Cushing症候群

🧠 全体像：Cushing症候群は慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） なグルココルチコイド過剰の臨床像である。まず外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） 曝露を除外し、高精度の検査で内因性コルチゾール過剰 endogenous cortisol excess 内因性コルチゾール過剰（endogenous cortisol excess） endogenous cortisol excess（内因性コルチゾール過剰） を確認してからACTHACTH（adrenocorticotropic hormone）依存性を判定し、画像検査へ進む。

原因

アルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）、重いうつ病、重度肥満severe obesity重度肥満（severe obesity）severe obesity（重度肥満）、妊娠、コントロール不良糖尿病などでは非腫瘍性高コルチゾール hypercortisolism (elevated cortisol) 高コルチゾール（hypercortisolism (elevated cortisol)） hypercortisolism (elevated cortisol)（高コルチゾール） 状態を示すことがあり、臨床背景と反復評価が必要となる。

疑う所見

• 近位筋力低下proximal muscle weakness近位筋力低下（proximal muscle weakness）proximal muscle weakness（近位筋力低下）、幅広い赤紫色皮膚線条 livid striae赤紫色皮膚線条（livid striae） livid striae（赤紫色皮膚線条）、皮膚菲薄化skin atrophy (thinning)皮膚菲薄化（skin atrophy (thinning)）skin atrophy (thinning)（皮膚菲薄化）・易出血性easy bleeding (friability / easy bruising)易出血性（easy bleeding (friability / easy bruising)）easy bleeding (friability / easy bruising)（易出血性）、顔面多血facial plethora顔面多血（facial plethora）facial plethora（顔面多血）、原因不明の骨粗鬆症は識別力が比較的高い。
• 中心性肥満central obesity中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満）、満月様顔貌moon face満月様顔貌（moon face）moon face（満月様顔貌）、脂肪沈着steatosis脂肪沈着（steatosis）steatosis（脂肪沈着）、にきびacneにきび（acne）acne（にきび）、多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）、月経異常menstrual irregularity月経異常（menstrual irregularity）menstrual irregularity（月経異常）、性機能低下sexual dysfunction性機能低下（sexual dysfunction）sexual dysfunction（性機能低下）。
• 高血圧、糖尿病、低K性代謝性アルカローシス metabolic alkalosis代謝性アルカローシス（metabolic alkalosis） metabolic alkalosis（代謝性アルカローシス）、脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）、感染、血栓症、骨折、精神症状。
• 小児では体重増加と身長増加速度低下の組合せが重要である。

診断手順

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Characteristic findings'>特徴的所見</span>・進行性合併症"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exogenous glucocorticoid'>外因性グルココルチコイド</span>曝露を確認"]
    B --> C["高精度<span class='jp-term jp-term-diagram' title='screening test'>スクリーニング検査</span>"]
    C --> D{"少なくとも2回／別法で異常"}
    D -->|"いいえ"| E["可能性と偽陰性要因を再評価"]
    D -->|"はい"| F["内因性Cushingを確認"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>測定"]
    G --> H["低値：副腎<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>"]
    G --> I["高値／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inappropriately normal'>不適切正常</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary MRI'>下垂体MRI</span>・異所性検索"]
    I --> J["不一致なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inferior petrosal sinus sampling, IPSS'>下錐体静脈洞サンプリング</span>など"]

コルチゾール過剰の確認

初期検査は、24時間尿中遊離コルチゾール24-hour urinary free cortisol 24時間尿中遊離コルチゾール（24-hour urinary free cortisol）24-hour urinary free cortisol（24時間尿中遊離コルチゾール） を2回以上、深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol 深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール） を2回以上、1 mg一晩デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）抑制試験、または48時間低用量（2 mg）デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 試験から患者背景に合うものを選ぶ。随時コルチゾールや随時ACTH、画像検査をスクリーニングに用いない¹。1 mg抑制試験の判定は翌朝の血清コルチゾール 50 nmol/L（1.8 µg/dL）以下を正常とする²。

交代勤務shift work交代勤務（shift work）shift work（交代勤務）、睡眠障害、妊娠、腎機能低下、薬物相互作用、エストロゲンによるコルチゾール結合グロブリン cortisol-binding globulin (CBG) コルチゾール結合グロブリン（cortisol-binding globulin (CBG)） cortisol-binding globulin (CBG)（コルチゾール結合グロブリン） 増加は結果を変える。⚠️ 偽陽性・偽陰性は検査ごとに機序が違う。 深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol 深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール） は概日リズム circadian rhythm 概日リズム（circadian rhythm） circadian rhythm（概日リズム） そのものを見るため交代勤務 shift work交代勤務（shift work） shift work（交代勤務）・睡眠障害で崩れ、尿中遊離コルチゾールurinary free cortisol 尿中遊離コルチゾール（urinary free cortisol）urinary free cortisol（尿中遊離コルチゾール） は腎機能低下で低く出て偽陰性になり、デキサメタゾン抑制試験dexamethasone suppression test デキサメタゾン抑制試験（dexamethasone suppression test）dexamethasone suppression test（デキサメタゾン抑制試験） はエストロゲンによるコルチゾール結合グロブリン cortisol-binding globulin (CBG) コルチゾール結合グロブリン（cortisol-binding globulin (CBG)） cortisol-binding globulin (CBG)（コルチゾール結合グロブリン） 増加で偽陽性、CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）を介した薬物相互作用でデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 濃度が変わり両方向に狂う。だから「別法で、2回以上」確認する¹。臨床的な疑いが強いのに初回検査が正常なら、症状に合わせて再検して経過を追う。周期性Cushingが疑われる場合は症状期に反復する¹。

