糖質コルチコイド欠乏と過剰

🧠 全体像：コルチゾール過剰では、まず外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） を除外して過剰を生化学的に確認し、その後ACTHで原因を分ける。欠乏では原発性と中枢性を分けるが、副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） を疑った瞬間は鑑別よりヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）投与を優先する。

クッシング症候群

クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） は慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） な糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） 過剰による臨床病態で、最も多い原因は医療用グルココルチコイドによる医原性である。クッシング病Cushing disease クッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病） は、そのうち下垂体ACTH産生腺腫によるものだけを指す。

内因性クッシング症候群endogenous Cushing syndrome 内因性クッシング症候群（endogenous Cushing syndrome）endogenous Cushing syndrome（内因性クッシング症候群） は稀で、内因性コルチゾール産生による症候群の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は人口100万人あたり年2〜8人である。このうちクッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） が約60〜70%を占める。¹ クッシング病Cushing disease クッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は従来、年2〜3人/100万人（最大8人）、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は約39人/100万人、女性が男性の3〜4倍で25〜45歳に多いとされてきた（講義の数値）。ただし診断される数は増えており、アイスランドの全国調査（2010〜2019年）では年5.2人/100万人と従来より高く、71%が女性、診断時の平均年齢は46歳だった。² 稀だから見逃されてきた面があり、難治性の高血圧・糖尿病・骨粗鬆症の背景に常に置いておく。

原因

内因性の頻度は次のとおりである（成人、講義が引く総説の数値）。

⚠️ 授業資料との差：別の講義資料はクッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） （微小腺腫Microadenoma微小腺腫（Microadenoma）Microadenoma（微小腺腫））70%、異所性10%、副腎腺腫adrenal adenoma 副腎腺腫（adrenal adenoma）adrenal adenoma（副腎腺腫） 10%、副腎癌5%、その他（原発性色素性結節性副腎皮質病primary pigmented nodular adrenocortical disease原発性色素性結節性副腎皮質病（primary pigmented nodular adrenocortical disease）primary pigmented nodular adrenocortical disease（原発性色素性結節性副腎皮質病）・McCune–Albright症候群・ACTH非依存性ACTH-independent ACTH非依存性（ACTH-independent）ACTH-independent（ACTH非依存性） 副腎過形成）2%未満と、副腎腫瘍adrenal tumor 副腎腫瘍（adrenal tumor）adrenal tumor（副腎腫瘍） の割合が小さい数字を示す。集団や紹介経路で内訳が変わるため、「下垂体性が最多、次に副腎性、異所性は約1割前後」という順序を持ち帰る。

慢性ストレス、重いうつ病、アルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）、重症肥満、妊娠、コントロール不良の糖尿病などでは生理的高コルチゾール hypercortisolism (elevated cortisol) 高コルチゾール（hypercortisolism (elevated cortisol)） hypercortisolism (elevated cortisol)（高コルチゾール） 状態が検査異常を生じ、「偽性クッシング状態pseudo-Cushing syndrome偽性クッシング状態（pseudo-Cushing syndrome）pseudo-Cushing syndrome（偽性クッシング状態）」となることがある。具体的には、飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）・神経性やせ症anorexia nervosa神経性やせ症（anorexia nervosa）anorexia nervosa（神経性やせ症）・メランコリー型melancholic subtype メランコリー型（melancholic subtype）melancholic subtype（メランコリー型） うつ病・強迫症obsessive-compulsive disorder, OCD強迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）obsessive-compulsive disorder, OCD（強迫症）・パニック症panic disorderパニック症（panic disorder）panic disorder（パニック症）・慢性アルコール症chronic alcoholism慢性アルコール症（chronic alcoholism）chronic alcoholism（慢性アルコール症）・麻薬の離脱・糖尿病・糖質コルチコイドglucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） 抵抗性・肥満に加え、多嚢胞性卵巣症候群polycystic ovary syndrome (PCOS)多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome (PCOS)）polycystic ovary syndrome (PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群）・閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）・視床下部性無月経hypothalamic amenorrhea 視床下部性無月経（hypothalamic amenorrhea）hypothalamic amenorrhea（視床下部性無月経） が挙がる。発熱や手術を内因性クッシング症候群 endogenous Cushing syndrome 内因性クッシング症候群（endogenous Cushing syndrome） endogenous Cushing syndrome（内因性クッシング症候群） の原因とはしない。

臨床像

特異度の高い所見は、幅広い赤紫色皮膚線条wide purple striae幅広い赤紫色皮膚線条（wide purple striae）wide purple striae（幅広い赤紫色皮膚線条）、近位筋力低下proximal muscle weakness近位筋力低下（proximal muscle weakness）proximal muscle weakness（近位筋力低下）、易出血性easy bleeding (friability / easy bruising)易出血性（easy bleeding (friability / easy bruising)）easy bleeding (friability / easy bruising)（易出血性）、顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）、原因不明の骨粗鬆症である。

• 中心性肥満central obesity中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満）、満月様顔貌moon face満月様顔貌（moon face）moon face（満月様顔貌）、鎖骨上Supraclavicular鎖骨上（Supraclavicular）Supraclavicular（鎖骨上）・頸背部脂肪沈着 steatosis脂肪沈着（steatosis） steatosis（脂肪沈着）、四肢筋萎縮 muscle wasting (muscle atrophy)筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)） muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮）
• 皮膚菲薄化skin atrophy (thinning)皮膚菲薄化（skin atrophy (thinning)）skin atrophy (thinning)（皮膚菲薄化）、ざ瘡acneざ瘡（acne）acne（ざ瘡）、多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）、創傷治癒遅延、感染増加
• 高血圧、低K性代謝性アルカローシス metabolic alkalosis代謝性アルカローシス（metabolic alkalosis） metabolic alkalosis（代謝性アルカローシス）、糖尿病、脂質異常、血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） 上昇
• 骨粗鬆症、病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）、筋力低下
• 抑うつ、認知・睡眠障害、精神病
• 月経異常menstrual irregularity月経異常（menstrual irregularity）menstrual irregularity（月経異常）、性欲低下decreased libido性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下）、性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）
• ACTH依存性では色素沈着を伴い得る
• 小児では体重増加と身長増加速度の低下の組合せが重要である

合併症は全身に及び、頻度の目安は次のとおりである（講義の数値）。

合併症のうち、単純肥満との区別にどれだけ役立つかを示す識別力は、皮膚の菲薄化と易出血性 easy bleeding (friability / easy bruising) 易出血性（easy bleeding (friability / easy bruising)） easy bleeding (friability / easy bruising)（易出血性） が10.3、筋症が8.0、高血圧が4.4、多血症erythrocytosis 多血症（erythrocytosis）erythrocytosis（多血症） が3.0、多毛hypertrichosis (excess hair growth) 多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛） が2.8、赤紫色の皮膚線条 striae 皮膚線条（striae） striae（皮膚線条） が2.5、月経不順menstrual irregularity 月経不順（menstrual irregularity）menstrual irregularity（月経不順） が1.6、腹部の肥満が1.6、全身性の肥満が0.8である（講義の数値）。

💡 「特異度の高い所見」と「識別力の高い所見」は並びが違う。 幅広い赤紫色の線条は見た目の印象が強いが、識別力の順位では皮膚の菲薄化・易出血性easy bleeding (friability / easy bruising) 易出血性（easy bleeding (friability / easy bruising)）easy bleeding (friability / easy bruising)（易出血性） や近位筋の筋力低下のほうが上にくる。線条がなくても否定せず、皮膚の脆弱さと筋力低下（椅子から立ち上がれるかなど）を診察で拾う。全身性の肥満は1を下回り、肥満の程度そのものは識別の根拠にならない。

