神経内分泌腫瘍

🧠 全体像：神経内分泌腫瘍群 neuroendocrine neoplasm, NEN 神経内分泌腫瘍群（neuroendocrine neoplasm, NEN） neuroendocrine neoplasm, NEN（神経内分泌腫瘍群） は、まず「分化度differentiation 分化度（differentiation）differentiation（分化度） と増殖能 proliferation増殖能（proliferation） proliferation（増殖能）」「機能性か非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） か」「原発部位と病期」の3軸で捉える。ホルモン症候群を安定化しつつ、病理と全身画像で腫瘍そのものを治療する。

神経内分泌腫瘍の枠組み

神経内分泌細胞neuroendocrine cell 神経内分泌細胞（neuroendocrine cell）neuroendocrine cell（神経内分泌細胞） は神経性刺激を受けてペプチドやアミンを分泌する。神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） は消化管・膵に多く、次いで肺に多いが、ほぼ全身から発生し得る。

消化管・膵NETでは概ね、G1はKi-67 <3%、G2は3～20%、G3は>20%である。高分化NET G3と低分化NECはいずれもKi-67 >20%になり得るため、Ki-67だけでなく形態を併せて判定する。混合型は神経内分泌・非神経内分泌混合腫瘍（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm：MiNEN）と呼ぶ。肺などでは臓器別WHOWHO（World Health Organization）分類が異なるため、この閾値を機械的に流用しない。

診断の流れ

flowchart TD
    A["局所症状・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidentaloma'>偶発腫</span>瘤<br>またはホルモン症候群"] --> B["症候に対応した生化学検査"]
    B --> C["組織診断<br>形態・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptophysin'>シナプトフィジン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromogranin'>クロモグラニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ki-67 proliferation index'>Ki-67</span>"]
    C --> D["造影CT／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary tumor'>原発巣</span>と病期評価"]
    D --> E["高分化・受容体発現が見込まれる<br>68Ga-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DOTATATE'>DOTATATE</span>などSSTR-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positron emission tomography–computed tomography'>PET/CT</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>と全身治療を<br>多職種で決定"]

クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） （chromogranin A：CgA）は補助的腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） だが、プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）、腎機能低下、萎縮性胃炎atrophic gastritis 萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎） でも上昇し、カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の有無を判別できない。単独で診断・治療効果判定をしない。

機能性NETの比較

非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） NETは全体の多数を占め、腫瘤増大による疼痛、閉塞、出血、黄疸、転移、体重減少などで発見される。

カルチノイド症候群

消化管由来のセロトニンは通常、門脈から肝臓へ入り初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） で不活化される。そのため典型的カルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） は肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） 後に生じやすい。ただし肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） なしに生じる例も5〜13%あり、主に卵巣・精巣原発や後腹膜の大きな腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） がある場合で、肺（気管支）原発でこれが起こるのはごくまれである¹。

flowchart TD
    A["NETからセロトニンなどを分泌"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic metabolism (liver metabolism)'>肝代謝</span>を回避して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic circulation'>全身循環</span>へ"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>・下痢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchospasm'>気管支攣縮</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right heart (right-sided)'>右心系</span>内膜の線維化"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tricuspid regurgitation'>三尖弁逆流</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonic valve stenosis'>肺動脈弁狭窄</span>"]

• 5-ヒドロキシインドール酢酸5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) 5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)）5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)（5-ヒドロキシインドール酢酸） （5-hydroxyindoleacetic acid：5-HIAA）はセロトニン代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） である。24時間尿では保存条件に従い、食事・薬剤による偽陽性／偽陰性を確認する。
• 心症状、高値の5-HIAA、肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移） があれば心エコーでカルチノイド心疾患 carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease） carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） を評価する。
• 症候コントロールの第一選択は長時間作用型ソマトスタチンアナログ somatostatin analogue, SSA 長時間作用型ソマトスタチンアナログ（somatostatin analogue, SSA） somatostatin analogue, SSA（長時間作用型ソマトスタチンアナログ） で、オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）またはランレオチド lanreotide ランレオチド（lanreotide） lanreotide（ランレオチド） を用いる。腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） に応じて手術、肝局所治療Liver-directed therapy肝局所治療（Liver-directed therapy）Liver-directed therapy（肝局所治療）、分子標的薬、化学療法、ペプチド受容体放射性核種療法peptide receptor radionuclide therapy, PRRT ペプチド受容体放射性核種療法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）peptide receptor radionuclide therapy, PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法） などを組み合わせる。

カルチノイドクリーゼ

カルチノイドクリーゼcarcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） は、手術、麻酔、腫瘍操作、塞栓術などを契機に、著しい血圧変動、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、不整脈から循環虚脱 circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse） circulatory collapse（循環虚脱） へ至る緊急病態である。

