クッシング症候群の発症機序・症状・診断

🧠 クッシング症候群Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） = コルチゾール作用の慢性過剰。 「中心性肥満central obesity中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満）・満月様顔貌moon face満月様顔貌（moon face）moon face（満月様顔貌）・野牛肩buffalo hump野牛肩（buffalo hump）buffalo hump（野牛肩）・皮膚線条striae皮膚線条（striae）striae（皮膚線条）・高血糖・骨折・易感染」はすべてコルチゾールの作用過剰で説明できる。臨床で最も多い原因は内因性の腫瘍ではなく外因性（医原性）のグルココルチコイド投与であり、問診medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)）medical interview (history-taking)（問診） での使用歴確認が診断の出発点になる。内因性を疑う場合の診断は①複数のスクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） でコルチゾール過剰を確認 → ②ACTHACTH（adrenocorticotropic hormone）を測定してACTH依存性/非依存性を判定 → ③画像・下錐体静脈洞サンプリングinferior petrosal sinus sampling, IPSS下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS）inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング）で局在診断という三段構え。なお「クッシング病」はクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） 全体の同義語ではなく、下垂体ACTH産生腺腫による一亜型を指す。

糖質コルチコイド生理（復習）

• 抗炎症/免疫抑制
• 肝糖新生hepatic gluconeogenesis肝糖新生（hepatic gluconeogenesis）hepatic gluconeogenesis（肝糖新生）/グリコーゲン分解glycogenolysis グリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解） ↑
• 筋タンパク異化protein catabolism 筋タンパク異化（protein catabolism）protein catabolism（筋タンパク異化） ↑
• 脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） ↑
• インスリン抵抗性↑ → グルコース↑
• 交感神経系sympathetic nervous system 交感神経系（sympathetic nervous system）sympathetic nervous system（交感神経系） に許容的 permissive 許容的（permissive） permissive（許容的） に作用
• GFR↑
• 骨形成抑制
• CNS覚醒
• 胎児界面活性物質fetal surfactant胎児界面活性物質（fetal surfactant）fetal surfactant（胎児界面活性物質）
• 鉱質コルチコイドmineralocorticoid鉱質コルチコイド（mineralocorticoid）mineralocorticoid（鉱質コルチコイド）:
  • Na⁺/水再吸収water reabsorption 水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収） ↑
  • K⁺/H⁺分泌↑

クッシング症候群の分類

⭐ 頻度としては外因性（医原性）が内因性のすべての原因を合わせたものより多い。まず問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） で外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） 使用歴（経口・注射・吸入・外用・関節内）を確認するのが診断の出発点であり、これを飛ばすと不要な内因性精査に進んでしまう。

💡 「クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病）」はクッシング症候群Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群）全体の同義語ではなく、あくまで下垂体ACTH産生腺腫による内因性の一亜型を指す用語。両者を混同しない。

主要症状

• 中心性肥満central obesity 中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満） （内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）） → 満月様顔貌moon face満月様顔貌（moon face）moon face（満月様顔貌）、野牛肩buffalo hump野牛肩（buffalo hump）buffalo hump（野牛肩）
• 高血圧
• 薄く脆い皮膚
• 赤紫色皮膚線条livid striae赤紫色皮膚線条（livid striae）livid striae（赤紫色皮膚線条）
• ざ瘡acneざ瘡（acne）acne（ざ瘡）
• 多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）
• 筋力低下
• 頻回骨折
• 小児成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）
• 易感染
• 精神/月経障害menstrual disorder月経障害（menstrual disorder）menstrual disorder（月経障害）

