（テストステロン依存）は正常に分化<br>精巣上体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ductus deferens'>精管</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='seminal vesicle'>精嚢</span>"]
    F["精巣からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-Müllerian hormone'>AMH</span>分泌は正常"] --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mullerian duct (paramesonephric duct)'>Müller管</span>は退縮<br>子宮・卵管は欠如"]
    H["思春期のテストステロンサージ＋1型酵素の関与"] --> I["自然な男性化が進行しうる<br>陰茎増大・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='testicular descent'>精巣下降</span>・変声・体毛増加"]

💡 「内性器internal genitalia内性器（internal genitalia）internal genitalia（内性器）・思春期の男性化＝テストステロン、外性器の男性化＝DHT」という分業が、そのままこの疾患の表現型を説明する。精巣は正常に発生してAMHAMH（anti-Müllerian hormone）を分泌するためMüller管 Mullerian duct (paramesonephric duct) Müller管（Mullerian duct (paramesonephric duct)） Mullerian duct (paramesonephric duct)（Müller管） は退縮し、Wolff管Wolffian duct (mesonephric duct) Wolff管（Wolffian duct (mesonephric duct)）Wolffian duct (mesonephric duct)（Wolff管） 由来の内性器 internal genitalia 内性器（internal genitalia） internal genitalia（内性器） はテストステロンにより男性型に分化する。障害されるのは、DHTが必須となる胎生8〜12週の外性器男性化 virilization of the external genitalia 外性器男性化（virilization of the external genitalia） virilization of the external genitalia（外性器男性化） だけである¹。

臨床像

出生時の外性器は女性様外観から近男性外観までの連続的なスペクトラムを示し、小陰茎micropenis小陰茎（micropenis）micropenis（小陰茎）、尿道下裂hypospadias尿道下裂（hypospadias）hypospadias（尿道下裂）、陰唇Labia 陰唇（Labia）Labia（陰唇） 陰嚢癒合不全 failure of fusion癒合不全（failure of fusion） failure of fusion（癒合不全）、停留精巣cryptorchidism停留精巣（cryptorchidism）cryptorchidism（停留精巣）として現れうる¹。内性器internal genitalia 内性器（internal genitalia）internal genitalia（内性器） は男性型が保たれ、子宮・卵管などMüller管 Mullerian duct (paramesonephric duct) Müller管（Mullerian duct (paramesonephric duct)） Mullerian duct (paramesonephric duct)（Müller管） 由来構造は存在しない。

⭐ 思春期には自然な男性化がしばしば生じる。 テストステロンの分泌増加、1型酵素の活性上昇、残存する2型活性が組み合わさり、陰茎増大・精巣下降testicular descent精巣下降（testicular descent）testicular descent（精巣下降）・変声・体毛増加が進む¹。⚠️ この男性化に、通常は女性化乳房 gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房） を伴わない——アンドロゲン不応症 androgen insensitivity syndrome, AIS アンドロゲン不応症（androgen insensitivity syndrome, AIS） androgen insensitivity syndrome, AIS（アンドロゲン不応症） では思春期の女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）をほぼ必発とするのに対し、5α還元酵素欠損症5-alpha-reductase deficiency 5α還元酵素欠損症（5-alpha-reductase deficiency）5-alpha-reductase deficiency（5α還元酵素欠損症） では通常みられない点が、この2つの46,XY DSDを鑑別する重要な手がかりになる¹。

診断

診断の古典的指標は、基礎時またはテストステロン/DHT比の上昇（目安10〜20以上）である。⚠️ ただしこの比が正常域であっても診断を除外できない——特に部分的な酵素活性が残る症例ではその限りではなく、DHT測定の役割はこれまで過大評価されてきたとする指摘もある²。

確定診断にはSRD5A2の両アレルの病的variant同定が有用で、外性器が非典型的 non-conventional 非典型的（non-conventional） non-conventional（非典型的） な新生児で早期の精密診断を支える。既報の症例集積では95%で2つの変異が同定されている²。染色体検査karyotype analysis染色体検査（karyotype analysis）karyotype analysis（染色体検査）で46,XYであることを確認し、性分化疾患differences of sex development, DSD性分化疾患（differences of sex development, DSD）differences of sex development, DSD（性分化疾患）の一般的な評価（超音波・内分泌検査）と組み合わせて進める。

