神経内分泌腫瘍

🧠 全体像：神経内分泌腫瘍群 neuroendocrine neoplasm, NEN 神経内分泌腫瘍群（neuroendocrine neoplasm, NEN） neuroendocrine neoplasm, NEN（神経内分泌腫瘍群） は、まず「分化度differentiation 分化度（differentiation）differentiation（分化度） と増殖能 proliferation増殖能（proliferation） proliferation（増殖能）」「機能性か非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） か」「原発部位と病期」の3軸で捉える。ホルモン症候群を安定化しつつ、病理と全身画像で腫瘍そのものを治療する。

神経内分泌腫瘍の枠組み

神経内分泌細胞neuroendocrine cell 神経内分泌細胞（neuroendocrine cell）neuroendocrine cell（神経内分泌細胞） は神経性刺激を受けてペプチドやアミンを分泌する。神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） は消化管・膵に多く、次いで肺に多いが、ほぼ全身から発生し得る。神経内分泌細胞neuroendocrine cell 神経内分泌細胞（neuroendocrine cell）neuroendocrine cell（神経内分泌細胞） は臓器に散在して「びまん性神経内分泌系 neuroendocrine system神経内分泌系（neuroendocrine system） neuroendocrine system（神経内分泌系）」をつくり、下垂体前葉anterior pituitary下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉）、甲状腺の傍濾胞細胞 parafollicular C-cell 傍濾胞細胞（parafollicular C-cell） parafollicular C-cell（傍濾胞細胞） （C細胞）、副甲状腺、気管支肺、胸腺、消化管、胆道と膵、副腎髄質と副腎外のクロム親和性細胞 chromaffin cellsクロム親和性細胞（chromaffin cells） chromaffin cells（クロム親和性細胞）、皮膚のメルケル細胞 Merkel cell メルケル細胞（Merkel cell） Merkel cell（メルケル細胞） がその構成要素である。腫瘍はこれらの部位のどこからも生じ、MEN（下垂体・副甲状腺・膵）、甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） （C細胞）、褐色細胞腫・パラガングリオーマpheochromocytoma and paraganglioma 褐色細胞腫・パラガングリオーマ（pheochromocytoma and paraganglioma）pheochromocytoma and paraganglioma（褐色細胞腫・パラガングリオーマ） （クロム親和性細胞chromaffin cellsクロム親和性細胞（chromaffin cells）chromaffin cells（クロム親和性細胞））、メルケル細胞癌Merkel cell carcinoma メルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma）Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌） （皮膚）などの病名で呼ばれる。

消化管・膵NETでは概ね、G1はKi-67 <3%、G2は3～20%、G3は>20%である。核分裂数（10高倍率視野 high-power field 高倍率視野（high-power field） high-power field（高倍率視野） ＝2 mm²あたり）では、G1が2未満、G2が2〜20、G3が20超で、Ki-67と核分裂数の高いほうでグレードを決める。低分化NECは定義上すべてG3（核分裂mitosis 核分裂（mitosis）mitosis（核分裂） >20、Ki-67>20%）で、小細胞型small-cell type 小細胞型（small-cell type）small-cell type（小細胞型） と大細胞型 large-cell type 大細胞型（large-cell type） large-cell type（大細胞型） がある。高分化NET G3と低分化NECはいずれもKi-67 >20%になり得るため、Ki-67だけでなく形態を併せて判定する。混合型は神経内分泌・非神経内分泌混合腫瘍（MiNEN）と呼ぶ。

⚠️ 授業資料との差：授業資料の病理分類の表はG1のKi-67を「<2%」と書き、G2を「3〜20%」とする。2%と3%の間に空白があり、G1を「2%以下」としたWHO 2010年版の名残である。現行のWHO（2019年以降）はG1をKi-67 <3%とし、本ノートもこれに従う。核分裂数の閾値（2未満・2〜20・20超）は授業資料と同じである。肺などでは臓器別WHO分類が異なるため、この閾値を機械的に流用しない。

WHO 2022年分類は、上皮性の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） を高分化なNETと低分化なNECにまず分け、NETは増殖能 proliferation 増殖能（proliferation） proliferation（増殖能） でG1・G2・G3に分ける一方、NECは定義上すべて高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） として等級付けしない。¹ 実務上の難所は高増殖のG3 NETとNECの区別で、Ki-67では分けられず、分化度differentiation 分化度（differentiation）differentiation（分化度） に加えて分子所見を使う。膵では、NECのRB消失・p53異常に対し、NETではATRX・DAXX・menin消失が手掛かりになる。INSM1・シナプトフィジンsynaptophysinシナプトフィジン（synaptophysin）synaptophysin（シナプトフィジン）・クロモグラニンchromogranin クロモグラニン（chromogranin）chromogranin（クロモグラニン） が系統マーカーで、ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） （SSTR）の発現の有無は、そのまま受容体画像とペプチド受容体放射性核種療法 peptide receptor radionuclide therapy, PRRT ペプチド受容体放射性核種療法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT） peptide receptor radionuclide therapy, PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法） （PRRT）の可否につながる。