代謝異常

💡 コルチゾールは「体の中心に脂肪を集め、四肢の筋と皮膚を削る」ホルモン。

• 脂質:
  • 中心性肥満central obesity 中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満） （前駆脂肪細胞preadipocyte 前駆脂肪細胞（preadipocyte）preadipocyte（前駆脂肪細胞） 分化＋食欲増進 appetite stimulation食欲増進（appetite stimulation） appetite stimulation（食欲増進））
  • 四肢皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） は薄い（脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解））
  • 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）（FFA→肝→TAG/VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）/LDLLDL（low-density lipoprotein）↑）
• 糖質: インスリン抵抗性＋高血糖。
• 蛋白質: タンパク分解proteolysis タンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解） による:
  • 筋力低下
  • 結合組織↓（皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状）
  • 肝糖新生hepatic gluconeogenesis 肝糖新生（hepatic gluconeogenesis）hepatic gluconeogenesis（肝糖新生） ↑

臓器/系統の病態

• 💡 腎: 過剰コルチゾールが 11β-HSD2（通常コルチゾール→コルチゾンに不活化）を飽和 → コルチゾールが鉱質コルチコイド受容体 mineralocorticoid receptor 鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor） mineralocorticoid receptor（鉱質コルチコイド受容体） を活性化 → Na/水貯留water retention水貯留（water retention）water retention（水貯留）、低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）。
• 循環/高血圧: メタボリックシンドロームmetabolic syndrome メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム） として作用、CO＋TPR↑、Na貯留 → 心血管罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） ↑。
• 血管: 血管収縮↑、NO↓ → 加速AS。
• 皮膚: 菲薄化・皮膚線条striae 皮膚線条（striae）striae（皮膚線条） （タンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）、コラーゲン↓）、創傷治癒遅延/真菌感染、多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）/ざ瘡acneざ瘡（acne）acne（ざ瘡）。
• 筋: 筋障害/萎縮。
• 骨: 骨粗鬆症/骨折（破骨細胞↑、骨芽細胞↓）。
• 生殖: 無月経、精子形成↓（アンドロゲンが GnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone）/FSHFSH（follicle-stimulating hormone）/LHLH（luteinizing hormone）↓）。
• 免疫: 感染感受性↑。

診断

• 検査:
  • 高血糖
  • 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）
  • 低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）
  • 日内リズムdiurnal rhythm 日内リズム（diurnal rhythm）diurnal rhythm（日内リズム） を欠く高コルチゾール hypercortisolism (elevated cortisol)高コルチゾール（hypercortisolism (elevated cortisol)） hypercortisolism (elevated cortisol)（高コルチゾール）

診断は①コルチゾール過剰の生化学的確認（スクリーニング）→ ②ACTHを測定してACTH依存性/非依存性を判定 → ③局在診断という順序を必ず守る。随時コルチゾールや画像検査だけでいきなりスクリーニングしない。

① スクリーニング：コルチゾール過剰の確認

まず外因性グルココルチコイド exogenous glucocorticoid 外因性グルココルチコイド（exogenous glucocorticoid） exogenous glucocorticoid（外因性グルココルチコイド） 使用歴を除外したうえで、以下から患者背景に合う検査を1つ選んで始める。異常なら内分泌医のもとで2つ目の検査を行い（1回の異常値だけでは確定しない）、2つとも異常なら原因検索へ進み、2つとも正常ならそれ以上の精査は不要、結果が食い違うときは追加検査で判断する¹。唾液・尿のコルチゾールは分泌の変動を考えて2回以上測る¹。

• 深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール）（2回）
• 24時間尿中遊離コルチゾール24-hour urinary free cortisol24時間尿中遊離コルチゾール（24-hour urinary free cortisol）24-hour urinary free cortisol（24時間尿中遊離コルチゾール）（UFC、2回以上）
• 1 mg一晩低用量デキサメタゾン抑制試験low-dose dexamethasone suppression test低用量デキサメタゾン抑制試験（low-dose dexamethasone suppression test）low-dose dexamethasone suppression test（低用量デキサメタゾン抑制試験）（翌朝の血清コルチゾールが1.8 µg/dL〔50 nmol/L〕を超えればクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） を示唆する）¹
• 2 mg/日・48時間の低用量デキサメタゾン抑制試験 low-dose dexamethasone suppression test低用量デキサメタゾン抑制試験（low-dose dexamethasone suppression test） low-dose dexamethasone suppression test（低用量デキサメタゾン抑制試験）