原因局在

生化学的に確認してからACTHを測る。ACTH低値なら副腎性を、ACTH高値／不適切正常inappropriately normal 不適切正常（inappropriately normal）inappropriately normal（不適切正常） なら下垂体性または異所性を検索する。高用量デキサメタゾン抑制試験high-dose dexamethasone suppression test, HDDST高用量デキサメタゾン抑制試験（high-dose dexamethasone suppression test, HDDST）high-dose dexamethasone suppression test, HDDST（高用量デキサメタゾン抑制試験）やCRH刺激単独では確定できず、下垂体MRIpituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI）pituitary MRI（下垂体MRI） と結果が一致しないときは専門施設で両側下錐体静脈洞サンプリングinferior petrosal sinus sampling, IPSS下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS）inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング）を検討する。Pituitary Society 2021のコンセンサスは、高用量デキサメタゾン抑制試験high-dose dexamethasone suppression test, HDDST 高用量デキサメタゾン抑制試験（high-dose dexamethasone suppression test, HDDST）high-dose dexamethasone suppression test, HDDST（高用量デキサメタゾン抑制試験） とCRH（またはデスモプレシン desmopressinデスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン））刺激試験の結果が一致すればCushing病を支持する非侵襲的な組合せになるが、不一致なら下錐体静脈洞サンプリング inferior petrosal sinus sampling, IPSS 下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS） inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング） が必要とし、逆にMRIMRI（magnetic resonance imaging）で10 mm以上の腺腫があり動的検査 dynamic (stimulation) testing 動的検査（dynamic (stimulation) testing） dynamic (stimulation) testing（動的検査） と矛盾しなければサンプリングは要らないとした³。

💡 副腎偶発腫adrenal incidentaloma 副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）adrenal incidentaloma（副腎偶発腫） で見つかる軽度のコルチゾール自律分泌 autonomous secretion 自律分泌（autonomous secretion） autonomous secretion（自律分泌） を「サブクリニカルCushing症候群」と呼ばなくなった。 ESE／ENSAT 2023は、顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） Cushing症候群の臨床徴候が無いまま1 mg抑制試験のコルチゾールが 50 nmol/L（1.8 µg/dL）を超える状態に 軽症自律性コルチゾール分泌mild autonomous cortisol secretion, MACS軽症自律性コルチゾール分泌（mild autonomous cortisol secretion, MACS）mild autonomous cortisol secretion, MACS（軽症自律性コルチゾール分泌） という名称を提案した。「サブクリニカル（無症候性）」という旧称は無害さを含意するが、実際にはこの群で罹病率 morbidity罹病率（morbidity） morbidity（罹病率）・死亡率の上昇が示されている。したがってMACSでは全例で高血圧・2型糖尿病などコルチゾール関連の併存症を探し、併存症があれば個別に手術を検討する²。旧称は文献・試験問題に残るので、両方を対応づけて覚える。

治療

• 第一選択は原因病変の切除：下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） は経蝶形骨洞手術 transsphenoidal surgery経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery） transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術）、片側副腎腫瘍 adrenal tumor 副腎腫瘍（adrenal tumor） adrenal tumor（副腎腫瘍） は副腎摘除 adrenalectomy副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除）、異所性ACTH腫瘍は可能なら切除する。治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） はコルチゾール値・作用の正常化と併存症の是正であり、薬物療法・両側副腎摘除 adrenalectomy副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除）・放射線治療は個々の患者に合わせて選ぶ二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） である⁴。
• 手術不能・残存・再発例では、ステロイド合成阻害薬steroid synthesis inhibitor ステロイド合成阻害薬（steroid synthesis inhibitor）steroid synthesis inhibitor（ステロイド合成阻害薬） （metyrapone、osilodrostat、ketoconazoleなど）、下垂体標的薬、グルココルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（グルココルチコイド受容体） 拮抗薬を病型・合併症に応じて選ぶ。
• 両側副腎摘除 adrenalectomy 副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除） は迅速なコルチゾール制御が必要な難治例の選択肢だが、生涯のグルココルチコイド・ミネラルコルチコイドmineralocorticoid ミネラルコルチコイド（mineralocorticoid）mineralocorticoid（ミネラルコルチコイド） 補充と副腎クリーゼ adrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis） adrenal crisis（副腎クリーゼ） 対策が必要になる。
• 高血圧、糖尿病、低K、感染、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）、骨粗鬆症、精神症状を並行して管理する。
• 外因性Cushingでは原因薬を急に中止せず、HPAHPA（hypothalamic-pituitary-adrenal）軸抑制を考慮して計画的に減量する。

治療後は一過性または持続性副腎不全を予測して補充し、再発を長期追跡する。

まとめ

• 外因性グルココルチコイドexogenous glucocorticoid 外因性グルココルチコイド（exogenous glucocorticoid）exogenous glucocorticoid（外因性グルココルチコイド） 曝露の確認が診断の第一歩である。
• 内因性過剰を反復・別法で確認した後にACTHを測定し、病因局在を進める。
• 病変切除を基本とし、コルチゾール制御と心血管・感染・血栓・骨合併症を同時に扱う。