診断の流れ

flowchart TD
    A["局所症状・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidentaloma'>偶発腫</span>瘤<br>またはホルモン症候群"] --> B["症候に対応した生化学検査"]
    B --> C["組織診断<br>形態・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptophysin'>シナプトフィジン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromogranin'>クロモグラニン</span>・Ki-67"]
    C --> D["造影CT／MRIで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary tumor'>原発巣</span>と病期評価"]
    D --> E["高分化・受容体発現が見込まれる<br>68Ga-DOTATATEなどSSTR-PET/CT"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>と全身治療を<br>多職種で決定"]

高分化NETを疑う場合の病期評価はSSTRイメージングが軸になる。68Ga-DOTATATE PET/CTと111In-オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） シンチグラフィ scintigraphy シンチグラフィ（scintigraphy） scintigraphy（シンチグラフィ） を直接比較した前向き研究では、判定の一致は41例中87.8%で、不一致例はすべてPET/CTのみ陽性だった。両検査陽性の33例中11例では、PET/CTが肝・腸管・リンパ節・骨・膵に追加病変を検出した。オクトレオスキャンOctreoScan オクトレオスキャン（OctreoScan）OctreoScan（オクトレオスキャン） がSSTR PETに置き換わったのは、この検出能の差による。² 低分化NECでは、FDG-PETなどを病態別に検討する。

⚠️ 日本の指針との差：日本の指針（2019年）は、68Ga標識のPET製剤（DOTATOC、DOTATATE）を用いたソマトスタチン受容体PET somatostatin receptor PETソマトスタチン受容体PET（somatostatin receptor PET） somatostatin receptor PET（ソマトスタチン受容体PET）/CTを「本邦未承認」とする。日本で使える受容体イメージングは、2015年9月に保険収載 listing for insurance reimbursement 保険収載（listing for insurance reimbursement） listing for insurance reimbursement（保険収載） されたソマトスタチン受容体シンチグラフィ somatostatin receptor scintigraphy ソマトスタチン受容体シンチグラフィ（somatostatin receptor scintigraphy） somatostatin receptor scintigraphy（ソマトスタチン受容体シンチグラフィ） （オクトレオスキャンOctreoScanオクトレオスキャン（OctreoScan）OctreoScan（オクトレオスキャン））である。³ 国内の承認状況は2019年の指針の時点のもので、確認し直す必要がある。

クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） （CgA）は補助的腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） だが、プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）、腎機能低下、萎縮性胃炎atrophic gastritis 萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎） でも上昇し、カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の有無を判別できない。感度は高くても特異度が低くスクリーニングには使えず、単独で診断・治療効果判定をしない。病勢disease activity (course) 病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢） の進行、治療反応、切除後の再発の評価に回す。⁴ CgA単独の陽性的中率 positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value） positive predictive value（陽性的中率） は全体で11%、PPI非使用者でも15%にとどまり、PPI服用中はほぼ診断的価値を持たない。測定するなら十分な休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を空け、測定法によって絶対値も基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） も異なるため施設間で数値を比べない。ENETSガイドラインはCgAをスクリーニングではなく、既知のNET患者のフォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） に位置づけている。⁵ 日本では、血中クロモグラニンA chromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A） chromogranin A（クロモグラニンA） の測定は保険未収載である（日本の指針、2019年）。³

機能性NETの比較

産生するホルモンと細胞・好発部位・発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） の対応は次のとおりである（講義の数値、発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） は人口100万人あたり）。

カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の紅潮 flushing 紅潮（flushing） flushing（紅潮） は、顔面から頸部・前胸部precordium 前胸部（precordium）precordium（前胸部） にかけて発作的に赤くなる点が特徴で、1930年にカルチノイド carcinoid tumor カルチノイド（carcinoid tumor） carcinoid tumor（カルチノイド） の患者像として記載された古典的な所見である。

非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） NETは全体の多数を占め、腫瘤増大による疼痛、閉塞、出血、黄疸、転移、体重減少などで発見される。