診断

一般的な肥満、高血圧、糖尿病だけで無差別に検査せず、年齢に不釣り合いな骨粗鬆症・高血圧、進行する複数の特徴、副腎偶発腫adrenal incidentaloma 副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）adrenal incidentaloma（副腎偶発腫） などで疑う。若年男性の高血圧（170/90 mmHg）に高度の低K血症（2.3 mmol/L）、高血糖、肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、腹部の赤紫色の線条を伴った症例のように、二次性高血圧secondary hypertension 二次性高血圧（secondary hypertension）secondary hypertension（二次性高血圧） の鑑別（内分泌性endocrine (hormonal) 内分泌性（endocrine (hormonal)）endocrine (hormonal)（内分泌性） 二次性高血圧 secondary hypertension二次性高血圧（secondary hypertension） secondary hypertension（二次性高血圧））を進めるなかで見つかることもある。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing syndrome'>クッシング症候群</span>を疑う"] --> B["全経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exogenous steroid'>外因性ステロイド</span>を確認"]
    B --> C["適切な初期検査を反復"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='late-night salivary cortisol'>深夜唾液コルチゾール</span>2回"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='24-hour urinary free cortisol'>24時間尿中遊離コルチゾール</span>2回"]
    C --> F["1 mg一晩DST"]
    D --> G["過剰を生化学的に確定"]
    E --> G
    F --> G
    G --> H["ACTHを測定"]
    H --> I["ACTH低値：副腎画像"]
    H --> J["ACTH依存性：下垂体／異所性を鑑別"]

深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール）、24時間尿中遊離コルチゾール24-hour urinary free cortisol 24時間尿中遊離コルチゾール（24-hour urinary free cortisol）24-hour urinary free cortisol（24時間尿中遊離コルチゾール） （UFC）、1 mg一晩デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）抑制試験（DST）、または48時間低用量（2 mg）デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 試験から、患者に適した検査を選び、UFCと深夜唾液コルチゾール late-night salivary cortisol 深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol） late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール） は2回以上行う。³ 1 mg抑制試験は翌朝の血清コルチゾールが50 nmol/L（1.8 µg/dL）以下なら正常と判定する。⁴

講義が挙げる陽性の目安は次のとおりである。実際のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は測定法と施設で異なるので、施設基準に従う。

生理的には深夜にコルチゾールは最低になるので、夜に朝と同じくらいの値が出ること（日内変動diurnal variation 日内変動（diurnal variation）diurnal variation（日内変動） の消失）がクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） の本質的な異常である。たとえば朝8時が19 µg/dL（正常範囲内）でも、24時が17 µg/dLなら異常と読む。

偽陽性・偽陰性は検査ごとに機序が違う。深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol 深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール） は概日リズム circadian rhythm 概日リズム（circadian rhythm） circadian rhythm（概日リズム） そのものを見るため、交代勤務shift work 交代勤務（shift work）shift work（交代勤務） や睡眠障害で崩れる。UFCは腎機能低下で低く出て偽陰性になり、採尿の不備でも狂う。デキサメタゾン抑制試験dexamethasone suppression test デキサメタゾン抑制試験（dexamethasone suppression test）dexamethasone suppression test（デキサメタゾン抑制試験） は、経口エストロゲンoral estrogen 経口エストロゲン（oral estrogen）oral estrogen（経口エストロゲン） によるコルチゾール結合グロブリン cortisol-binding globulin (CBG) コルチゾール結合グロブリン（cortisol-binding globulin (CBG)） cortisol-binding globulin (CBG)（コルチゾール結合グロブリン） の増加で偽陽性になり、CYP3A4を介した薬物相互作用でデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 濃度が変わると両方向に狂う。だから別の方法で、2回以上確認する。臨床的な疑いが強いのに初回検査が正常なら症状に合わせて再検し、周期性クッシング症候群cyclic Cushing syndrome 周期性クッシング症候群（cyclic Cushing syndrome）cyclic Cushing syndrome（周期性クッシング症候群） が疑われるときは症状のある時期に反復する。³

ランダムコルチゾール、ACTH、画像、高用量DSThigh-dose dexamethasone suppression test 高用量DST（high-dose dexamethasone suppression test）high-dose dexamethasone suppression test（高用量DST） を「過剰の初期確認」に使わない。ACTH依存性で下垂体MRI pituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI） pituitary MRI（下垂体MRI） が陰性・小病変small lesion小病変（small lesion）small lesion（小病変）、または所見が矛盾する場合は、下錐体静脈洞サンプリングinferior petrosal sinus sampling, IPSS 下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS）inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング） が下垂体性と異所性の鑑別に重要である。高用量DSThigh-dose dexamethasone suppression test 高用量DST（high-dose dexamethasone suppression test）high-dose dexamethasone suppression test（高用量DST） やCRH試験 CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH試験） だけで原因を確定しない。下垂体性を支持する非侵襲的な組合せは、高用量DSThigh-dose dexamethasone suppression test 高用量DST（high-dose dexamethasone suppression test）high-dose dexamethasone suppression test（高用量DST） とCRH（またはデスモプレシン desmopressinデスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン））刺激試験の結果が一致する場合で、不一致なら下錐体静脈洞サンプリング inferior petrosal sinus sampling, IPSS 下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS） inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング） が必要になる。逆に下垂体MRI pituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI） pituitary MRI（下垂体MRI） で10 mm以上の腺腫があり動的検査 dynamic (stimulation) testing 動的検査（dynamic (stimulation) testing） dynamic (stimulation) testing（動的検査） と矛盾しなければ、サンプリングは要らない。⁵

原因診断：ACTHから下垂体性・副腎性・異所性へ

過剰が確定したら、血漿ACTHで原因を絞る。副腎性ではACTHが抑制されて測定感度近くになり、下垂体性では正常上限 upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（正常上限） 〜軽度高値（多くは約200 pg/mL以下）、異所性は広い範囲でしばしば著しい高値となるが、下垂体性と異所性の分布は重なる。講義が示す診断の流れの数値は、ACTHが2回の測定で10 pg/mL未満なら非依存性、20 pg/mLを超えれば依存性である。

⚠️ 日本の指針との差：日本のアルゴリズムは、ACTHが抑制されているか、正常〜高値かで分け、閾値の数値は示さない。ACTH分泌の抑制の定義は、副腎性サブクリニカルクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） にあり、早朝のACTH基礎値が10 pg/mL未満（2回以上の測定が望ましい）、またはACTH分泌刺激試験への低反応（基礎値の1.5倍未満）である。⁶

flowchart TD
    A["コルチゾール過剰を確認"] --> B["血漿ACTHを測定"]
    B -->|"10 pg/mL未満が2回以上"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ACTH-independent'>ACTH非依存性</span>"]
    B -->|"20 pg/mL超"| D["ACTH依存性"]
    C --> E["副腎CT"]
    E --> E1["腺腫・癌・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='greater tubercle'>大結節</span>性過形成"]
    E --> E2["病変なし：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary pigmented nodular adrenocortical disease'>原発性色素性結節性副腎皮質病</span>・外因性"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary MRI'>下垂体MRI</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CRH stimulation test'>CRH試験</span>"]
    F --> G["腺腫が6 mm超かつCRH反応陽性かつDST抑制あり"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing disease'>クッシング病</span>"]
    F --> I["不一致・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indeterminate'>判定不能</span>"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilateral inferior petrosal sinus sampling (BIPSS)'>両側下錐体静脈洞サンプリング</span>"]
    J -->|"勾配あり"| H
    J -->|"勾配なし"| K["胸腹部CT/MRI、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatostatin receptor (SSTR)'>ソマトスタチン受容体</span>シンチ"]
    K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic ACTH syndrome'>異所性ACTH症候群</span>"]

⚠️ 授業資料との差：講義の診断の流れは下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） の大きさを6 mm超としているが、2021年の下垂体学会のコンセンサスはサンプリングを省ける条件を10 mm以上としている。小さい腺腫は一般人にも偶発的にみつかる（偶発腫incidentaloma偶発腫（incidentaloma）incidentaloma（偶発腫））ため、MRIだけで下垂体性と決めない。⁵

