糖質コルチコイド欠乏と過剰

🧠 全体像：コルチゾール過剰では、まず外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） を除外して過剰を生化学的に確認し、その後ACTHACTH（adrenocorticotropic hormone）で原因を分ける。欠乏では原発性と中枢性を分けるが、副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） を疑った瞬間は鑑別よりヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）投与を優先する。

クッシング症候群

クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） は慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） な糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） 過剰による臨床病態で、最も多い原因は医療用グルココルチコイドによる医原性である。クッシング病Cushing disease クッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病） は、そのうち下垂体ACTH産生腺腫によるものだけを指す。

原因

慢性ストレス、重いうつ病、アルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）、重症肥満などでは生理的高コルチゾール hypercortisolism (elevated cortisol) 高コルチゾール（hypercortisolism (elevated cortisol)） hypercortisolism (elevated cortisol)（高コルチゾール） 状態が検査異常を生じ、「偽性クッシング状態pseudo-Cushing state偽性クッシング状態（pseudo-Cushing state）pseudo-Cushing state（偽性クッシング状態）」となることがある。発熱や手術を内因性クッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） の原因とはしない。

臨床像

特異度の高い所見は、幅広い赤紫色皮膚線条 livid striae赤紫色皮膚線条（livid striae） livid striae（赤紫色皮膚線条）、近位筋力低下proximal muscle weakness近位筋力低下（proximal muscle weakness）proximal muscle weakness（近位筋力低下）、易出血性easy bleeding (friability / easy bruising)易出血性（easy bleeding (friability / easy bruising)）easy bleeding (friability / easy bruising)（易出血性）、顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）、原因不明の骨粗鬆症である。

• 中心性肥満central obesity中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満）、満月様顔貌moon face満月様顔貌（moon face）moon face（満月様顔貌）、鎖骨上Supraclavicular鎖骨上（Supraclavicular）Supraclavicular（鎖骨上）・頸背部脂肪沈着 steatosis脂肪沈着（steatosis） steatosis（脂肪沈着）、四肢筋萎縮 muscle wasting (muscle atrophy)筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)） muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮）
• 皮膚菲薄化skin atrophy (thinning)皮膚菲薄化（skin atrophy (thinning)）skin atrophy (thinning)（皮膚菲薄化）、ざ瘡acneざ瘡（acne）acne（ざ瘡）、多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）、創傷治癒遅延、感染増加
• 高血圧、低K血症、糖尿病、脂質異常、血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） 上昇
• 骨粗鬆症、病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）、筋力低下
• 抑うつ、認知・睡眠障害、精神病
• 月経異常menstrual irregularity月経異常（menstrual irregularity）menstrual irregularity（月経異常）、性欲低下decreased libido性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下）、性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）
• ACTH依存性では色素沈着を伴い得る

診断

一般的な肥満、高血圧、糖尿病だけで無差別に検査せず、年齢に不釣り合いな骨粗鬆症・高血圧、進行する複数の特徴、副腎偶発腫adrenal incidentaloma 副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）adrenal incidentaloma（副腎偶発腫） などで疑う。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing syndrome'>クッシング症候群</span>を疑う"] --> B["全経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exogenous steroid'>外因性ステロイド</span>を確認"]
    B --> C["適切な初期検査を反復"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='late-night salivary cortisol'>深夜唾液コルチゾール</span>2回"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='24-hour urinary free cortisol'>24時間尿中遊離コルチゾール</span>2回"]
    C --> F["1 mg一晩DST"]
    D --> G["過剰を生化学的に確定"]
    E --> G
    F --> G
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>を測定"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>低値：副腎画像"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>依存性：下垂体／異所性を鑑別"]

深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール）、24時間尿中遊離コルチゾール24-hour urinary free cortisol 24時間尿中遊離コルチゾール（24-hour urinary free cortisol）24-hour urinary free cortisol（24時間尿中遊離コルチゾール） （urinary free cortisol：UFC）、1 mg一晩デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）抑制試験overnight dexamethasone suppression test, DST 抑制試験（overnight dexamethasone suppression test, DST）overnight dexamethasone suppression test, DST（抑制試験） から、患者に適した検査を通常複数回用いる。シフト勤務、睡眠、腎機能、経口エストロゲンoral estrogen経口エストロゲン（oral estrogen）oral estrogen（経口エストロゲン）、CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）相互作用、採尿不備などの偽陽性・偽陰性要因を確認する。