腫瘍に対する治療

限局して切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） な例は、内視鏡または外科切除が根治の中心である。SSTR陽性の高分化な進行NETでは、ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） （オクトレオチドLARoctreotide LARオクトレオチドLAR（octreotide LAR）octreotide LAR（オクトレオチドLAR）、ランレオチドlanreotideランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド））が症状だけでなく腫瘍の増殖も抑える。未治療の転移性中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NET 85例のPROMID試験で、オクトレオチドLARoctreotide LARオクトレオチドLAR（octreotide LAR）octreotide LAR（オクトレオチドLAR） 30 mgの月1回投与は腫瘍増悪までの期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） を14.3か月へ延ばし（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 6か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.34、95%CI 0.20〜0.59）、6か月時点の病勢安定 stable disease, SD 病勢安定（stable disease, SD） stable disease, SD（病勢安定） は66.7%対37.2%で、機能性でも非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） でも効果は同様だった。⁶ 非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） のG1／G2（Ki-67 10%未満）消化管膵NET 204例のCLARINET試験でも、ランレオチドlanreotide ランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド） 120 mgを28日ごとに投与した群は無増悪生存を延長した（中央値未到達対18.0か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.47、95%CI 0.30〜0.73）。24か月無増悪率は65.1%対33.0%だった。⁷ ⚠️ どちらも全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） の延長は示していない。PROMIDの長期追跡では全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） の中央値が84.7か月対83.7か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.83、95%CI 0.47〜1.46、有意差なし）で、プラセボ群43例中38例（88.4%）が増悪後にオクトレオチドLAR octreotide LAR オクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR） へ移っていた。⁸

PRRTは進行した中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NETの確立した選択肢である。進行性の中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NET 229例のNETTER-1試験では、177Lu-DOTATATE＋オクトレオチドLAR octreotide LAR オクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR） が高用量オクトレオチドLAR octreotide LAR オクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR） 単独に比べ、20か月時点の無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） が65.2%対10.8%（進行・死亡のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.21）、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） が18%対3%だった。⁹ 日本の電子添文（ルタテラ静注、2026年10月改訂第6版）の効能は「ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） 陽性の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）」で、7.4 GBqを8週間間隔で最大4回点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） する。国内の第I/II相試験は、インジウムペンテトレオチド（111In）のシンチグラフィ scintigraphy シンチグラフィ（scintigraphy） scintigraphy（シンチグラフィ） で、CTまたはMRIで確認したすべての標的病変 target lesion 標的病変（target lesion） target lesion（標的病変） に正常肝実質 hepatic parenchyma 肝実質（hepatic parenchyma） hepatic parenchyma（肝実質） 以上の集積があることを条件にした。¹⁰ その位置づけは2024年にさらに前へ動いた。NETTER-2試験は、新規診断の高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） G2（Ki-67 10〜20%）およびG3（20〜55%）の高分化・SSTR陽性消化管膵NET 226例で、一次治療としての177Lu-DOTATATEが無増悪生存期間中央値 median progression-free survival 無増悪生存期間中央値（median progression-free survival） median progression-free survival（無増悪生存期間中央値） 22.8か月対高用量オクトレオチドLAR octreotide LARオクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR） 8.5か月と延長することを示し、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） はG2 NET 0.31、G3 NET 0.27、膵NET 0.34、消化管NET 0.23と、原発・グレードによらず一貫していた。¹¹

分子標的薬にも第3相試験の根拠がある。エベロリムスeverolimus エベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス） 10 mg/日は、進行性・非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） の肺または消化管原発NET 302例のRADIANT-4試験で、無増悪生存期間中央値median progression-free survival 無増悪生存期間中央値（median progression-free survival）median progression-free survival（無増悪生存期間中央値） が11.0か月対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 3.9か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.48）だった。¹² スニチニブsunitinib スニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ） 37.5 mg/日は、進行した膵NET 171例の試験で11.4か月対5.5か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.42）となり、プラセボ群の重篤な有害事象と死亡の多さから早期中止となった。¹³ 低分化NECは、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） を含む全身化学療法 systemic chemotherapy 全身化学療法（systemic chemotherapy） systemic chemotherapy（全身化学療法） を中心に迅速に治療する。

治療の枠組みと肝転移への局所療法

NETの治療は、腫瘍を抑える「増殖制御」と、ホルモン症状を抑える「ホルモン制御」の2本立てで考える。

化学療法は、膵NETにはアルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） （講義の例はカペシタビン capecitabine カペシタビン（capecitabine） capecitabine（カペシタビン） ＋テモゾロミド temozolomideテモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド））、NECや高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） の例には白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） ＋エトポシド etoposide エトポシド（etoposide） etoposide（エトポシド） （カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） ＋エトポシド etoposideエトポシド（etoposide） etoposide（エトポシド））が中心となる。肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移） は、切除、アブレーションablation アブレーション（ablation）ablation（アブレーション） （アルコール、熱凝固thermal coagulation熱凝固（thermal coagulation）thermal coagulation（熱凝固）、ラジオ波）、塞栓（化学塞栓・放射線塞栓を含む）を、肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移） の数・大きさ・肝外病変extrahepatic manifestation 肝外病変（extrahepatic manifestation）extrahepatic manifestation（肝外病変） の有無で使い分ける。ENETSの2024年の小腸NETのガイダンスでは、経皮的アブレーション ablation アブレーション（ablation） ablation（アブレーション） （マイクロ波microwaveマイクロ波（microwave）microwave（マイクロ波）・ラジオ波）は少数転移（最大3〜5個、理想は3 cm未満）または一部だけが進行する例に、経動脈的transarterial 経動脈的（transarterial）transarterial（経動脈的） 治療（塞栓・化学塞栓・放射線塞栓）は転移が大きい、アブレーションablation アブレーション（ablation）ablation（アブレーション） のリスク因子がある、片葉flocculus 片葉（flocculus）flocculus（片葉） 〜両葉に多発する例に使う。肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は症状や腫瘍が難治で肝外転移 extrahepatic metastasis 肝外転移（extrahepatic metastasis） extrahepatic metastasis（肝外転移） がない限られた例に検討する。