⚠️ 日本の指針との差：日本のクッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） （2023年版の手引き）は、腺腫の大きさの閾値（6 mm、10 mm）を示さない。確実例Definite 確実例（Definite）Definite（確実例） は、症候、ACTHとコルチゾールがともに高値〜正常、尿中遊離コルチゾールurinary free cortisol 尿中遊離コルチゾール（urinary free cortisol）urinary free cortisol（尿中遊離コルチゾール） 高値、スクリーニング検査screening test スクリーニング検査（screening test）screening test（スクリーニング検査） （一晩0.5 mgの少量デキサメタゾン抑制試験 dexamethasone suppression test デキサメタゾン抑制試験（dexamethasone suppression test） dexamethasone suppression test（デキサメタゾン抑制試験） で抑制されない、深夜睡眠時の血中コルチゾール5 µg/dL以上）に加えて、CRH試験CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test）CRH stimulation test（CRH試験） （ACTH頂値が前値の1.5倍以上）または一晩大量（8 mg）デキサメタゾン抑制試験 dexamethasone suppression test デキサメタゾン抑制試験（dexamethasone suppression test） dexamethasone suppression test（デキサメタゾン抑制試験） （前値の半分以下）の陽性と、MRIでの下垂体腫瘍 pituitary tumor 下垂体腫瘍（pituitary tumor） pituitary tumor（下垂体腫瘍） またはサンプリング（中枢・末梢比2以上、CRH刺激後は3以上）を満たすものである。MRIで下垂体腫瘍 pituitary tumor 下垂体腫瘍（pituitary tumor） pituitary tumor（下垂体腫瘍） を認めないときは、サンプリングを必ず行う。径10 mm以上の下垂体腫瘍 pituitary tumor 下垂体腫瘍（pituitary tumor） pituitary tumor（下垂体腫瘍） では、CRH試験CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test）CRH stimulation test（CRH試験） に反応しない例や、大量デキサメタゾン抑制試験 dexamethasone suppression test デキサメタゾン抑制試験（dexamethasone suppression test） dexamethasone suppression test（デキサメタゾン抑制試験） でコルチゾールが半分未満に抑制されない例がある。⁷

ACTH依存性の鑑別に使う負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） の手順と判定は次のとおりである（講義の基準）。

高用量デキサメタゾン抑制試験high-dose dexamethasone suppression test, HDDST 高用量デキサメタゾン抑制試験（high-dose dexamethasone suppression test, HDDST）high-dose dexamethasone suppression test, HDDST（高用量デキサメタゾン抑制試験） は感度・特異度が低い。米国NIHの異所性ACTH症候群 ectopic ACTH syndrome 異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome） ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群） 90例では、86〜94%がCRH試験 CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH試験） にも高用量デキサメタゾン抑制試験 high-dose dexamethasone suppression test, HDDST 高用量デキサメタゾン抑制試験（high-dose dexamethasone suppression test, HDDST） high-dose dexamethasone suppression test, HDDST（高用量デキサメタゾン抑制試験） にも反応せず、サンプリングが陰性だったのは67例中66例で、サンプリングが最も確実に異所性を見分けた。⁸ 症例では、24時間尿中遊離コルチゾール24-hour urinary free cortisol 24時間尿中遊離コルチゾール（24-hour urinary free cortisol）24-hour urinary free cortisol（24時間尿中遊離コルチゾール） が1,480と1,336 nmol/日（基準100〜379）、24時の血清コルチゾールが17.33 µg/dL（基準0〜5.0）で8時の19.22 µg/dLとほぼ同じ、深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol 深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール） が1.01 µg/dL（基準0.41未満）、1 mg抑制後のコルチゾールが24.15（基準1.8未満）、血漿ACTHが129.7 pg/mL（基準7.2〜63.3）と、過剰・日内変動diurnal variation 日内変動（diurnal variation）diurnal variation（日内変動） の消失・抑制されないことが揃っていた。そのうえでCRH試験 CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH試験） では、基礎ACTH 137 pg/mLが15分で256 pg/mLに増えて1.8倍（80%上昇）となり、クッシング病Cushing disease クッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病） が考えられた（コルチゾールも23から35 µg/dLへ上がった）。サンプリングは、カテーテルが正しい位置にあるかをプロラクチンの洞／末梢比で確認する。片側のカテーテルが外れていれば、その側の値は判定に使えない。この症例では、右洞のACTHが末梢（下大静脈）369 pg/mLに対して基礎5,125 pg/mL（約13倍）、CRH後は10,000 pg/mL超（10倍超）で、左洞は398から3,429 pg/mLへの上昇にとどまり、プロラクチンも右45.9・左10.7 ng/mLと左右差が大きかった。位置が適切だったのは右側だけと判断され、結果はクッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） を確認するものだった。

異所性ACTH産生腫瘍ectopic ACTH-producing tumor 異所性ACTH産生腫瘍（ectopic ACTH-producing tumor）ectopic ACTH-producing tumor（異所性ACTH産生腫瘍） の原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） は、胸腔内intrathoracic 胸腔内（intrathoracic）intrathoracic（胸腔内） では気管支カルチノイド bronchial carcinoid 気管支カルチノイド（bronchial carcinoid） bronchial carcinoid（気管支カルチノイド） が約36%と最多で、気管支の小細胞癌 small cell carcinoma 小細胞癌（small cell carcinoma） small cell carcinoma（小細胞癌） が約8%、胸腺カルチノイド carcinoid tumor カルチノイド（carcinoid tumor） carcinoid tumor（カルチノイド） が約5%である。腹腔内は褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）・ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ） が各約5%、膵カルチノイド carcinoid tumor カルチノイド（carcinoid tumor） carcinoid tumor（カルチノイド） が約3%、そのほかに甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） が約4%、その他の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） が約12%で、原発不明unknown primary (occult primary tumor) 原発不明（unknown primary (occult primary tumor)）unknown primary (occult primary tumor)（原発不明） （潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性））が約17%にのぼる（講義が引く2005〜2006年の報告）。局在には、胸腹骨盤のCTと頸胸腹骨盤のMRI、ソマトスタチン受容体シンチグラフィsomatostatin receptor scintigraphyソマトスタチン受容体シンチグラフィ（somatostatin receptor scintigraphy）somatostatin receptor scintigraphy（ソマトスタチン受容体シンチグラフィ）、FDGやDOTA系のPET/CTを組み合わせる。最初に局在できないときは肺カルチノイド carcinoid tumor カルチノイド（carcinoid tumor） carcinoid tumor（カルチノイド） が示唆される。⁸

副腎偶発腫adrenal incidentaloma 副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）adrenal incidentaloma（副腎偶発腫） で見つかる軽度のコルチゾール自律分泌 autonomous secretion 自律分泌（autonomous secretion） autonomous secretion（自律分泌） は、以前は「サブクリニカルクッシング症候群 Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群）」と呼ばれた。2023年のESEとENSATのガイドラインは、顕性クッシング症候群overt Cushing syndrome 顕性クッシング症候群（overt Cushing syndrome）overt Cushing syndrome（顕性クッシング症候群） の臨床徴候が無いまま1 mg抑制試験後のコルチゾールが50 nmol/L（1.8 µg/dL）を超える状態を、軽症自律性コルチゾール分泌mild autonomous cortisol secretion 軽症自律性コルチゾール分泌（mild autonomous cortisol secretion）mild autonomous cortisol secretion（軽症自律性コルチゾール分泌） （MACS）と呼ぶことを提案した。「無症候性」という旧称は無害さを含意するが、この群では罹病率 morbidity 罹病率（morbidity） morbidity（罹病率） と死亡率の上昇が示されている。MACSでは全例で高血圧や2型糖尿病などコルチゾール関連の併存症を探し、併存症があれば個別に手術を検討する。⁴ 旧称は文献や試験問題に残るため、対応づけて覚える。

