非インスリノーマ膵性低血糖症候群

🧠 全体像：NIPHS（非インスリノーマ膵性低血糖症候群noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome非インスリノーマ膵性低血糖症候群（noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome）noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome（非インスリノーマ膵性低血糖症候群））は「内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） 性の低血糖はあるのに、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） （腫瘍）が無い」という一点で成立する病態である。鑑別の軸はただ一つ、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） が空腹時低血糖 fasting hypoglycemia 空腹時低血糖（fasting hypoglycemia） fasting hypoglycemia（空腹時低血糖） を主体とするのに対し、NIPHSは食後（反応性）低血糖が主体であること。病理はびまん性のβ細胞肥大 beta cell hypertrophyβ細胞肥大（beta cell hypertrophy） beta cell hypertrophy（β細胞肥大）・過形成（膵島細胞症nesidioblastosis膵島細胞症（nesidioblastosis）nesidioblastosis（膵島細胞症））で、CTCT（computed tomography）/MRIMRI（magnetic resonance imaging）には写らない。局在診断は画像ではなく選択的動脈内カルシウム刺激試験 selective arterial calcium stimulation test 選択的動脈内カルシウム刺激試験（selective arterial calcium stimulation test） selective arterial calcium stimulation test（選択的動脈内カルシウム刺激試験） （SACST）という機能的検査に頼る。

定義

NIPHSは、インスリン分泌が病的に高まり低血糖を来しているにもかかわらず、画像検査でも術中所見でもインスリノーマ insulinoma インスリノーマ（insulinoma） insulinoma（インスリノーマ） （限局性の腫瘍）が同定されない病態を指す。1999年にMayo Clinicから成人5例のシリーズとして初めて記載された。全例が食後4時間以内の神経糖欠乏症状 neuroglycopenic symptoms 神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms） neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状） と72時間絶食試験 72-hour fast 72時間絶食試験（72-hour fast） 72-hour fast（72時間絶食試験） 陰性という共通の臨床像を示し、腹部超音波・CT・腹腔動脈造影celiac arteriography 腹腔動脈造影（celiac arteriography）celiac arteriography（腹腔動脈造影） はいずれも陰性であったが、選択的動脈内カルシウム刺激試験selective arterial calcium stimulation test 選択的動脈内カルシウム刺激試験（selective arterial calcium stimulation test）selective arterial calcium stimulation test（選択的動脈内カルシウム刺激試験） は全例で陽性であった。切除された膵にインスリノーマ insulinoma インスリノーマ（insulinoma） insulinoma（インスリノーマ） は無く、β細胞肥大beta cell hypertrophy β細胞肥大（beta cell hypertrophy）beta cell hypertrophy（β細胞肥大） と膵島細胞症 nesidioblastosis 膵島細胞症（nesidioblastosis） nesidioblastosis（膵島細胞症） を認め、Kir6.2・SUR1遺伝子にも明確な病因変異は同定されなかった¹。

臨床像と生化学的診断基準

低血糖発作hypoglycemic attack 低血糖発作（hypoglycemic attack）hypoglycemic attack（低血糖発作） 時には、自律神経症状（発汗・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・振戦）と神経糖欠乏症状 neuroglycopenic symptoms 神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms） neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状） （めまい・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・異常行動abnormal behavior 異常行動（abnormal behavior）abnormal behavior（異常行動） など）を伴う。診断はWhippleの三徴（症状の出現、その時点での血漿グルコース plasma glucose 血漿グルコース（plasma glucose） plasma glucose（血漿グルコース） 低値、糖投与による症状消失）を確認することから始まり、発作時ictal 発作時（ictal）ictal（発作時） に採取した検体で内因性高インスリン血症 endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia） endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） を生化学的に証明する。

Endocrine Societyのガイドラインは、低血糖時（血漿グルコースplasma glucose 血漿グルコース（plasma glucose）plasma glucose（血漿グルコース） 55 mg/dL未満）に次の項目をすべて満たす場合を内因性高インスリン血症 endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia） endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） と判定するとしている²。

NIPHSでは、この生化学的基準を満たす内因性高インスリン血症 endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia） endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） が空腹時ではなく食後に再現される点が診断の起点になる（次節）。

