CRH刺激試験

🧠 全体像：CRH刺激試験は、「クッシング症候群Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群）があるかどうか」を決める検査ではない。それを見るのは低用量デキサメタゾン抑制試験low-dose dexamethasone suppression test低用量デキサメタゾン抑制試験（low-dose dexamethasone suppression test）low-dose dexamethasone suppression test（低用量デキサメタゾン抑制試験）などのスクリーニングの役目で、CRH刺激試験が担うのはその一段階先——ACTH依存性であることが確定した後に、下垂体性（クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病））か異所性ACTH症候群ectopic ACTH syndrome異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome）ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群）かを絞り込む鑑別診断differential diagnosis鑑別診断（differential diagnosis）differential diagnosis（鑑別診断）である。原理は単純で、下垂体腺腫pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫）はCRH受容体とその反応性を保っているため刺激に反応してACTH・コルチゾールが上昇するが、異所性腫瘍の多くはこの受容体をほとんど発現せず反応が乏しい。⚠️ 主要な供給元が製造を停止したことで合成CRH（コルチコレリンcorticorelinコルチコレリン（corticorelin）corticorelin（コルチコレリン））の入手が世界的に不安定になっており、CRHが使えない施設ではデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）試験で代替する運用が広がっている¹。

何を調べる検査か

視床下部のCRHは下垂体前葉anterior pituitary下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉）のコルチコトロープcorticotrophコルチコトロープ（corticotroph）corticotroph（コルチコトロープ）が持つCRH受容体1型を刺激し、ACTHの分泌を促す。クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病）の原因となるACTH産生下垂体腺腫pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫）は、腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）してもこのCRH受容体と反応性の大部分を保っているため、外因性CRHの投与に反応してACTH・コルチゾールが上昇する。一方、異所性ACTH産生腫瘍ectopic ACTH-producing tumor異所性ACTH産生腫瘍（ectopic ACTH-producing tumor）ectopic ACTH-producing tumor（異所性ACTH産生腫瘍）（小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）・気管支カルチノイドbronchial carcinoid気管支カルチノイド（bronchial carcinoid）bronchial carcinoid（気管支カルチノイド）など）はCRH受容体をほとんど発現しないため、多くは反応しない。

高用量デキサメタゾン抑制試験high-dose dexamethasone suppression test, HDDST高用量デキサメタゾン抑制試験（high-dose dexamethasone suppression test, HDDST）high-dose dexamethasone suppression test, HDDST（高用量デキサメタゾン抑制試験）（HDDST）が「なお残っているフィードバック感受性」という抑制側の反応を見るのに対し、CRH刺激試験は「刺激にどれだけ応答するか」という促進側の反応を見る。見ている方向がちょうど逆の2つの検査であり、両者の結果がそろえば下垂体性という判断の確からしさが増し、食い違えばより侵襲的な検査に進む根拠になる²。

いつ行うか

⚠️ 前提条件を外さない。 CRH刺激試験は次の2条件がそろって初めて意味を持つ。

• クッシング症候群Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群）が生化学的に確定していること（深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール）・24時間尿中遊離コルチゾール・低用量デキサメタゾン抑制試験low-dose dexamethasone suppression test低用量デキサメタゾン抑制試験（low-dose dexamethasone suppression test）low-dose dexamethasone suppression test（低用量デキサメタゾン抑制試験）などで複数回・複数法により過剰を確認済み）
• ACTHが高値または不適切に正常で、ACTH依存性であることが確定していること

ACTH非依存性（副腎性）では行う意味がない。 ACTHに依存せずコルチゾールが産生されている以上、CRHへの反応の有無は病型の判別材料にならない。

HDDSTとCRH（またはデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン））刺激試験の結果がそろって下垂体性を支持すれば非侵襲的にクッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病）と判断してよいが、両者が食い違えば下錐体静脈洞サンプリングinferior petrosal sinus sampling, IPSS下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS）inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング）（IPSS）に進む²。下垂体MRIpituitary MRI下垂体MRI（pituitary MRI）pituitary MRI（下垂体MRI）に10 mm以上の明瞭な腺腫があり動的検査dynamic (stimulation) testing動的検査（dynamic (stimulation) testing）dynamic (stimulation) testing（動的検査）の結果と矛盾しなければIPSSは省略できる²。