⚠️ 日本の指針との差：日本の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は「副腎性サブクリニカルクッシング症候群 Cushing syndromeクッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群）」の名で、副腎腫瘍adrenal tumor 副腎腫瘍（adrenal tumor）adrenal tumor（副腎腫瘍） があり、クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） に特徴的な身体徴候を欠き、早朝のコルチゾール基礎値が正常範囲であることを前提に、1 mg抑制試験後の血中コルチゾールを1.8、3、5 µg/dLの3段階で扱う。5 µg/dL以上で確定診断とし、3 µg/dL以上では、ACTH分泌の抑制、日内リズムdiurnal rhythm 日内リズム（diurnal rhythm）diurnal rhythm（日内リズム） の消失、副腎シンチグラフィ scintigraphy シンチグラフィ（scintigraphy） scintigraphy（シンチグラフィ） での健側 unaffected side (contralateral) 健側（unaffected side (contralateral)） unaffected side (contralateral)（健側） の抑制と患側の集積、血中DHEA-S低値のいずれか1つ以上（または腫瘍摘出後の一過性の副腎不全）を伴うときに確定診断とする。1.8 µg/dL以上では、ACTH分泌の抑制と日内リズム diurnal rhythm 日内リズム（diurnal rhythm） diurnal rhythm（日内リズム） の消失を伴うときに確定診断とする。取り扱いのめやすは、5 µg/dL以上で治療抵抗性の合併症（高血圧、全身性肥満、耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）、骨密度低下、脂質異常症dyslipidemia 脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症） など）があれば副腎腫瘍 adrenal tumor 副腎腫瘍（adrenal tumor） adrenal tumor（副腎腫瘍） の摘出を考慮し、腫瘍径3 cm以上（または3 cm未満でも増大傾向）で副腎癌を否定できなければ摘出する、である。⁶

治療

第一選択は可能であれば原因腫瘍の切除である。治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） はコルチゾール値・作用の正常化と併存症の是正で、薬物療法・両側副腎摘除 adrenalectomy副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除）・放射線治療は個々の患者に合わせて選ぶ二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） に位置づけられる。⁹

薬物にはオシロドロスタット osilodrostatオシロドロスタット（osilodrostat） osilodrostat（オシロドロスタット）、メチラポンmetyraponeメチラポン（metyrapone）metyrapone（メチラポン）、ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）／レボケトコナゾールlevoketoconazoleレボケトコナゾール（levoketoconazole）levoketoconazole（レボケトコナゾール）、重症例のエトミデートetomidateエトミデート（etomidate）etomidate（エトミデート）、パシレオチドpasireotideパシレオチド（pasireotide）pasireotide（パシレオチド）、カベルゴリンcabergolineカベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン）、糖質コルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) 糖質コルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（糖質コルチコイド受容体） 拮抗薬ミフェプリストンmifepristoneミフェプリストン（mifepristone）mifepristone（ミフェプリストン）などがある。薬ごとに肝障害、QT延長、低K血症、副腎不全、アンドロゲン作用などを監視する。両側副腎摘除 adrenalectomy 副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除） は迅速なコルチゾール制御が必要な難治例の選択肢だが、生涯のグルココルチコイドとミネラルコルチコイド mineralocorticoid ミネラルコルチコイド（mineralocorticoid） mineralocorticoid（ミネラルコルチコイド） の補充と、副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） への備えが必要になる。

クッシング病の手術・放射線・両側副腎摘除

経蝶形骨洞 sphenoidal sinus 蝶形骨洞（sphenoidal sinus） sphenoidal sinus（蝶形骨洞） 腺腫摘出の治癒率は、微小腺腫Microadenoma 微小腺腫（Microadenoma）Microadenoma（微小腺腫） で約80%、大腺腫macroadenoma 大腺腫（macroadenoma）macroadenoma（大腺腫） では50%未満とされる（講義の数値）。術後も寛解しない例（持続）が最大20〜30%、いったん寛解したあとの再発が最大25%ある。症例では、2回の手術と組織のACTH陽性（Ki-67 3%）を経ても低K血症と高血圧が続き、MRIでは4 mmの嚢胞性微小腺腫 Microadenoma 微小腺腫（Microadenoma） Microadenoma（微小腺腫） しか見えなかった。再手術revision surgery 再手術（revision surgery）revision surgery（再手術） のリスクが高いときは下垂体への放射線（5 Gy×5回のサイバーナイフを下垂体窩 hypophyseal fossa 下垂体窩（hypophyseal fossa） hypophyseal fossa（下垂体窩） 全体へ）を選び、効果が出るまでの1〜4年（講義の数値）をメチラポン metyrapone メチラポン（metyrapone） metyrapone（メチラポン） でつなぎ、汎下垂体機能低下症panhypopituitarism 汎下垂体機能低下症（panhypopituitarism）panhypopituitarism（汎下垂体機能低下症） を前もって覚悟する（授業は放射線の合併症として、汎下垂体機能低下panhypopituitarism 汎下垂体機能低下（panhypopituitarism）panhypopituitarism（汎下垂体機能低下） に加え脳の照射後障害を挙げる）。放射線の効果が数年かかることこそ、橋渡しの薬物療法が必要になる理由である。両側副腎摘除 adrenalectomy 副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除） は迅速にコルチゾールを抑えられるが、永続的な副腎不全を来し、残った下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） が大きくなり色素沈着を起こすネルソン症候群の危険がある（視床下部・下垂体の機能異常）。

薬物療法の適応と使い分け

薬物療法を考える場面は次の4つである（講義の整理）。

1. 経蝶形骨洞 sphenoidal sinus 蝶形骨洞（sphenoidal sinus） sphenoidal sinus（蝶形骨洞） 腺腫摘出後も寛解しないクッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） （最大20〜30%）や再発（最大25%）で、（a）二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） として、（b）効果が数年かかる放射線の橋渡しとして
2. 手術が禁忌（手術リスクsurgical risk 手術リスク（surgical risk）surgical risk（手術リスク） が高い、転移がある）のとき
3. 重症のコルチゾール過剰による急性合併症（ステロイド精神病steroid psychosisステロイド精神病（steroid psychosis）steroid psychosis（ステロイド精神病）、日和見感染、重い筋症）があるとき
4. クッシング病Cushing disease クッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病） の術前に、腫瘍の出血を減らす準備として

薬は作用点 target 作用点（target） target（作用点） で3群に分かれる。

flowchart TD
    A["視床下部<br>CRH"] --> B["下垂体<br>ACTH"]
    B --> C["副腎皮質<br>コルチゾール合成"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target cell'>標的細胞</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucocorticoid receptor (GR)'>グルココルチコイド受容体</span>"]
    E["下垂体を標的とする薬<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cabergoline'>カベルゴリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pasireotide'>パシレオチド</span>"] --> B
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steroid synthesis inhibitor'>ステロイド合成阻害薬</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='metyrapone'>メチラポン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotane'>ミトタン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketoconazole'>ケトコナゾール</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='osilodrostat'>オシロドロスタット</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='etomidate'>エトミデート</span>"] --> C
    G["受容体拮抗薬<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='mifepristone'>ミフェプリストン</span>"] --> D

下垂体を標的とする薬の根拠は、コルチコトロフcorticotroph コルチコトロフ（corticotroph）corticotroph（コルチコトロフ） 腺腫が発現する受容体にある。ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） ではsst5が他のサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） より圧倒的に多く、パシレオチドpasireotide パシレオチド（pasireotide）pasireotide（パシレオチド） （sst5に強く結合する）が効く土台になる。ドパミン受容体ではD2が高発現で、カベルゴリンcabergoline カベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン） の標的である（講義が引く2009年の報告の棒グラフ）。ステロイド合成阻害薬steroid synthesis inhibitor ステロイド合成阻害薬（steroid synthesis inhibitor）steroid synthesis inhibitor（ステロイド合成阻害薬） は、阻害する酵素の位置で整理すると覚えやすい。

11β-水酸化を止める薬では、遮断点の手前の11-デオキシコルチゾール 11-deoxycortisol 11-デオキシコルチゾール（11-deoxycortisol） 11-deoxycortisol（11-デオキシコルチゾール） と11-デオキシコルチコステロン 11-deoxycorticosterone 11-デオキシコルチコステロン（11-deoxycorticosterone） 11-deoxycorticosterone（11-デオキシコルチコステロン） が蓄積し、後者は鉱質コルチコイド作用 mineralocorticoid activity 鉱質コルチコイド作用（mineralocorticoid activity） mineralocorticoid activity（鉱質コルチコイド作用） をもつので高血圧・低K血症が悪化しうる。薬の副作用と適応はミネラルコルチコイドmineralocorticoidミネラルコルチコイド（mineralocorticoid）mineralocorticoid（ミネラルコルチコイド）・副腎皮質拮抗薬adrenocortical antagonist 副腎皮質拮抗薬（adrenocortical antagonist）adrenocortical antagonist（副腎皮質拮抗薬） 及びステロイド合成阻害薬 steroid synthesis inhibitorステロイド合成阻害薬（steroid synthesis inhibitor） steroid synthesis inhibitor（ステロイド合成阻害薬）を参照する。