ENETSの治療アルゴリズム（講義が示す図）

進行性の非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） 膵NET（G1〜G2）は、ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） の画像が陽性か陰性か、および腫瘍が無症候で安定・緩徐に増大するか、症状があるか急速に増大するかで分かれる（2023年のENETSガイダンス）。

進行性の小腸NETは（2024年のENETSガイダンス）、グレード・受容体・腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）・カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の難治性で分ける。

どちらの図でも読み取るべきは、受容体の発現が第一の分岐であること、増殖が遅く症状が軽ければSSAから始めて急がないこと、増殖が速いか症状が強ければ、より腫瘍を縮小させる化学療法やPRRTが前に出ることである。いずれのガイダンスも、治療の選択は神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） に習熟した多職種チーム multidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team） multidisciplinary team（多職種チーム） で決めるよう求めている。¹⁴¹⁵

カルチノイド症候群

消化管由来のセロトニンは通常、門脈から肝臓へ入り初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） で不活化される。そのため典型的カルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） は肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） 後に生じやすい。ただし肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） なしに生じる例も5〜13%あり、主に卵巣・精巣原発や後腹膜の大きな腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） がある場合で、肺（気管支）原発でこれが起こるのはごくまれである¹⁶。

セロトニンなどは水様性下痢、腹痛、気管支攣縮bronchospasm 気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮） を、血管作動性ペプチドvasoactive peptide 血管作動性ペプチド（vasoactive peptide）vasoactive peptide（血管作動性ペプチド） は突発性 sudden 突発性（sudden） sudden（突発性） の紅潮 flushing 紅潮（flushing） flushing（紅潮） と血圧変動を、線維化は右心系弁膜症 right-sided valvular heart disease 右心系弁膜症（right-sided valvular heart disease） right-sided valvular heart disease（右心系弁膜症） や腸間膜線維化 mesenteric fibrosis 腸間膜線維化（mesenteric fibrosis） mesenteric fibrosis（腸間膜線維化） を起こす。トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン） が消費されると、まれにナイアシン niacin ナイアシン（niacin） niacin（ナイアシン） 欠乏（ペラグラ）を生じる。左心系left heart (left-sided) 左心系（left heart (left-sided)）left heart (left-sided)（左心系） の病変は、右左短絡right-to-left shunt右左短絡（right-to-left shunt）right-to-left shunt（右左短絡）、気管支NET、極めて高度なメディエーター負荷のときにみられる。

flowchart TD
    A["NETからセロトニンなどを分泌"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic metabolism (liver metabolism)'>肝代謝</span>を回避して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic circulation'>全身循環</span>へ"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>・下痢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchospasm'>気管支攣縮</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right heart (right-sided)'>右心系</span>内膜の線維化"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tricuspid regurgitation'>三尖弁逆流</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary valve stenosis'>肺動脈弁狭窄</span>"]