💡 もう一つの使いどころがIPSSの最中の投与である。中枢（下錐体静脈洞）／末梢のACTH比は無刺激の基礎値よりCRH刺激後の値の方が感度が高く、CRHが使える施設ではIPSSにCRHを併用するのが標準になっている¹。

ここまでとは別の適応として、中枢性（続発性・三次性tertiary hyperparathyroidism三次性（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性））副腎不全で下垂体性か視床下部性hypothalamic視床下部性（hypothalamic）hypothalamic（視床下部性）かを推定する場面でも使われてきた。 CRHに対するACTH反応は、下垂体性（続発性）では乏しく、視床下部性hypothalamic視床下部性（hypothalamic）hypothalamic（視床下部性）（三次性tertiary hyperparathyroidism三次性（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性））では反応が増大するという違いを利用する¹。ただしこの用途でのCRH刺激試験はインスリン低血糖試験insulin tolerance test, ITTインスリン低血糖試験（insulin tolerance test, ITT）insulin tolerance test, ITT（インスリン低血糖試験）など他の動的試験と比べて感度・特異度が明らかに劣るとされ、下垂体疾患における中枢性副腎不全central adrenal insufficiency中枢性副腎不全（central adrenal insufficiency）central adrenal insufficiency（中枢性副腎不全）の評価ではACTH刺激試験ACTH stimulation testACTH刺激試験（ACTH stimulation test）ACTH stimulation test（ACTH刺激試験）（副腎皮質の予備能reserve capacity予備能（reserve capacity）reserve capacity（予備能）という別のものをみる検査）が現行のガイドラインで第一選択に位置づけられている¹。クッシング症候群Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群）の下垂体性・異所性鑑別とは適応も判定基準も別物である。

手技・プロトコル

ヒトCRHまたはヒツジCRHを静注し、投与前と投与後の複数時点でACTHとコルチゾールを連続採血する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ACTH-dependent Cushing syndrome'>ACTH依存性クッシング症候群</span>が生化学的に確定"] --> B["CRHが入手できるか"]
    B -->|"はい"| C["ヒトCRH 100 µgまたはヒツジCRH 1 µg/kgを静注"]
    B -->|"いいえ"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmopressin'>デスモプレシン</span>試験へ切り替え"]
    C --> E["投与前と投与後15〜120分でACTH・コルチゾールを連続採血"]
    E --> F["基礎値からの上昇率を計算"]
    F --> G{"上昇率が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cut-off'>カットオフ</span>を超えるか"}
    G -->|"はい"| H["下垂体性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing disease'>クッシング病</span>）を支持"]
    G -->|"いいえ"| I["異所性を含め再評価。IPSSを検討"]

判定

⚠️ カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）は報告によって幅がある。 コルチゾール上昇率の至適カットオフoptimal cutoff至適カットオフ（optimal cutoff）optimal cutoff（至適カットオフ）だけでも過去の報告では12〜17%と一致しておらず、対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）や測定法の違いが影響する³。ある報告の基準をそのまま別施設の結果へ当てはめず、自施設・自検査が採用している基準を確認する。同じ集団でCRH刺激試験とHDDSTを比較すると、感度はほぼ同等でもCRH刺激試験の方が特異度で上回るとされる³。