薬物療法の効果判定は、コルチゾール値だけでなく臨床像まで見る。24時間尿中遊離コルチゾール24-hour urinary free cortisol 24時間尿中遊離コルチゾール（24-hour urinary free cortisol）24-hour urinary free cortisol（24時間尿中遊離コルチゾール） を定期的に測り、体重、血圧、血糖の自己測定、筋症の有無、骨代謝bone metabolism 骨代謝（bone metabolism）bone metabolism（骨代謝） （骨密度と骨マーカー）を追う。症例では、レボケトコナゾールlevoketoconazole レボケトコナゾール（levoketoconazole）levoketoconazole（レボケトコナゾール） とメチラポン metyrapone メチラポン（metyrapone） metyrapone（メチラポン） でUFCが基準内に下がったが、治療を中断するとUFCが6,000 nmol/日を超えるまで再上昇 rebound 再上昇（rebound） rebound（再上昇） し、再開で再び低下した。2年間の生化学的コントロールのあと症状が再び悪化したため、IPSSで原因を再評価した。薬物療法では、数値が良くても症状が悪化したら腫瘍の再増大 regrowth 再増大（regrowth） regrowth（再増大） や薬への抵抗（エスケープ）を疑って見直す。

外因性ステロイドexogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid）exogenous steroid（外因性ステロイド） は原疾患と副腎抑制 adrenal suppression 副腎抑制（adrenal suppression） adrenal suppression（副腎抑制） リスクを見ながら漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） し、急に中止しない。感染、血栓、糖尿病、高血圧、低K血症、骨粗鬆症、精神症状を同時に治療する。腫瘍の切除後は一過性または持続性の副腎不全を見込んで補充し、再発を長期に追跡する。

副腎性・異所性のクッシング症候群

コルチゾールを産生する副腎腫瘍 adrenal tumor 副腎腫瘍（adrenal tumor） adrenal tumor（副腎腫瘍） （腺腫・癌）は、ACTHが抑制され、コルチゾールがデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） で抑制されない。症状はクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） のほか、腹痛や触知可能 palpable 触知可能（palpable） palpable（触知可能） な腫瘤（まれ）、デオキシコルチコステロンdeoxycorticosterone (DOC) デオキシコルチコステロン（deoxycorticosterone (DOC)）deoxycorticosterone (DOC)（デオキシコルチコステロン） による高血圧・低K血症・アルカローシス、DHEA・DHEAS・テストステロンによる高度の多毛 hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)） hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）・男性化、エストロゲンによる女性化乳房 gynecomastia女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房）・不正性器出血abnormal genital bleeding 不正性器出血（abnormal genital bleeding）abnormal genital bleeding（不正性器出血） がある。複数のホルモンが同時に過剰なときは副腎癌を疑う。治療は腹腔鏡下副腎摘除 laparoscopic adrenalectomy 腹腔鏡下副腎摘除（laparoscopic adrenalectomy） laparoscopic adrenalectomy（腹腔鏡下副腎摘除） で、周術期は副腎不全の危険があるため、静注ヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） から経口補充 oral supplementation 経口補充（oral supplementation） oral supplementation（経口補充） へつなぐ。副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC) 副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌） は外科（副腎の外科疾患）が詳しい。薬物ではミトタン mitotane ミトタン（mitotane） mitotane（ミトタン） （ステロイド合成の阻害に加えて副腎皮質細胞を傷害する）をヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） と併用する。多剤併用combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用） には、エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）・ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）・シスプラチンにミトタン mitotane ミトタン（mitotane） mitotane（ミトタン） を加えたEDP-M療法がある。

⚠️ 授業資料との差：授業資料はミトタン mitotane ミトタン（mitotane） mitotane（ミトタン） を「通常は生涯続ける」とする。2018年のESEとENSATのガイドラインは、根治切除curative resection 根治切除（curative resection）curative resection（根治切除） 後に再発リスクが高い例（ENSATステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） III、R1切除、Ki67 10%超）へ補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） としてミトタン mitotane ミトタン（mitotane） mitotane（ミトタン） を提案し、再発のない例では少なくとも2年、5年を超えないこととしている（弱い推奨、根拠の質は非常に低い）。切除できない進行例ではミトタン mitotane ミトタン（mitotane） mitotane（ミトタン） 単独またはEDP-Mを用いる。ミトタンmitotane ミトタン（mitotane）mitotane（ミトタン） はステロイドのクリアランスとコルチゾール結合グロブリン cortisol-binding globulin (CBG) コルチゾール結合グロブリン（cortisol-binding globulin (CBG)） cortisol-binding globulin (CBG)（コルチゾール結合グロブリン） を高めるため、ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） の補充量は通常の2倍以上を要することが多い。¹⁰

異所性ACTH症候群ectopic ACTH syndrome 異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome）ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群） では、切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） な原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） の手術が第一である。切除できない例では、ステロイド合成阻害薬steroid synthesis inhibitor ステロイド合成阻害薬（steroid synthesis inhibitor）steroid synthesis inhibitor（ステロイド合成阻害薬） でコルチゾールを抑えながら、化学療法、ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） によるACTH分泌抑制、受容体を標的とした放射性リガンド療法 radioligand therapy 放射性リガンド療法（radioligand therapy） radioligand therapy（放射性リガンド療法） （ペプチド受容体放射性核種療法peptide receptor radionuclide therapy, PRRTペプチド受容体放射性核種療法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）peptide receptor radionuclide therapy, PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法））を組み合わせる。神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）のなかに原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） がある例が多いので、神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） の治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） と連動して考える。

副腎不全

副腎不全はコルチゾール分泌不足で、原発性、中枢性、外因性ステロイドexogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid）exogenous steroid（外因性ステロイド） 離脱に分け、吸入・外用・関節内注射intra-articular injection 関節内注射（intra-articular injection）intra-articular injection（関節内注射） を含むグルココルチコイドの曝露歴も確認する。アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病） は自己免疫などによる原発性副腎皮質機能低下症 adrenocortical insufficiency 副腎皮質機能低下症（adrenocortical insufficiency） adrenocortical insufficiency（副腎皮質機能低下症） を指し、副腎不全全体の同義語ではない。

症状

• 倦怠感、筋力低下、体重減少、食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）
• 悪心、嘔吐、腹痛、下痢
• 低血圧、起立性症状、低Na血症、低血糖
• 原発性では塩分欲求 salt craving塩分欲求（salt craving） salt craving（塩分欲求）、高K血症、代謝性アシドーシス、口腔・手掌線・瘢痕などの色素沈着
• 女性の原発性では副腎アンドロゲン adrenal androgen 副腎アンドロゲン（adrenal androgen） adrenal androgen（副腎アンドロゲン） 低下による腋毛 axillary hair腋毛（axillary hair） axillary hair（腋毛）・恥毛pubic hair 恥毛（pubic hair）pubic hair（恥毛） 減少を伴い得る
• 自己免疫性甲状腺疾患autoimmune thyroid disease自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease）autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患）、1型糖尿病、白斑white patch 白斑（white patch）white patch（白斑） などを合併するときは多腺性自己免疫症候群 autoimmune polyglandular syndrome 多腺性自己免疫症候群（autoimmune polyglandular syndrome） autoimmune polyglandular syndrome（多腺性自己免疫症候群） を考える