• 5-ヒドロキシインドール酢酸5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) 5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)）5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)（5-ヒドロキシインドール酢酸） （5-HIAA）はセロトニン代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） である。24時間尿5-HIAAはカルチノイド carcinoid tumor カルチノイド（carcinoid tumor） carcinoid tumor（カルチノイド） の診断で感度73%・特異度100%と報告され、陽性なら強く支持するが、陰性では除外できない。トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン） を多く含む食品で偽陽性になるため、検査の72時間前から摂取を控える。血漿・血清5-HIAAは、腎機能を考慮すれば24時間尿の代替になる。⁴
  • ⚠️ 日本の指針との差：日本の指針（2019年）は、尿中5-HIAAの感度を60〜73%、特異度を88%（正常値2〜8 mg/24時間）とする。偽陽性の原因は、セロトニンを含む食品（チョコレート、バナナ、キウイ、パイナップル、プラム、トマト、アボカド、ホウレンソウ、ブロッコリー、カリフラワー、ナッツ、グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）、メロンなど）と薬剤（アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）、フェナセチンphenacetinフェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン）、カフェインcaffeineカフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン）、アセトアニリドなど）とし、控える期間は示さない。³ ENETS 2022もセロトニンを多く含む食品（バナナ、パイナップル、トマト、プラム、ナス、アボカド、キウイ、果物全般、ナッツ）を挙げるが、期間は示さない。¹⁶ 上の「72時間前」は総説の記載である。
• 心雑音heart murmur心雑音（heart murmur）heart murmur（心雑音）、BNP／NT-proBNP高値、三尖弁tricuspid valve 三尖弁（tricuspid valve）tricuspid valve（三尖弁） 尖や肺動脈弁 pulmonary valve 肺動脈弁（pulmonary valve） pulmonary valve（肺動脈弁） 尖の肥厚と可動性低下といった所見があるカルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の全例で、心エコーによりカルチノイド心疾患 carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease） carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） を評価する。⁴
• 症候コントロールの第一選択は長時間作用型ソマトスタチンアナログ somatostatin analogue, SSA 長時間作用型ソマトスタチンアナログ（somatostatin analogue, SSA） somatostatin analogue, SSA（長時間作用型ソマトスタチンアナログ） で、オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）またはランレオチド lanreotide ランレオチド（lanreotide） lanreotide（ランレオチド） を用いる。腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） に応じて手術、肝局所治療Liver-directed therapy肝局所治療（Liver-directed therapy）Liver-directed therapy（肝局所治療）、分子標的薬、化学療法、PRRTなどを組み合わせる（上の「腫瘍に対する治療」）。
• 難治性の下痢には投与間隔 dosing interval投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔）・量を最適化し、テロトリスタットを追加できる。トリプトファン水酸化酵素tryptophan hydroxylase トリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase）tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素） を阻害してセロトニンの合成そのものを減らす薬で、ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） を安定用量で受けてもなお1日4回以上の排便が続く135例の第3相TELESTARでは、250 mg 1日3回で12週平均の排便回数がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より1日0.81回少なく、30%以上の減少が期間の半分以上続いた反応は250 mg群44%、500 mg群42%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 20%）だった。下痢への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の薬であって、ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） の置き換えではない。¹⁷
  • ⚠️ 日本の状況：テロトリスタットは、厚生労働省の令和7年度の未承認薬・適応外薬の要望に挙がっている薬で、国内の承認は確認できていない。¹⁸ 日本の指針（2019年）は、下痢に対してロペラミド loperamide ロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド） などの止痢薬 antidiarrheal agent 止痢薬（antidiarrheal agent） antidiarrheal agent（止痢薬） を推奨し、テロトリスタットの追加はENETS 2022の推奨である。³
• カルチノイド心疾患carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease）carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） は循環器とNET診療のチームで評価し、適応があれば弁置換 valve replacement 弁置換（valve replacement） valve replacement（弁置換） を検討する。

カルチノイドクリーゼ

カルチノイドクリーゼcarcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） は、手術、麻酔、腫瘍操作、塞栓術などを契機に、著しい血圧変動、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、不整脈から循環虚脱 circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse） circulatory collapse（循環虚脱） へ至る緊急病態である。

⚠️ 酸素化、輸液、昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）、気道管理を直ちに行う。静注オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） は併用されることがあるが、初期治療としての有効性は一貫せず、これのみに依存しない。術中カルチノイドクリーゼ carcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis） carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） の初期治療としてオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） と昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬） を比較した検討では、オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） 単独に頼らず昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬） を優先するほうが妥当と報告された。周術期の予防投与があるから起きない、起きても効く、とは考えず、循環を直接支える手段を最初から用意する。誘因と循環・呼吸不全を同時に治療する。¹⁹ 高リスク処置の周術期計画はNETに習熟したチームで立てる。

⚠️ 指針との差：「昇圧薬vasopressor 昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬） を優先」は単施設の検討の結果で、指針の序列ではない。ENETS 2022は、治療に輸液、副腎皮質ステロイド、昇圧薬vasopressor 昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬） を挙げ、交感神経刺激薬sympathomimetic 交感神経刺激薬（sympathomimetic）sympathomimetic（交感神経刺激薬） は慎重に使うこと（好ましい昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬） はフェニレフリン phenylephrine フェニレフリン（phenylephrine） phenylephrine（フェニレフリン） とバソプレシン vasopressinバソプレシン（vasopressin） vasopressin（バソプレシン））、交感神経刺激薬sympathomimetic 交感神経刺激薬（sympathomimetic）sympathomimetic（交感神経刺激薬） が必要なときは静注オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） の持続注入 continuous infusion 持続注入（continuous infusion） continuous infusion（持続注入） を同時に行うことを推奨する。¹⁶ 日本の指針（2019年）は、誘発されたクリーゼには血漿製剤 plasma-derived product 血漿製剤（plasma-derived product） plasma-derived product（血漿製剤） の輸注とソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） の使用を推奨し、ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） の点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） は有用とされてきたが無効とする報告もあると記す。³