⚠️ 偽性クッシング状態pseudo-Cushing state偽性クッシング状態（pseudo-Cushing state）pseudo-Cushing state（偽性クッシング状態）を除外する。 腫瘍が無くてもHPAHPA（hypothalamic-pituitary-adrenal）軸の生理的な活性化で高コルチゾール血症 hypercortisolism 高コルチゾール血症（hypercortisolism） hypercortisolism（高コルチゾール血症） を来し、上記のスクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） が偽陽性になりうる。2008年のEndocrine Societyガイドラインは、臨床像も一部似うる状態として妊娠、うつ病などの精神疾患、アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）、グルココルチコイド抵抗症、病的肥満、コントロール不良の糖尿病を、臨床像は似にくいが検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） が上がりうる状態として身体的ストレス（入院・手術Hospitalization, surgery入院・手術（Hospitalization, surgery）Hospitalization, surgery（入院・手術）・痛み）、低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・神経性やせ症anorexia nervosa神経性やせ症（anorexia nervosa）anorexia nervosa（神経性やせ症）、激しい慢性運動、視床下部性無月経hypothalamic amenorrhea 視床下部性無月経（hypothalamic amenorrhea）hypothalamic amenorrhea（視床下部性無月経） を挙げる¹。多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS) 多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群） もHPA軸の機能的な活性化の原因に挙げられる²。臨床像が非典型的 non-conventional 非典型的（non-conventional） non-conventional（非典型的） な場合は経過を追って反復評価する。

② ACTH依存性/非依存性の判定

コルチゾール過剰が確認できたら、血漿ACTHを測定する。

• ACTH低値（抑制）→ ACTH非依存性（副腎自体の自律産生）→ 副腎CTCT（computed tomography）
• ACTH高値／不適切に正常 → ACTH依存性 → 下垂体MRIpituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI）pituitary MRI（下垂体MRI） ＋異所性ACTH検索

③ 局在診断

ACTH依存性が疑われる場合は下垂体MRI pituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI） pituitary MRI（下垂体MRI） を撮る。ただしMRIMRI（magnetic resonance imaging）に写った病変が偶発的な非機能性腺腫 nonfunctioning adenoma 非機能性腺腫（nonfunctioning adenoma） nonfunctioning adenoma（非機能性腺腫） で、ACTHの出どころは別（異所性）ということもあるため、病変の大きさで次の一手が変わる。2021年のPituitary Societyの合意では、10 mm以上の病変があり動的検査 dynamic (stimulation) testing 動的検査（dynamic (stimulation) testing） dynamic (stimulation) testing（動的検査） の結果もクッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） に合致すればIPSSは不要（臨床像も必ず考慮する）、6 mm未満の病変は全例でIPSSを行い、6〜9 mmは意見が分かれるが多数がIPSSで確かめることを勧めた³。下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） は小さく画像陰性のことも多い。

• 高用量デキサメタゾン抑制試験high-dose dexamethasone suppression test, HDDST高用量デキサメタゾン抑制試験（high-dose dexamethasone suppression test, HDDST）high-dose dexamethasone suppression test, HDDST（高用量デキサメタゾン抑制試験）（HDDST）：コルチゾールが50%以上抑制→下垂体性を支持、抑制されなければ異所性ACTH症候群 ectopic ACTH syndrome 異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome） ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群） を支持（補助的な位置づけで、単独では確定しない）
• CRH刺激試験CRH stimulation testCRH刺激試験（CRH stimulation test）CRH stimulation test（CRH刺激試験）（またはデスモプレシン試験 desmopressin stimulation testデスモプレシン試験（desmopressin stimulation test） desmopressin stimulation test（デスモプレシン試験））：下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） はCRHやデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） に反応してACTH/コルチゾールが上昇しやすいが、異所性腫瘍は受容体を持たないことが多く反応しにくい（補助的）。HDDSTとCRH刺激試験 CRH stimulation test CRH刺激試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH刺激試験） がともに陽性ならクッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） を予測する非侵襲的な組合せになるが、2つの結果が食い違えばIPSSが必要になる³
• 下錐体静脈洞サンプリングinferior petrosal sinus sampling, IPSS下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS）inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング）（IPSS）：両側下錐体静脈洞と末梢からACTHを同時採血し、中枢/末梢ACTH比が刺激前で2以上・CRH（またはデスモプレシン desmopressinデスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン））刺激後で3以上なら下垂体性（クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病））を支持し、これを下回れば異所性腫瘍を示唆する。偽陰性・偽陽性の報告もあり、専門施設で行う³