慢性副腎不全の症状と頻度は次のとおりである（講義の数値）。非特異的な消化器症状が中心で、診断の遅れの原因になる。

原発性副腎不全primary adrenal insufficiency 原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全） は副腎の破壊によるグルココルチコイドとミネラルコルチコイド mineralocorticoid ミネラルコルチコイド（mineralocorticoid） mineralocorticoid（ミネラルコルチコイド） の欠乏で、発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） は人口100万人あたり年約5人である。原因の80〜90%は自己免疫性で、ほかに先天性副腎過形成 congenital adrenal hyperplasia, CAH先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH） congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成）、結核、真菌感染（ヒストプラスマ症histoplasmosisヒストプラスマ症（histoplasmosis）histoplasmosis（ヒストプラスマ症）、ブラストミセス症Blastomycosisブラストミセス症（Blastomycosis）Blastomycosis（ブラストミセス症）、コクシジオイデス症coccidioidomycosisコクシジオイデス症（coccidioidomycosis）coccidioidomycosis（コクシジオイデス症）、クリプトcrypt クリプト（crypt）crypt（クリプト） コックス症）、副腎出血adrenal hemorrhage副腎出血（adrenal hemorrhage）adrenal hemorrhage（副腎出血）、アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）、リンパ腫、転移、ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）、副腎白質ジストロフィーadrenoleukodystrophy副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy）adrenoleukodystrophy（副腎白質ジストロフィー）、ACTH不応症がある（講義の数値）。

診断

状態が安定していれば、8～9時コルチゾールとACTHを同時採血し、標準250 µg ACTH刺激試験ACTH stimulation test ACTH刺激試験（ACTH stimulation test）ACTH stimulation test（ACTH刺激試験） で確認し、30分または60分のピークコルチゾールが500 nmol/L（18 µg/dL）に達しなければ副腎不全と判定するのが従来の基準である。¹¹ ただしこの閾値は旧来のポリクローナル抗体 polyclonal antibody ポリクローナル抗体（polyclonal antibody） polyclonal antibody（ポリクローナル抗体） による免疫測定法 immunoassay 免疫測定法（immunoassay） immunoassay（免疫測定法） から導かれたもので、現行のモノクローナル抗体法やLC-MS/MSは同じ検体で2〜3割低い値を返し、正常下限lower limit of normal 正常下限（lower limit of normal）lower limit of normal（正常下限） は測定法別に14～15 µg/dL（386〜414 nmol/L）となる。18 µg/dLをそのまま新しい測定法に当てはめると健常者を副腎不全と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） しうるため、施設の測定法別基準で解釈する。¹² 発症早期の中枢性副腎不全 central adrenal insufficiency 中枢性副腎不全（central adrenal insufficiency） central adrenal insufficiency（中枢性副腎不全） では刺激試験が正常になりうる。低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）、コルチゾール結合グロブリンcortisol-binding globulin (CBG) コルチゾール結合グロブリン（cortisol-binding globulin (CBG)）cortisol-binding globulin (CBG)（コルチゾール結合グロブリン） の低下、妊娠、エストロゲン投与、重症疾患も総コルチゾール total cortisol 総コルチゾール（total cortisol） total cortisol（総コルチゾール） の解釈を変える。原発性ではレニン・アルドステロン、自己抗体、原因に応じた副腎画像・感染・遺伝評価を追加する。

⚠️ 重症症候や副腎クリーゼ adrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis） adrenal crisis（副腎クリーゼ） では、可能ならコルチゾール・ACTHを採血しても、結果を待たず治療する。デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） はコルチゾール測定への干渉が少ないが、危機では第一選択のヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を遅らせない。

朝の基礎コルチゾールの読み方は、数値の両端を決めて真ん中を負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） に回す、という発想である。講義は、5 µg/dL（140 nmol/L）未満なら診断確定、20 µg/dL（550 nmol/L）以上なら除外とし、その間（灰色域）は250 µgの短時間ACTH試験で17〜20 µg/dL（500〜600 nmol/L）をカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） にする。内分泌学会のガイドラインは、朝のコルチゾール140 nmol/L（5 µg/dL）未満とACTHの組合せを、コシントロピンcosyntropin コシントロピン（cosyntropin）cosyntropin（コシントロピン） 試験ができないときの予備検査と位置づけ、確定した副腎不全でACTHが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍を超えれば原発性と整合するとする。¹¹ コルチゾールの測定値は測定法に左右されうるため、20 µg/dL以上という数値だけで否定せず、症状が強ければ負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） に進む。

原因の診断では、自己免疫性副腎炎autoimmune adrenalitis 自己免疫性副腎炎（autoimmune adrenalitis）autoimmune adrenalitis（自己免疫性副腎炎） を、併存する自己免疫疾患（白斑white patch白斑（white patch）white patch（白斑）、甲状腺炎、セリアック病）、副腎CTの萎縮、21-水酸化酵素21-hydroxylase 21-水酸化酵素（21-hydroxylase）21-hydroxylase（21-水酸化酵素） に対する自己抗体で調べる。両側の破壊性疾患はCTで転移・リンパ腫・結核などを探し、遺伝性は先天性副腎過形成 congenital adrenal hyperplasia, CAH 先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH） congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成） や副腎白質ジストロフィー adrenoleukodystrophy 副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy） adrenoleukodystrophy（副腎白質ジストロフィー） を考える。¹¹ 自己抗体が陰性でも自己免疫性を否定できない。副腎CTで両側の副腎が小さく萎縮し、抗甲状腺抗体が高いなら、抗副腎皮質抗体が陰性でも自己免疫性（多腺性自己免疫症候群autoimmune polyglandular syndrome多腺性自己免疫症候群（autoimmune polyglandular syndrome）autoimmune polyglandular syndrome（多腺性自己免疫症候群））として矛盾しない。

グルココルチコイドの減量・中止に伴う副腎不全（三次性tertiary hyperparathyroidism三次性（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性））では、動的負荷試験dynamic stimulation test 動的負荷試験（dynamic stimulation test）dynamic stimulation test（動的負荷試験） をルーチンには行わず、朝の血清コルチゾールを第一の検査として連続量で読むことを、ESEとEndocrine Societyの2024年合同ガイドラインが推奨している。目安は10 µg/dL（300 nmol/L）超なら視床下部・下垂体・副腎系 hypothalamic-pituitary-adrenal axis 視床下部・下垂体・副腎系（hypothalamic-pituitary-adrenal axis） hypothalamic-pituitary-adrenal axis（視床下部・下垂体・副腎系） が回復して中止でき、5〜10 µg/dLなら生理量を続けて数週〜数か月後に再検、5 µg/dL未満なら生理量を続けて数か月後に再検する。¹³ 同ガイドラインは、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系renin-angiotensin-aldosterone system レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（renin-angiotensin-aldosterone system）renin-angiotensin-aldosterone system（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系） が保たれているため、グルココルチコイド誘発性副腎不全glucocorticoid-induced adrenal insufficiency グルココルチコイド誘発性副腎不全（glucocorticoid-induced adrenal insufficiency）glucocorticoid-induced adrenal insufficiency（グルココルチコイド誘発性副腎不全） にフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） を用いないことも推奨している。¹³

維持治療

原発性ではヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を生理的日内変動 diurnal variation 日内変動（diurnal variation） diurnal variation（日内変動） に近い分割（朝に多く、午後に少なく）で補充し、過量による体重増加、高血圧、糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）・骨への害を避ける。アルドステロン欠乏にはフルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）を用い、血圧、起立症状、Na・K、レニンで調整する。中枢性ではフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） は通常不要である。DHEAは標準的な必須補充ではなく、適切な補充後も生活の質や性欲 libido 性欲（libido） libido（性欲） の低下が続く一部の女性で試行を考える。

患者には次を教育する。

• 発熱、嘔吐、手術などの重症度に応じたシックデイルール sick-day ruleシックデイルール（sick-day rule） sick-day rule（シックデイルール）
• 嘔吐で内服不能なら筋注ヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を使用し救急受診
• ステロイド緊急カードsteroid emergency cardステロイド緊急カード（steroid emergency card）steroid emergency card（ステロイド緊急カード）・医療識別票の携帯
• 緊急注射キットの常備と本人・家族への実技指導