症例で学ぶ：原発不明の肝転移から難治性カルチノイド症候群、肝移植まで

小腸NETはカルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の症状を約30%に伴うが、多くは症状が軽く、肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移） や腸間膜リンパ節 mesenteric lymph node 腸間膜リンパ節（mesenteric lymph node） mesenteric lymph node（腸間膜リンパ節） 転移の段階で偶発的に見つかる。¹⁵ 次の51歳女性の症例は、この経過を一通りたどる。

flowchart TD
    A["γ-GT高値の偶発的指摘<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>・下痢"] --> B["超音波・CT・MRI<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple liver metastases'>多発肝転移</span>（最大9 cm）＋腸間膜腫瘤5 cm<br>内視鏡は陰性"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>：高分化NET G1・Ki-67 2%<br>CgA 1,200 ng/mL超<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary tumor'>原発巣</span>は小腸？虫垂？"]
    C --> D["受容体シンチ：腸間膜腫瘤は中等度、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver metastasis'>肝転移</span>は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Krenning 2'>軽度</span><br>FDG-PET：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver metastasis'>肝転移</span>に強い集積、小腸に疑わしい病変"]
    D --> E["SSA開始 → 多職種で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exploratory laparotomy'>試験開腹</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ileal resection'>回腸切除</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesenteric lymph node'>腸間膜リンパ節</span>郭清<br>多発性の回腸腫瘍（G1・Ki-67 2%未満）、pT3 pN1"]
    E --> F["SSAを3週ごとに増量しても症状が持続"]
    F --> G["塞栓は肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor burden'>腫瘍量</span>が大きく禁忌<br>PRRTは受容体発現が低く不可<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrahepatic metastasis'>肝外転移</span>なし"]
    G --> H["テロトリスタット追加<br>18F-DOPA PETで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrahepatic metastasis'>肝外転移</span>を否定"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver transplantation'>肝移植</span>（組織G2・Ki-67 15%）<br>5-HIAAが基準内に低下"]
    I --> J["2.5年後に膵・骨・リンパ節の再発<br>177Lu-DOTATATE 4サイクル"]

この症例から押さえる点を挙げる。

• 原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） 不明の肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） NETは、まず小腸（回腸）を探す。 内視鏡が陰性でも、受容体シンチやFDG-PETで小腸の病変が示唆された。生検でG1（Ki-67 2%）でも、FDGは強く集積した。画像の集積だけでグレードは決まらず、病理のKi-67指数 Ki-67 index Ki-67指数（Ki-67 index） Ki-67 index（Ki-67指数） と合わせて評価する。
• 肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移） があっても原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） の切除を検討する。 症例では回腸切除 ileal resection 回腸切除（ileal resection） ileal resection（回腸切除） とリンパ節郭清で原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） と腸間膜病変を除去し、病期はpT3 pN1だった。腸閉塞や腸間膜線維化 mesenteric fibrosis 腸間膜線維化（mesenteric fibrosis） mesenteric fibrosis（腸間膜線維化） を避ける目的が一般に挙げられる。
• SSA不応性のカルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） は、順に打つ手を数える。 SSAの増量（3週ごと）、腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） が大きければ塞栓は禁忌、受容体の発現が低ければPRRTは不可、そのうえで肝外転移 extrahepatic metastasis 肝外転移（extrahepatic metastasis） extrahepatic metastasis（肝外転移） が無ければ肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を検討する。症例ではテロトリスタットを追加し、移植前に18F-DOPA PET/CTで肝外転移 extrahepatic metastasis 肝外転移（extrahepatic metastasis） extrahepatic metastasis（肝外転移） がないことを確かめた。
• カルチノイド心疾患carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease）carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） は月〜年の単位で進む。 軽度の右室肥大 right ventricular hypertrophy 右室肥大（right ventricular hypertrophy） right ventricular hypertrophy（右室肥大） と三尖弁逆流 tricuspid regurgitation 三尖弁逆流（tricuspid regurgitation） tricuspid regurgitation（三尖弁逆流） I度から、3か月後には右心系 right heart (right-sided) 右心系（right heart (right-sided)） right heart (right-sided)（右心系） の軽度の拡大・軽〜中等度の逆流・硬い中隔尖が現れてカルチノイド心疾患 carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease） carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） と診断され、診断の約14か月後（2020年1月）に右室・右房の拡大と高度の逆流に進み、その2か月後に三尖弁 tricuspid valve 三尖弁（tricuspid valve） tricuspid valve（三尖弁） 置換を要した。診断時から心エコーを定期的に行う根拠である。
• 5-HIAAは治療効果と腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） の指標になる。 24時間尿の排泄量は基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） （2,000〜8,000 µg/24時間）を大きく超えて推移し、SSAの間隔を3週に縮めた時期に約70万µgまで上がったが、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 後に基準内へ下がった。
• 移植後もSSAを続け、免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） と併用する。 ランレオチドlanreotide ランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド） 120 mgを4週ごとに深部皮下注射 deep subcutaneous injection 深部皮下注射（deep subcutaneous injection） deep subcutaneous injection（深部皮下注射） し（授業は「筋注」と書くが、国内の用法は深部皮下注射 deep subcutaneous injection深部皮下注射（deep subcutaneous injection） deep subcutaneous injection（深部皮下注射））、タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） とミコフェノール酸モフェチル mycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil） mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） を併用した。²⁰ 移植後は無症状（ECOG 0）で、受容体シンチに集積はなく、CTにも残存腫瘍 residual tumor 残存腫瘍（residual tumor） residual tumor（残存腫瘍） は見えず、カルチノイド心疾患carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease）carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） の徴候もなく、5-HIAAは基準内だった。ただし、摘出した肝の腫瘍は高分化NETのままG2（Ki-67 15%）へ上昇しており、膵頭部の1 cmの腫瘤と門脈リンパ節にも転移があった。肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は転移を完全には消せない。
• 再発すれば受容体を標的とした治療に戻る。 移植後2.5年で腫瘍が消えていたが、受容体シンチで膵・多発骨・リンパ節に転移が現れ、多職種の判断で177Lu-DOTATATE（Lutathera）4サイクルを行った。