⚠️ アンドロゲン不応症androgen insensitivity syndrome, AIS アンドロゲン不応症（androgen insensitivity syndrome, AIS）androgen insensitivity syndrome, AIS（アンドロゲン不応症） との鑑別が最も重要である。 アンドロゲン不応症androgen insensitivity syndrome, AIS アンドロゲン不応症（androgen insensitivity syndrome, AIS）androgen insensitivity syndrome, AIS（アンドロゲン不応症） は受容体レベルでアンドロゲン作用に抵抗するのに対し、5α還元酵素欠損症5-alpha-reductase deficiency 5α還元酵素欠損症（5-alpha-reductase deficiency）5-alpha-reductase deficiency（5α還元酵素欠損症） は受容体機能自体は正常でDHT産生だけが障害される。臨床的には、思春期の女性化乳房 gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房） の有無（不応症でほぼ必発、本症では通常欠如）が鑑別の手がかりになる¹。

性自認と性別違和

⭐ 転帰は一様ではない。 1970年代にこの疾患が最初に報告されたドミニカ共和国の原コホートでは、女性として養育された18人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 17人が思春期またはその後に男性の性役割へ移行したと報告された。一方でフランスの症例集積では12.5%、欧州多施設データでは約13%が性別移行を経験したにとどまり、頻度は民族・文化的慣行・宗教的背景・地域の性別規範によって大きく異なる¹。

💡 「グエベドセス」はよく知られた現象だが、普遍的な転帰として一般化しない。 性分化疾患differences of sex development, DSD性分化疾患（differences of sex development, DSD）differences of sex development, DSD（性分化疾患）全体で強調されるとおり、外性器の男性化の程度そのものは選ぶべき性別や性別違和の生じやすさを予測しない。この疾患でも、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の性別割り当てにあたって専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） チームによる評価を経ることが原則になる。

治療・管理の考え方

⭐ 管理は個別化され、多職種チームmultidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team）multidisciplinary team（多職種チーム） の評価を前提とする——性分化疾患differences of sex development, DSD性分化疾患（differences of sex development, DSD）differences of sex development, DSD（性分化疾患）が強調する原則がそのまま当てはまる¹。

• 女性として養育する方針の場合：思春期前に性腺摘出を行い自然な男性化を防止し、その後エストロゲン補充を行う。
• 男性として養育する方針の場合：アンドロゲン刺激療法で陰茎発育を促したうえで、生後2年以内を目安に尿道下裂hypospadias尿道下裂（hypospadias）hypospadias（尿道下裂）修復・精巣固定術orchiopexy 精巣固定術（orchiopexy）orchiopexy（精巣固定術） などの外科的再建を行う。

⚠️ 確定的な外科的・ホルモン的介入は、十分な心理社会的評価 psychosocial assessment 心理社会的評価（psychosocial assessment） psychosocial assessment（心理社会的評価） を経てからのみ行うべきである¹。性自認の転帰が一様でないことを踏まえ、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の性別割り当てを急がず評価を先行させるという、性分化疾患differences of sex development, DSD 性分化疾患（differences of sex development, DSD）differences of sex development, DSD（性分化疾患） 全般の管理原則 Management principles 管理原則（Management principles） Management principles（管理原則） が特に重要になる領域である。

まとめ

• 5α還元酵素5-alpha reductase 5α還元酵素（5-alpha reductase）5-alpha reductase（5α還元酵素） 2型欠損症はSRD5A2遺伝子の常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 変異により、テストステロン→DHT変換が障害される46,XY DSDである。
• 内性器internal genitalia内性器（internal genitalia）internal genitalia（内性器）・思春期の男性化はテストステロン依存で保たれる一方、胎生期embryonic period 胎生期（embryonic period）embryonic period（胎生期） の外性器男性化 virilization of the external genitalia 外性器男性化（virilization of the external genitalia） virilization of the external genitalia（外性器男性化） だけがDHT依存で障害される——この分業がそのまま「出生時は女性様〜男性化不十分、思春期に急激に男性化」という経過を説明する（ドミニカ共和国の「グエベドセス」）。
• ⚠️ 思春期の男性化に女性化乳房 gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房） を通常伴わない点が、ほぼ必発のアンドロゲン不応症 androgen insensitivity syndrome, AIS アンドロゲン不応症（androgen insensitivity syndrome, AIS） androgen insensitivity syndrome, AIS（アンドロゲン不応症） との鑑別点になる。
• 診断はテストステロン/DHT比の上昇（目安10〜20以上）が古典的指標だが正常域でも除外できず、SRD5A2の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） 同定が確定診断となる。
• 性別移行の頻度はドミニカ共和国の原コホート（17/18）から欧州の約13%まで幅があり、民族・文化的背景に影響される。外性器の男性化の程度は性別違和を予測しない。
• 管理は多職種チーム multidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team） multidisciplinary team（多職種チーム） による個別化評価が前提で、確定的な外科的・ホルモン的介入は十分な心理社会的評価 psychosocial assessment 心理社会的評価（psychosocial assessment） psychosocial assessment（心理社会的評価） の後にのみ行う。