病理：膵島細胞症

NIPHSの病理学的本体は、限局した腫瘍ではなくびまん性のβ細胞肥大 beta cell hypertrophyβ細胞肥大（beta cell hypertrophy） beta cell hypertrophy（β細胞肥大）・過形成である。この所見は「膵島細胞症nesidioblastosis膵島細胞症（nesidioblastosis）nesidioblastosis（膵島細胞症）」と呼ばれ、膵内に散在性・びまん性に分布するため、CT・MRI・超音波内視鏡endoscopic ultrasonography, EUS超音波内視鏡（endoscopic ultrasonography, EUS）endoscopic ultrasonography, EUS（超音波内視鏡）・ソマトスタチン受容体イメージングsomatostatin receptor imagingソマトスタチン受容体イメージング（somatostatin receptor imaging）somatostatin receptor imaging（ソマトスタチン受容体イメージング）のいずれにも腫瘤として描出されない。この「画像に写らない」という一点が、後述する局在診断の方法を規定する。

インスリノーマとの鑑別：食後か空腹時か

⭐ NIPHSとインスリノーマ insulinoma インスリノーマ（insulinoma） insulinoma（インスリノーマ） の鑑別の中心は、低血糖の起こる時間帯である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuroglycopenic symptoms'>神経糖欠乏症状</span>を伴う低血糖エピソード"] --> B["Whippleの三徴を確認<br>（症状・低血糖・糖投与での改善）"]
    B --> C["監視下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasting test'>絶食試験</span>（最大72時間）"]
    C --> D{"空腹時に低血糖と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous hyperinsulinemia'>内因性高インスリン血症</span>を来すか"}
    D -->|"はい（空腹時が主体）"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulinoma'>インスリノーマ</span>を疑う"]
    D -->|"いいえ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasting test'>絶食試験</span>は陰性）"| F["食後の低血糖再現を確認"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixed meal tolerance test'>混合食負荷</span>試験などで<br>食後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous hyperinsulinemia'>内因性高インスリン血症</span>を確認"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>/EUSで限局性腫瘍を検索"]
    H --> I{"腫瘍が同定できるか"}
    I -->|"できる"| E
    I -->|"できない"| J["NIPHS（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nesidioblastosis'>膵島細胞症</span>）を疑う"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective arterial calcium stimulation test'>選択的動脈内カルシウム刺激試験</span>で<br>局在パターン（限局性かびまん性か）を評価"]

低血糖の生化学的診断 biochemical diagnosis 生化学的診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学的診断） に進む前に、スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・グリニド薬meglitinide グリニド薬（meglitinide）meglitinide（グリニド薬） スクリーニングで外因性の経口血糖降下薬 oral hypoglycemic agent (OHA) 経口血糖降下薬（oral hypoglycemic agent (OHA)） oral hypoglycemic agent (OHA)（経口血糖降下薬） 使用を除外しておく。

ダンピング症候群・胃バイパス術後低血糖との役割分担

⚠️ NIPHSは、胃バイパス術gastric bypass surgery 胃バイパス術（gastric bypass surgery）gastric bypass surgery（胃バイパス術） 後低血糖と病理組織像が重なる。 いずれも膵切除標本 resection specimen 切除標本（resection specimen） resection specimen（切除標本） でβ細胞肥大 beta cell hypertrophyβ細胞肥大（beta cell hypertrophy） beta cell hypertrophy（β細胞肥大）・膵島過形成islet hyperplasia膵島過形成（islet hyperplasia）islet hyperplasia（膵島過形成）・膵島細胞異形成islet cell dysplasia 膵島細胞異形成（islet cell dysplasia）islet cell dysplasia（膵島細胞異形成） を含む膵島細胞症 nesidioblastosis 膵島細胞症（nesidioblastosis） nesidioblastosis（膵島細胞症） の像を示し、いずれも食後1〜4時間の食後性低血糖 postprandial hypoglycemia 食後性低血糖（postprandial hypoglycemia） postprandial hypoglycemia（食後性低血糖） として現れる点で共通する³。両者を分けるのは主に文脈であり、Roux-en-Y胃バイパスなど胃の手術歴 surgical history 手術歴（surgical history） surgical history（手術歴） を欠く例をNIPHS、手術後に発症した例を胃バイパス術 gastric bypass surgery 胃バイパス術（gastric bypass surgery） gastric bypass surgery（胃バイパス術） 後低血糖と呼び分けるのが実務上の整理である。

ダンピング症候群dumping syndromeダンピング症候群（dumping syndrome）dumping syndrome（ダンピング症候群）の後期ダンピング late dumping 後期ダンピング（late dumping） late dumping（後期ダンピング） も食後1〜3時間の反応性低血糖 reactive hypoglycemia 反応性低血糖（reactive hypoglycemia） reactive hypoglycemia（反応性低血糖） を来すため、症状だけでは3者を区別できない。ただし機序は異なる。