ガストリノーマ

ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ） は十二指腸または膵に多く、若年・多発例では多発性内分泌腫瘍症1型 multiple endocrine neoplasia type 1 多発性内分泌腫瘍症1型（multiple endocrine neoplasia type 1） multiple endocrine neoplasia type 1（多発性内分泌腫瘍症1型） （MEN1）を考える。胃酸過分泌によりZollinger-Ellison症候群 Zollinger-Ellison syndrome Zollinger-Ellison症候群（Zollinger-Ellison syndrome） Zollinger-Ellison syndrome（Zollinger-Ellison症候群） を生じる。

• 空腹時ガストリン gastrinガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） >1,000 pg/mLかつ胃内pH ≤2なら強く支持される。
• 高ガストリン血症hypergastrinemia 高ガストリン血症（hypergastrinemia）hypergastrinemia（高ガストリン血症） はPPI、萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）、腎機能低下でも起こる。PPI中止は潰瘍・出血を招き得るため、専門管理下で評価する。
• 判断困難例では胃内pH、分泌刺激試験、CT／MRI、SSTR-PET/CTを組み合わせる。
• 高用量PPIで酸分泌 acid secretion 酸分泌（acid secretion） acid secretion（酸分泌） を確実に抑え、散発性で切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） なら外科切除を検討する。進行例ではSSAや腫瘍指向治療を組み合わせる。

インスリノーマ

ウィップルの三徴Whipple triad ウィップルの三徴（Whipple triad）Whipple triad（ウィップルの三徴） は、低血糖に一致する症状、血漿ブドウ糖plasma glucose 血漿ブドウ糖（plasma glucose）plasma glucose（血漿ブドウ糖） 低値、ブドウ糖補給による改善である。交感神経症状sympathetic symptoms 交感神経症状（sympathetic symptoms）sympathetic symptoms（交感神経症状） は発汗・振戦・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、神経糖欠乏症状neuroglycopenic symptoms 神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms）neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状） は複視 diplopia複視（diplopia） diplopia（複視）、異常行動abnormal behavior異常行動（abnormal behavior）abnormal behavior（異常行動）、痙攣、失神などとして現れる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Whipple triad'>ウィップルの三徴</span>"] --> B["監視下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasting test'>絶食試験</span><br>多くは48時間以内に診断、必要時は72時間まで"]
    B --> C["症候性低血糖時に同時採血"]
    C --> D["ブドウ糖低値<br>インスリン・Cペプチド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proinsulin'>プロインスリン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inappropriately elevated'>不適切高値</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea'>スルホニル尿素薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='meglitinide'>グリニド薬</span>を除外"]
    E --> F["CT・MRI・内視鏡USなどで局在診断"]

監視下絶食試験 fasting test 絶食試験（fasting test） fasting test（絶食試験） では診断例の大半が48時間以内に基準を満たすが、必要に応じて72時間まで継続する。²¹ 日本の指針（2019年）は、空腹時低血糖fasting hypoglycemia 空腹時低血糖（fasting hypoglycemia）fasting hypoglycemia（空腹時低血糖） を示す例には72時間絶食試験 72-hour fast72時間絶食試験（72-hour fast） 72-hour fast（72時間絶食試験）、食後にのみ低血糖をきたす例には混合食 mixed diet 混合食（mixed diet） mixed diet（混合食） 試験を行うとし、簡易法で測った血糖値は誤差が大きいため判断に用いない。「48時間以内」は海外の研究の結果である。³ 局在診断は生化学的診断 biochemical diagnosis 生化学的診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学的診断） の後に行う。切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） 例は手術が根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） で、待機elective 待機（elective）elective（待機） 中または切除不能 unresectable 切除不能（unresectable） unresectable（切除不能） 例ではジアゾキシド diazoxideジアゾキシド（diazoxide） diazoxide（ジアゾキシド）、栄養調整、症例に応じたSSAなどで低血糖を防ぐ。