⚠️ 偽陽性・偽陰性と注意点

• 気管支カルチノイドbronchial carcinoid気管支カルチノイド（bronchial carcinoid）bronchial carcinoid（気管支カルチノイド）など高分化な異所性ACTH産生腫瘍ectopic ACTH-producing tumor異所性ACTH産生腫瘍（ectopic ACTH-producing tumor）ectopic ACTH-producing tumor（異所性ACTH産生腫瘍）の一部はCRHに反応する。 ある検討では異所性ACTH症候群ectopic ACTH syndrome異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome）ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群）の約3割でCRH刺激後にACTH・コルチゾールが上昇しており、下垂体性と誤認しうる³。高分化な腫瘍ほど下垂体様の受容体発現を残しやすいことが背景にあるとされる。
• 下垂体腺腫pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫）でも反応が乏しい例があり、「反応しなかったから異所性」と即断しない。
• 偽性クッシング状態pseudo-Cushing state偽性クッシング状態（pseudo-Cushing state）pseudo-Cushing state（偽性クッシング状態）（アルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）、重いうつ病、重度肥満など）との鑑別には、デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）抑制後にCRHを投与する複合試験が提案されているが、確立した標準法はない。
• 周期性クッシング症候群cyclic Cushing syndrome周期性クッシング症候群（cyclic Cushing syndrome）cyclic Cushing syndrome（周期性クッシング症候群）では、活動期active phase活動期（active phase）active phase（活動期）を外して施行すると基礎値・反応ともに解釈が成り立たなくなる。症状が強い時期に合わせて施行する。
• CRH製剤の入手性そのものが最大の実務的な制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）になっている。 主要な供給元が製造設surgical creation (e.g., stoma formation)造設（surgical creation (e.g., stoma formation)）surgical creation (e.g., stoma formation)（造設）備の不具合を理由に生産を停止しており、再開時期は明らかでない¹。入手できない施設では、デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）試験（コルチゾール上昇20%以上・ACTH上昇50%以上が目安）で代替するが、感度はCRH刺激試験に近い一方で特異度は劣り、異所性腫瘍の一部が陽性を示す点は同様の弱点として残る¹。

代替・関連する検査

⚠️ CRH刺激試験は単独では下垂体性か異所性かを確定できない。HDDSTと結果がそろって初めて非侵襲的な判断材料になり、そろわなければIPSSに進む²。

まとめ

• CRH刺激試験はクッシング症候群Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群）の有無を決める検査ではなく、ACTH依存性と確定した後に下垂体性か異所性かを絞り込む鑑別診断differential diagnosis鑑別診断（differential diagnosis）differential diagnosis（鑑別診断）の検査である。
• 下垂体腺腫pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫）はCRH受容体と反応性を保つため刺激に反応するが、異所性腫瘍の多くはこの受容体をほとんど発現せず反応しにくい。HDDSTの抑制側の反応とは逆方向の情報を与える。
• ヒトCRH（100 µg）またはヒツジCRH（1 µg/kg）を静注し、投与前後複数時点でACTH・コルチゾールを連続採血する。ヒツジCRHの方が反応が大きく遷延するとする報告があるが、同等とする報告もある。
• カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）（30分後のACTH31%以上・コルチゾール12%以上など）は報告により幅があり、感度・特異度はおおむね80%台だがHDDSTより特異度で上回るとされる。
• 気管支カルチノイドbronchial carcinoid気管支カルチノイド（bronchial carcinoid）bronchial carcinoid（気管支カルチノイド）など高分化な異所性腫瘍の一部が反応し偽陽性となる点が最大の弱点で、周期性クッシング症候群cyclic Cushing syndrome周期性クッシング症候群（cyclic Cushing syndrome）cyclic Cushing syndrome（周期性クッシング症候群）や偽性クッシング状態pseudo-Cushing state偽性クッシング状態（pseudo-Cushing state）pseudo-Cushing state（偽性クッシング状態）との鑑別にも注意する。
• 主要な供給元の製造停止によりCRHの入手が世界的に不安定になっており、入手できない施設ではデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）試験やHDDSTの組合せで代替する運用が広がっている。