flowchart TD
  Q["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical signs'>臨床所見</span>から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing syndrome'>クッシング症候群</span>を疑う"] --> EX["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exogenous glucocorticoid'>外因性グルココルチコイド</span>使用歴を確認"]
  EX -->|"あり"| EXY["外因性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing syndrome'>クッシング症候群</span>"]
  EX -->|"なし"| SCR["初回検査を1つ選ぶ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='late-night salivary cortisol'>深夜唾液コルチゾール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='24-hour urinary free cortisol'>24時間尿中遊離コルチゾール</span>・1mg DST・2mg 48時間DST"]
  SCR -->|"異常"| SCR2["内分泌医のもとで2つ目の検査"]
  SCR -->|"正常"| NEG["それ以上の精査は不要<br>（周期性が疑われる・所見が増えてきたら再検査）"]
  SCR2 --> J{"2つの検査の結果"}
  J -->|"2つとも正常"| NEG
  J -->|"食い違う"| PC["追加検査・経過観察<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudo-Cushing state'>偽性クッシング状態</span>・周期性の分泌を考える）"]
  J -->|"2つとも異常"| A["血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>を測定"]
  A -->|"低値"| AD["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>非依存性 → 副腎<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>"]
  A -->|"高値／不適切に正常"| PIT0["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>依存性 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary MRI'>下垂体MRI</span>"]
  PIT0 -->|"10mm以上の腺腫で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dynamic (stimulation) testing'>動的検査</span>・臨床像と矛盾しない"| PIT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary adenoma'>下垂体腺腫</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing disease'>クッシング病</span>）"]
  PIT0 -->|"6mm未満・画像陰性・6〜9mmの多く"| IPSS["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inferior petrosal sinus sampling, IPSS'>下錐体静脈洞サンプリング</span>（IPSS）"]
  PIT0 -.->|"補助"| HD["高用量DST＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CRH stimulation test'>CRH刺激試験</span><br>食い違えばIPSSへ"]
  HD -.-> IPSS
  IPSS -->|"中枢/末梢比が刺激前2以上・刺激後3以上"| PIT
  IPSS -->|"下回る"| ECT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic ACTH syndrome'>異所性ACTH症候群</span>"]

• 治療: 治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） はコルチゾール値・作用の正常化と、高血圧・糖代謝glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝） 異常・骨粗鬆症といった併存症の是正の両方にある。原因病変の外科的切除が第一選択（経蝶形骨洞手術transsphenoidal surgery経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery）transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術）、片側副腎摘除 adrenalectomy副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除）、異所性腫瘍切除など）で、寛解しない場合の二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） （薬物療法、両側副腎摘除 adrenalectomy副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除）、コルチコトロフcorticotroph コルチコトロフ（corticotroph）corticotroph（コルチコトロフ） 腫瘍への放射線治療）は患者ごとに選ぶ⁴。外因性の場合は原疾患の必要性とHPA（視床下部-下垂体-副腎hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)視床下部-下垂体-副腎（hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)）hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)（視床下部-下垂体-副腎））軸抑制からの回復を見ながら緩徐に漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する（急な中止は避ける）。

まとめ