内分泌性腫瘍随伴症候群

腫瘍随伴症候群paraneoplastic syndrome 腫瘍随伴症候群（paraneoplastic syndrome）paraneoplastic syndrome（腫瘍随伴症候群） は、原発腫瘍primary tumor 原発腫瘍（primary tumor）primary tumor（原発腫瘍） や転移の解剖学的な位置では説明できない徴候・症状をいう。癌患者の約1割に生じるとされるが、資料によって8〜10%と幅がある。影響を受ける臓器系 organ system 臓器系（organ system） organ system（臓器系） は、内分泌、神経・筋、皮膚、血管・血液、そのほかに及ぶ。総論common features 総論（common features）common features（総論） と神経・皮膚・血液の症候は腫瘍の宿主への影響（悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質）・傍腫瘍症候群paraneoplastic syndrome傍腫瘍症候群（paraneoplastic syndrome）paraneoplastic syndrome（傍腫瘍症候群））が詳しく、ここでは内分泌性 endocrine (hormonal) 内分泌性（endocrine (hormonal)） endocrine (hormonal)（内分泌性） のものを、先に述べた「NETそのものが産生する機能性NET」と区別して整理する。

⚠️ 授業資料との差：授業資料は低血糖の機序を「インスリンまたはインスリン様物質」と書くが、現在の理解では腫瘍が産生するIGF-II（前駆体のpro-IGF-IIを含む）による。インスリンの過剰ではないので、血糖が低いときのインスリン・Cペプチド・プロインスリンproinsulin プロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン） は適切に低下し（インスリン3 µU/mL未満、Cペプチド0.2 nmol/L未満、プロインスリンproinsulin プロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン） 5 pmol/L未満）、GHが抑えられてIGF-Iは低く、IGF-II/IGF-I比が上がる。大きな間葉系腫瘍 mesenchymal tumor 間葉系腫瘍（mesenchymal tumor） mesenchymal tumor（間葉系腫瘍） に伴うことが多い。インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） （インスリン・Cペプチド・プロインスリンproinsulin プロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン） が不適切に高い）との区別は、この検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） のパターンで行う。²²

NETが原因になる代表例は、気管支カルチノイドbronchial carcinoid 気管支カルチノイド（bronchial carcinoid）bronchial carcinoid（気管支カルチノイド） の異所性ACTH産生 ectopic ACTH production 異所性ACTH産生（ectopic ACTH production） ectopic ACTH production（異所性ACTH産生） によるクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） で、ACTH依存性の過剰として現れる。

多発性内分泌腫瘍症

• MEN1では副甲状腺、膵・十二指腸NET、下垂体を系統的に評価し、病変ごとに内科・外科治療surgery 外科治療（surgery）surgery（外科治療） を選ぶ。
• MEN2では遺伝学的検査と家族評価を行い、RETバリアント別の時期に予防的または治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） 甲状腺全摘 total thyroidectomy 甲状腺全摘（total thyroidectomy） total thyroidectomy（甲状腺全摘） を検討する。
• ⚠️ MEN2で手術を計画するときは、褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） を先に除外し、存在すれば原則として甲状腺・副甲状腺手術より先にα遮断と副腎治療を行う。

まとめ

• NENは分化度 differentiation分化度（differentiation） differentiation（分化度）・グレード、機能性、原発部位・病期を分けて評価する。
• 機能性NETは生化学診断 biochemical diagnosis 生化学診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学診断） を先に確立し、画像で局在・病期を決める。
• カルチノイドクリーゼcarcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） と低血糖は緊急性が高く、症候安定化と腫瘍治療を並行する。
• MEN2では褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） を先に扱うという治療順序が安全上重要である。
• 治療は「増殖制御」と「ホルモン制御」に分け、第一の分岐はソマトスタチン受容体 somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)） somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） の発現、第二が増殖の速さと症状の有無である。
• SSA不応性のカルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） は、増量、局所療法local therapy 局所療法（local therapy）local therapy（局所療法） （高腫瘍量high tumor burden 高腫瘍量（high tumor burden）high tumor burden（高腫瘍量） では塞栓が禁忌）、PRRT（受容体発現が低ければ不可）、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） （肝外転移extrahepatic metastasis 肝外転移（extrahepatic metastasis）extrahepatic metastasis（肝外転移） なし）の順に選択肢を数える。肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 後も再発しうる。
• 内分泌性endocrine (hormonal) 内分泌性（endocrine (hormonal)）endocrine (hormonal)（内分泌性） 腫瘍随伴症候群 paraneoplastic syndrome 腫瘍随伴症候群（paraneoplastic syndrome） paraneoplastic syndrome（腫瘍随伴症候群） は、産生ホルモンから原因を考える。腫瘍性低血糖の機序はIGF-IIで、インスリンは適切に低下する。