軽度のストレス（発熱、抗菌薬を要する感染、外傷、強い精神的ストレス、局所麻酔local anesthesia 局所麻酔（local anesthesia）local anesthesia（局所麻酔） 下の処置）では、生理的補充量physiologic replacement dose 生理的補充量（physiologic replacement dose）physiologic replacement dose（生理的補充量） の2倍、すなわちヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 40 mg/日（起床時20 mg、正午10 mg、夕方10 mg）にし、他剤ではプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） 10 mg/日相当をストレスの続く間投与する。嘔吐や下痢が続くが入院を要しない段階では、ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 100 mgを筋注し、必要なら6時間後に反復する。改善しない、または循環が不安定になれば入院させる。¹³ ただし機械的に「常に2倍」とはせず、発熱・処置・手術の程度に応じて個別化する。

補充量の目安を整理する。ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） は1日15〜25 mgを2〜3回に分け、起床時に最大にする。フルドロコルチゾンfludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン） は50〜100 µgから始める。¹¹ 講義はヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 15〜30 mg/日とフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） 50〜150 µg/日を示し、副腎アンドロゲンadrenal androgen 副腎アンドロゲン（adrenal androgen）adrenal androgen（副腎アンドロゲン） は選択例で女性にDHEAを考えるとする。発熱時の増量は、内分泌学会のガイドラインでは38℃超で2倍、39℃超で3倍にして回復まで続ける。¹¹

⚠️ 授業資料との差：授業資料は症例の教育で「発熱などのストレスではヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） の1日量を3倍にする」とする。ガイドラインは体温で2倍（38℃超）と3倍（39℃超）に分けており、「常に3倍」は39℃超の発熱に当たる。軽度のストレスの2倍（上記）と合わせ、ストレスの程度で倍率を変える。¹¹

補充量は臨床像で調整し、ACTHやレニンの数値で増減しない。症例では、体重が11 kg増え、血圧が110/60 mmHg、色素沈着が消えて自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） 症状が無い状態でも、ACTHは1,509 pg/mL、血漿レニン活性plasma renin activity 血漿レニン活性（plasma renin activity）plasma renin activity（血漿レニン活性） は13.8 ng/mL/hと高いままだった。これは過少補充を示すように見えるが、臨床的に最適なら補充量を変えない。ガイドラインはホルモン測定による補充のモニタリングに反対し、ACTHで糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） の量を決めることも勧めない。¹¹ ACTHを正常化しようとすると過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） （体重増加・骨量低下・血糖上昇hyperglycemia血糖上昇（hyperglycemia）hyperglycemia（血糖上昇））になる。フルドロコルチゾンfludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン） の調整は血圧・電解質・レニンで見る。

自己免疫性多腺性症候群

アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病） が自己免疫性のとき、ほかの内分泌・非内分泌の自己免疫疾患が重なる症候群を、自己免疫性多腺性症候群autoimmune polyglandular syndrome 自己免疫性多腺性症候群（autoimmune polyglandular syndrome）autoimmune polyglandular syndrome（自己免疫性多腺性症候群） と呼ぶ。分類は次のとおりである（NeufeldとBlizzardの1980年の分類）。

1型は小児期に発症し、免疫寛容immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容） を担うAIRE遺伝子の異常による単一遺伝子の疾患で、成人に多い2型は多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） である。

2型の内分泌症状の頻度は、アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病） 100%、自己免疫性甲状腺疾患autoimmune thyroid disease 自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease）autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患） 70〜80%、1型糖尿病30〜50%、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症hypergonadotropic hypogonadism 高ゴナドトロピン性性腺機能低下症（hypergonadotropic hypogonadism）hypergonadotropic hypogonadism（高ゴナドトロピン性性腺機能低下症） 5〜50%、尿崩症diabetes insipidus, DI尿崩症（diabetes insipidus, DI）diabetes insipidus, DI（尿崩症）・副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism 副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症） は各1%未満（自己免疫性下垂体炎autoimmune hypophysitis 自己免疫性下垂体炎（autoimmune hypophysitis）autoimmune hypophysitis（自己免疫性下垂体炎） は頻度不明）である。非内分泌症状は、慢性萎縮性胃炎chronic atrophic gastritis 慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis）chronic atrophic gastritis（慢性萎縮性胃炎） （悪性貧血pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血） を伴うか否かを問わない）5〜11%、白斑white patch 白斑（white patch）white patch（白斑） 5〜11%、脱毛1〜4%、慢性活動性肝炎chronic active hepatitis 慢性活動性肝炎（chronic active hepatitis）chronic active hepatitis（慢性活動性肝炎） 約4%のほか、セリアック病、重症筋無力症、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）、シェーグレン症候群、関節リウマチがある（講義の数値）。アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病） をみつけたら、甲状腺機能・血糖・セリアック抗体などをまとめて確認する。

症例では、扁桃摘出tonsillectomy 扁桃摘出（tonsillectomy）tonsillectomy（扁桃摘出） 後に20 kg減り、原発性甲状腺機能低下症primary hypothyroidism 原発性甲状腺機能低下症（primary hypothyroidism）primary hypothyroidism（原発性甲状腺機能低下症） としてレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） 25 µgを内服していたところ、嘔吐とめまいで神経内科に紹介された42歳女性が、皮膚の色素沈着（手掌の線を含む）、低血圧（80/60 mmHg）、Na 135 mmol/L・K 5.6 mmol/L、好中球37%・リンパ球51%（相対的リンパ球増多 lymphocytosisリンパ球増多（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増多））、Hb 10.2 g/dLの貧血を示した。ACTH 1,953 pg/mL、血漿レニン活性plasma renin activity 血漿レニン活性（plasma renin activity）plasma renin activity（血漿レニン活性） 24.4 ng/mL/h、コルチゾール1.9 µg/dL、アルドステロン1 ng/dL未満、抗TPO抗体anti-TPO antibody 抗TPO抗体（anti-TPO antibody）anti-TPO antibody（抗TPO抗体） 1,691 U/mL（別の測定では856 U/mL）、抗サイログロブリン抗体anti-thyroglobulin antibody 抗サイログロブリン抗体（anti-thyroglobulin antibody）anti-thyroglobulin antibody（抗サイログロブリン抗体） 594 U/mL、副腎CTで両側の萎縮がみられ、抗副腎皮質抗体は陰性だった（セリアック抗体は正常）。副腎アンドロゲンadrenal androgen 副腎アンドロゲン（adrenal androgen）adrenal androgen（副腎アンドロゲン） のDHEA-S 14 µg/dL・アンドロステンジオンandrostenedione アンドロステンジオン（androstenedione）androstenedione（アンドロステンジオン） 36 ng/dL・DHEA 10 ng/dLは異常値として示され（基準範囲reference range 基準範囲（reference range）reference range（基準範囲） は頁に無く、方向は読み取れない）、PRLは37.8 ng/mL（基準3.0〜15.0）と軽度に高く、TSHは0.15 mIU/L（基準0.3〜3.6）だった。アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病） と原発性甲状腺機能低下症 primary hypothyroidism 原発性甲状腺機能低下症（primary hypothyroidism） primary hypothyroidism（原発性甲状腺機能低下症） の合併、すなわち2型と診断し、ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） （朝10 mg・昼10 mg・夜5 mg）とフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） 0.1 mg（0.05 mg×2回）を始め、レボチロキシンlevothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン） 25 µgを続けて、5日後にめまいが消え、体力と調子が大きく改善した。めまいなどの神経症状と見えるものが副腎不全の症状でありうる、という例である。甲状腺機能低下症を先に治療すると副腎不全が顕在化しうる、という点にも注意する（レボチロキシンlevothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン） はコルチゾールのクリアランスを高める）。

副腎クリーゼ

副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） は急性のコルチゾール欠乏による循環不全で、治療遅延が致命的となる。既知AIの感染・手術・消化器炎、未診断AI、急なステロイド中止、両側副腎出血bilateral adrenal hemorrhage 両側副腎出血（bilateral adrenal hemorrhage）bilateral adrenal hemorrhage（両側副腎出血） などで起こる。