⚠️ 酸素化、輸液、昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）、気道管理を直ちに行う。静注オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） は併用されることがあるが、初期治療としての有効性は一貫せず、これのみに依存しない。誘因と循環・呼吸不全を同時に治療する。² 高リスク処置の周術期計画はNETに習熟したチームで立てる。

ガストリノーマ

ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ） は十二指腸または膵に多く、若年・多発例では多発性内分泌腫瘍症1型 multiple endocrine neoplasia type 1 多発性内分泌腫瘍症1型（multiple endocrine neoplasia type 1） multiple endocrine neoplasia type 1（多発性内分泌腫瘍症1型） （multiple endocrine neoplasia type 1：MEN1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1））を考える。胃酸過分泌によりZollinger-Ellison症候群 Zollinger-Ellison syndrome Zollinger-Ellison症候群（Zollinger-Ellison syndrome） Zollinger-Ellison syndrome（Zollinger-Ellison症候群） を生じる。

• 空腹時ガストリン gastrinガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） >1,000 pg/mLかつ胃内pH ≤2なら強く支持される。
• 高ガストリン血症hypergastrinemia 高ガストリン血症（hypergastrinemia）hypergastrinemia（高ガストリン血症） はPPIPPI（proton pump inhibitor）、萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）、腎機能低下でも起こる。PPI中止は潰瘍・出血を招き得るため、専門管理下で評価する。
• 判断困難例では胃内pH、分泌刺激試験、CTCT（computed tomography）／MRIMRI（magnetic resonance imaging）、SSTR-PET/CTPET/CT（positron emission tomography–computed tomography）を組み合わせる。
• 高用量PPIで酸分泌 acid secretion 酸分泌（acid secretion） acid secretion（酸分泌） を確実に抑え、散発性で切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） なら外科切除を検討する。進行例ではSSAや腫瘍指向治療を組み合わせる。

インスリノーマ

ウィップルの三徴Whipple triad ウィップルの三徴（Whipple triad）Whipple triad（ウィップルの三徴） は、低血糖に一致する症状、血漿ブドウ糖plasma glucose 血漿ブドウ糖（plasma glucose）plasma glucose（血漿ブドウ糖） 低値、ブドウ糖補給による改善である。交感神経症状sympathetic symptoms 交感神経症状（sympathetic symptoms）sympathetic symptoms（交感神経症状） は発汗・振戦・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、神経糖欠乏症状neuroglycopenic symptoms 神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms）neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状） は複視 diplopia複視（diplopia） diplopia（複視）、異常行動abnormal behavior異常行動（abnormal behavior）abnormal behavior（異常行動）、痙攣、失神などとして現れる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Whipple triad'>ウィップルの三徴</span>"] --> B["監視下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasting test'>絶食試験</span><br>多くは48時間以内に診断、必要時は72時間まで"]
    B --> C["症候性低血糖時に同時採血"]
    C --> D["ブドウ糖低値<br>インスリン・Cペプチド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proinsulin'>プロインスリン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inappropriately elevated'>不適切高値</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea'>スルホニル尿素薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='meglitinide'>グリニド薬</span>を除外"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>・内視鏡USなどで局在診断"]

監視下絶食試験 fasting test 絶食試験（fasting test） fasting test（絶食試験） では診断例の大半が48時間以内に基準を満たすが、必要に応じて72時間まで継続する。³ 局在診断は生化学的診断 biochemical diagnosis 生化学的診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学的診断） の後に行う。切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） 例は手術が根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） で、待機elective 待機（elective）elective（待機） 中または切除不能 unresectable 切除不能（unresectable） unresectable（切除不能） 例ではジアゾキシド diazoxideジアゾキシド（diazoxide） diazoxide（ジアゾキシド）、栄養調整、症例に応じたSSAなどで低血糖を防ぐ。

多発性内分泌腫瘍症

• MEN1では副甲状腺、膵・十二指腸NET、下垂体を系統的に評価し、病変ごとに内科・外科治療surgery 外科治療（surgery）surgery（外科治療） を選ぶ。
• MEN2MEN2（multiple endocrine neoplasia type 2）では遺伝学的検査と家族評価を行い、RETバリアント別の時期に予防的または治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） 甲状腺全摘 total thyroidectomy 甲状腺全摘（total thyroidectomy） total thyroidectomy（甲状腺全摘） を検討する。
• ⚠️ MEN2で手術を計画するときは、褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） を先に除外し、存在すれば原則として甲状腺・副甲状腺手術より先にα遮断と副腎治療を行う。

まとめ

• NENは分化度 differentiation分化度（differentiation） differentiation（分化度）・グレード、機能性、原発部位・病期を分けて評価する。
• 機能性NETは生化学診断 biochemical diagnosis 生化学診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学診断） を先に確立し、画像で局在・病期を決める。
• カルチノイドクリーゼcarcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） と低血糖は緊急性が高く、症候安定化と腫瘍治療を並行する。
• MEN2では褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） を先に扱うという治療順序が安全上重要である。