ランダムコルチゾール、ACTH、画像、高用量DSTを「過剰の初期確認」に使わない。ACTH依存性で下垂体MRI pituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI） pituitary MRI（下垂体MRI） が陰性・小病変small lesion小病変（small lesion）small lesion（小病変）、または所見が矛盾する場合は、下錐体静脈洞サンプリングinferior petrosal sinus sampling, IPSS 下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS）inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング） が下垂体性と異所性の鑑別に重要である。高用量DSTやCRH試験 CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH試験） だけで原因を確定しない。

治療

第一選択は可能であれば原因腫瘍の切除である。

薬物にはオシロドロスタット osilodrostatオシロドロスタット（osilodrostat） osilodrostat（オシロドロスタット）、メチラポンmetyraponeメチラポン（metyrapone）metyrapone（メチラポン）、ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）／レボケトコナゾールlevoketoconazoleレボケトコナゾール（levoketoconazole）levoketoconazole（レボケトコナゾール）、重症例のエトミデートetomidateエトミデート（etomidate）etomidate（エトミデート）、パシレオチドpasireotideパシレオチド（pasireotide）pasireotide（パシレオチド）、カベルゴリンcabergolineカベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン）、糖質コルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) 糖質コルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（糖質コルチコイド受容体） 拮抗薬ミフェプリストンmifepristoneミフェプリストン（mifepristone）mifepristone（ミフェプリストン）などがある。薬ごとに肝障害、QT延長、低K血症、副腎不全、アンドロゲン作用などを監視する。

外因性ステロイドexogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid）exogenous steroid（外因性ステロイド） は原疾患と副腎抑制 adrenal suppression 副腎抑制（adrenal suppression） adrenal suppression（副腎抑制） リスクを見ながら漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） し、急に中止しない。感染、血栓、糖尿病、高血圧、低K血症、骨粗鬆症、精神症状を同時に治療する。

副腎不全

副腎不全はコルチゾール分泌不足で、原発性、中枢性、外因性ステロイドexogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid）exogenous steroid（外因性ステロイド） 離脱に分ける。アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病） は自己免疫などによる原発性副腎皮質機能低下症 adrenocortical insufficiency 副腎皮質機能低下症（adrenocortical insufficiency） adrenocortical insufficiency（副腎皮質機能低下症） を指し、副腎不全全体の同義語ではない。

症状

• 倦怠感、筋力低下、体重減少、食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）
• 悪心、嘔吐、腹痛、下痢
• 低血圧、起立性症状、低Na血症、低血糖
• 原発性では塩分欲求 salt craving塩分欲求（salt craving） salt craving（塩分欲求）、高K血症、口腔・手掌線・瘢痕などの色素沈着
• 女性の原発性では副腎アンドロゲン低下による腋毛 axillary hair腋毛（axillary hair） axillary hair（腋毛）・恥毛pubic hair 恥毛（pubic hair）pubic hair（恥毛） 減少を伴い得る

診断

状態が安定していれば、8～9時コルチゾールとACTHを同時採血し、標準250 µg ACTH刺激試験で確認する。判定値cutoff value 判定値（cutoff value）cutoff value（判定値） は測定法に依存し、新しい特異的免疫 specific immunity 特異的免疫（specific immunity） specific immunity（特異的免疫） 測定法やLC-MS/MSLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）では、旧来の一律18 µg/dLではなく14～15 µg/dL前後が正常下限 lower limit of normal 正常下限（lower limit of normal） lower limit of normal（正常下限） となり得るため、施設の測定法別基準で解釈する¹。原発性ではレニン・アルドステロン、自己抗体、原因に応じた副腎画像・感染・遺伝評価を追加する。

⚠️ 重症症候や副腎クリーゼ adrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis） adrenal crisis（副腎クリーゼ） では、可能ならコルチゾール・ACTHを採血しても、結果を待たず治療する。デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） はコルチゾール測定への干渉が少ないが、危機では第一選択のヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を遅らせない。

維持治療

原発性ではヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を生理的日内変動 diurnal variation 日内変動（diurnal variation） diurnal variation（日内変動） に近い分割で補充し、アルドステロン欠乏にはフルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）を用いる。中枢性ではフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） は通常不要である。

患者には次を教育する。

• 発熱、嘔吐、手術などの重症度に応じたシックデイルール sick-day ruleシックデイルール（sick-day rule） sick-day rule（シックデイルール）
• 嘔吐で内服不能なら筋注ヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を使用し救急受診
• ステロイド緊急カード・医療識別票の携帯
• 緊急注射キットの常備と本人・家族への実技指導