疑う所見

低血圧・ショック、強い倦怠感、意識障害、発熱、悪心・嘔吐、下痢、激しい腹痛、低Na血症、低血糖、腎前性prerenal 腎前性（prerenal）prerenal（腎前性） 腎障害を認める。原発性では高K血症を伴い得るが、中枢性ではなくても否定できない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenal crisis'>副腎クリーゼ</span>を疑う"] --> B["治療を遅らせない範囲で採血"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrocortisone'>ヒドロコルチゾン</span>100 mgを直ちに静注／筋注"]
    C --> D["24時間200 mg持続静注または50 mgを6時間ごと"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isotonic saline'>等張食塩水</span>で循環を回復"]
    E --> F["低血糖ならブドウ糖を追加"]
    F --> G["感染など誘因を治療し電解質・尿量を監視"]

ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） は100 mgを静注または筋注したのち、200 mg/24時間の持続静注（持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） ができなければ50 mgを6時間ごとの静注）へ移る。¹⁴¹³ 初期補液量は年齢、心・腎機能、脱水・ショックの程度で調整する。授業資料の「2,000〜5,000 mL/日」のような固定量を用いない。高用量ヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 投与中は十分な鉱質コルチコイド作用 mineralocorticoid activity 鉱質コルチコイド作用（mineralocorticoid activity） mineralocorticoid activity（鉱質コルチコイド作用） があるため、急性期のフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） は通常不要である。

⚠️ 授業資料との差：授業資料はクリーゼで「ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 100 mgのボーラス bolusボーラス（bolus） bolus（ボーラス）、初日100〜200 mgの緩徐な静注（別の資料では100 mg後に50 mgを6時間ごと、200〜300 mg/日）、生理食塩水saline 生理食塩水（saline）saline（生理食塩水） 2,000〜5,000 mL（日量）」とする。ガイドラインは、100 mgの投与後に200 mg/24時間（持続静注）とし、等張食塩水isotonic saline 等張食塩水（isotonic saline）isotonic saline（等張食塩水） は最初の1時間で1,000 mLを急速に入れたあと、患者の必要に応じて続ける。補液は固定量でなく、脱水・血圧・心腎機能・Naの補正速度 rate of correction 補正速度（rate of correction） rate of correction（補正速度） を見て決める。¹¹

クリーゼは、教育を受けた慢性副腎不全の患者でも起こる。2年間の前向き研究では100患者年 patient-years 患者年（patient-years） patient-years（患者年） あたり8.3回で、誘因は消化管感染 gastrointestinal infection消化管感染（gastrointestinal infection） gastrointestinal infection（消化管感染）、発熱、精神的ストレスが各約20%、クリーゼに伴う死亡は約6%、既往のクリーゼがあるとリスクが高かった。¹⁵ 授業資料の「6.3回/100患者年 patient-years患者年（patient-years） patient-years（患者年）」も同じ桁の数字で、頻度の高い合併症として患者教育 patient education 患者教育（patient education） patient education（患者教育） が要点になる。緊急カード（重症疾患・外傷・嘔吐・下痢のときは、ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 100 mgの静注または筋注と食塩水の輸液を遅滞なく行う、という指示を書いたもの）の携帯を勧める。¹¹

先天性副腎過形成

先天性副腎過形成congenital adrenal hyperplasia, CAH先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia, CAH）congenital adrenal hyperplasia, CAH（先天性副腎過形成）は、コルチゾール合成酵素の常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） 性欠損によりACTHが増加し、副腎過形成と前駆体の偏流を来す疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。すべての病型を「低アルドステロンhypoaldosteronism低アルドステロン（hypoaldosteronism）hypoaldosteronism（低アルドステロン）・アンドロゲン過剰androgen excess (hyperandrogenism)アンドロゲン過剰（androgen excess (hyperandrogenism)）androgen excess (hyperandrogenism)（アンドロゲン過剰）」と一括しない。

21-水酸化酵素欠損

21-水酸化酵素21-hydroxylase 21-水酸化酵素（21-hydroxylase）21-hydroxylase（21-水酸化酵素） 欠損はCAHで最も多い病型で、古典的塩喪失型 salt-wasting form塩喪失型（salt-wasting form） salt-wasting form（塩喪失型）、単純男性化型simple virilizing form単純男性化型（simple virilizing form）simple virilizing form（単純男性化型）、非古典型に分ける¹⁶。新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） では17-ヒドロキシプロゲステロン 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) 17-ヒドロキシプロゲステロン（17-hydroxyprogesterone (17-OHP)） 17-hydroxyprogesterone (17-OHP)（17-ヒドロキシプロゲステロン） （17-OHP）を用いる。塩喪失型salt-wasting form 塩喪失型（salt-wasting form）salt-wasting form（塩喪失型） では出生後に嘔吐、体重増加不良、脱水、低Na血症、高K血症、ショックを来す。

治療は成長・アンドロゲン抑制・副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） 予防のバランスを取ったグルココルチコイド補充である。塩喪失型salt-wasting form 塩喪失型（salt-wasting form）salt-wasting form（塩喪失型） ではフルドロコルチゾン fludrocortisone フルドロコルチゾン（fludrocortisone） fludrocortisone（フルドロコルチゾン） と乳児期の食塩補充を行う。過剰なグルココルチコイドは成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）、肥満、骨量低下を起こすため、ACTHを完全正常化する目的で過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） しない。

まとめ

• クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） では外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） を最初に確認し、過剰の確認後にACTHで局在を絞る。
• 高用量DSThigh-dose dexamethasone suppression test 高用量DST（high-dose dexamethasone suppression test）high-dose dexamethasone suppression test（高用量DST） やCRH試験 CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH試験） だけで下垂体性と異所性を確定せず、必要時IPSSを用いる。
• 副腎偶発腫adrenal incidentaloma 副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）adrenal incidentaloma（副腎偶発腫） の軽度のコルチゾール自律分泌 autonomous secretion 自律分泌（autonomous secretion） autonomous secretion（自律分泌） は軽症自律性コルチゾール分泌 mild autonomous cortisol secretion 軽症自律性コルチゾール分泌（mild autonomous cortisol secretion） mild autonomous cortisol secretion（軽症自律性コルチゾール分泌） （MACS）と呼び、併存症を探して個別に手術を検討する。
• アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病） は原発性AIであり、中枢性AIではアルドステロンが通常保たれる。
• 副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） は採血結果を待たず、ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 100 mgと等張食塩水 isotonic saline 等張食塩水（isotonic saline） isotonic saline（等張食塩水） を開始する。
• CAHは酵素ごとに血圧、K、アンドロゲンが逆方向になり得るため、病型別に理解する。
• クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） の異常の本質はコルチゾールの日内変動 diurnal variation 日内変動（diurnal variation） diurnal variation（日内変動） の消失で、夜の値（深夜唾液・深夜血清）と1 mg抑制後の朝の値で拾う。
• ACTH依存性の原因は、MRI・CRH試験CRH stimulation testCRH試験（CRH stimulation test）CRH stimulation test（CRH試験）・高用量DSThigh-dose dexamethasone suppression test 高用量DST（high-dose dexamethasone suppression test）high-dose dexamethasone suppression test（高用量DST） の一致で下垂体性とし、不一致ならIPSSで決める。高用量DSThigh-dose dexamethasone suppression test 高用量DST（high-dose dexamethasone suppression test）high-dose dexamethasone suppression test（高用量DST） とCRH試験 CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH試験） は異所性ACTH症候群 ectopic ACTH syndrome 異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome） ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群） で偽の反応が多い。
• 薬物療法はステロイド合成の阻害酵素・下垂体・受容体の3つの作用点 target 作用点（target） target（作用点） で整理し、効果は尿中遊離コルチゾール urinary free cortisol 尿中遊離コルチゾール（urinary free cortisol） urinary free cortisol（尿中遊離コルチゾール） と臨床像で判定する。
• 副腎不全の補充は臨床像で調整し、ACTHやレニンを正常化するための増量はしない。ストレス時の増量倍率は体温などの重症度で変える（38℃超で2倍、39℃超で3倍）。
• 自己免疫性アジソン病 Addison disease アジソン病（Addison disease） Addison disease（アジソン病） をみたら多腺性自己免疫症候群 autoimmune polyglandular syndrome 多腺性自己免疫症候群（autoimmune polyglandular syndrome） autoimmune polyglandular syndrome（多腺性自己免疫症候群） を探し、神経症状のように見える訴え（めまいなど）も副腎不全の症状でありうると考える。