ストレス時をすべて機械的に「常に2倍」とせず、発熱・処置・手術の程度に応じて個別化する。

副腎クリーゼ

副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） は急性のコルチゾール欠乏による循環不全で、治療遅延が致命的となる。既知AIの感染・手術・消化器炎、未診断AI、急なステロイド中止、両側副腎出血 adrenal hemorrhage 副腎出血（adrenal hemorrhage） adrenal hemorrhage（副腎出血） などで起こる。

疑う所見

低血圧・ショック、強い倦怠感、意識障害、発熱、悪心・嘔吐、下痢、激しい腹痛、低Na血症、低血糖、腎前性prerenal 腎前性（prerenal）prerenal（腎前性） 腎障害を認める。原発性では高K血症を伴い得るが、中枢性ではなくても否定できない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenal crisis'>副腎クリーゼ</span>を疑う"] --> B["治療を遅らせない範囲で採血"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrocortisone'>ヒドロコルチゾン</span>100 mgを直ちに静注／筋注"]
    C --> D["24時間200 mg持続静注または50 mgを6時間ごと"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isotonic saline'>等張食塩水</span>で循環を回復"]
    E --> F["低血糖ならブドウ糖を追加"]
    F --> G["感染など誘因を治療し電解質・尿量を監視"]

初期補液量は年齢、心・腎機能、脱水・ショックの程度で調整する。「1日2000～500 mL」のような誤った固定記載を用いない。高用量ヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 投与中は十分な鉱質コルチコイド作用 mineralocorticoid activity 鉱質コルチコイド作用（mineralocorticoid activity） mineralocorticoid activity（鉱質コルチコイド作用） があるため、急性期のフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） は通常不要である。

先天性副腎過形成

先天性副腎過形成congenital adrenal hyperplasia, CAH先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH）congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成）は、コルチゾール合成酵素の常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） 性欠損によりACTHが増加し、副腎過形成と前駆体の偏流を来す疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。すべての病型を「低アルドステロンhypoaldosteronism低アルドステロン（hypoaldosteronism）hypoaldosteronism（低アルドステロン）・アンドロゲン過剰androgen excess (hyperandrogenism)アンドロゲン過剰（androgen excess (hyperandrogenism)）androgen excess (hyperandrogenism)（アンドロゲン過剰）」と一括しない。

21-水酸化酵素欠損

21-水酸化酵素21-hydroxylase 21-水酸化酵素（21-hydroxylase）21-hydroxylase（21-水酸化酵素） 欠損はCAHで最も多い病型で、古典的塩喪失型 salt-wasting form塩喪失型（salt-wasting form） salt-wasting form（塩喪失型）、単純男性化型simple virilizing form単純男性化型（simple virilizing form）simple virilizing form（単純男性化型）、非古典型に分ける²。新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） では17-ヒドロキシプロゲステロン 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) 17-ヒドロキシプロゲステロン（17-hydroxyprogesterone (17-OHP)） 17-hydroxyprogesterone (17-OHP)（17-ヒドロキシプロゲステロン） （17-hydroxyprogesterone：17-OHP17-OHP（17-hydroxyprogesterone））を用いる。塩喪失型salt-wasting form 塩喪失型（salt-wasting form）salt-wasting form（塩喪失型） では出生後に嘔吐、体重増加不良、脱水、低Na血症、高K血症、ショックを来す。

治療は成長・アンドロゲン抑制・副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） 予防のバランスを取ったグルココルチコイド補充である。塩喪失型salt-wasting form 塩喪失型（salt-wasting form）salt-wasting form（塩喪失型） ではフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） と乳児期の食塩補充を行う。過剰なグルココルチコイドは成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）、肥満、骨量低下を起こすため、ACTHを完全正常化する目的で過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） しない。

まとめ

• クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） では外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） を最初に確認し、過剰の確認後にACTHで局在を絞る。
• 高用量DSTやCRH試験 CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH試験） だけで下垂体性と異所性を確定せず、必要時IPSSを用いる。
• アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病） は原発性AIであり、中枢性AIではアルドステロンが通常保たれる。
• 副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） は採血結果を待たず、ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 100 mgと等張食塩水 isotonic saline 等張食塩水（isotonic saline） isotonic saline（等張食塩水） を開始する。
• CAHは酵素ごとに血圧、K、アンドロゲンが逆方向になり得るため、病型別に理解する。