胃切除・胃バイパスの既往と、経口ブドウ糖負荷試験oral glucose tolerance test 経口ブドウ糖負荷試験（oral glucose tolerance test）oral glucose tolerance test（経口ブドウ糖負荷試験） でのSigstadスコア Sigstad score Sigstadスコア（Sigstad score） Sigstad score（Sigstadスコア） 評価がまず鑑別の入り口になる（詳細はダンピング症候群dumping syndromeダンピング症候群（dumping syndrome）dumping syndrome（ダンピング症候群）を参照）。既往が無く、絶食試験fasting test 絶食試験（fasting test）fasting test（絶食試験） 陰性・食後の内因性高インスリン血症 endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia） endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） が確認された非手術例をNIPHSとして扱う。

局在診断：選択的動脈内カルシウム刺激試験（SACST）

NIPHSはCT/MRI/EUSに腫瘤として写らないため、局在診断は画像ではなく機能的検査である選択的動脈内カルシウム刺激試験selective arterial calcium stimulation test選択的動脈内カルシウム刺激試験（selective arterial calcium stimulation test）selective arterial calcium stimulation test（選択的動脈内カルシウム刺激試験）に頼る。膵を灌流する各動脈へカルシウムを選択的に注入し肝静脈 hepatic vein 肝静脈（hepatic vein） hepatic vein（肝静脈） でインスリン濃度を測定する検査で、1つの動脈領域のみが陽性なら限局性病変 focal lesion 限局性病変（focal lesion） focal lesion（限局性病変） （インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ））、複数の動脈領域が陽性ならびまん性のβ細胞病変（NIPHS）を示唆する所見として解釈する。他の画像検査で局在が得られない内因性高インスリン血症 endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia） endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） 症例で考慮すべき高感度な検査とされる⁴。

治療

NIPHSの治療は、侵襲度の低いものから段階的に進める。

1. 食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）：頻回少量の食事、単純糖質simple sugars 単純糖質（simple sugars）simple sugars（単純糖質） の制限、食物繊維dietary fiber食物繊維（dietary fiber）dietary fiber（食物繊維）・タンパク質を増やすなど、急激な血糖上昇 hyperglycemia 血糖上昇（hyperglycemia） hyperglycemia（血糖上昇） とそれに続く反応性低血糖 reactive hypoglycemia 反応性低血糖（reactive hypoglycemia） reactive hypoglycemia（反応性低血糖） を避ける食事指導を土台とする。
2. 薬物療法：食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） で不十分な場合、糖の吸収を遅らせるアカルボースacarboseアカルボース（acarbose）acarbose（アカルボース）、あるいはβ細胞からのインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を抑えるジアゾキシドdiazoxideジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド）を追加する。周術期や難治例にはオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）などのソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） も用いられる³。
3. 部分膵切除partial pancreatectomy部分膵切除（partial pancreatectomy）partial pancreatectomy（部分膵切除）：食事療法 dietary therapy食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法）・薬物療法に反応しない難治例が対象となる。SACSTで得られた局在パターン（限局性かびまん性か）が切除範囲を左右し、部分膵切除partial pancreatectomy 部分膵切除（partial pancreatectomy）partial pancreatectomy（部分膵切除） を受けた例では長期の症状消失が報告されている¹。

まとめ

• NIPHSは、内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia 内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症） 性低血糖があるのにインスリノーマ insulinoma インスリノーマ（insulinoma） insulinoma（インスリノーマ） が無い病態で、病理はびまん性のβ細胞肥大 beta cell hypertrophyβ細胞肥大（beta cell hypertrophy） beta cell hypertrophy（β細胞肥大）・過形成（膵島細胞症nesidioblastosis膵島細胞症（nesidioblastosis）nesidioblastosis（膵島細胞症））である。
• インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） の空腹時低血糖 fasting hypoglycemia 空腹時低血糖（fasting hypoglycemia） fasting hypoglycemia（空腹時低血糖） に対し、NIPHSは食後（反応性）低血糖が主体であるという時間帯の違いが鑑別の中心になる。
• 胃バイパス術gastric bypass surgery 胃バイパス術（gastric bypass surgery）gastric bypass surgery（胃バイパス術） 後低血糖と病理組織像が重なり、後期ダンピングlate dumping 後期ダンピング（late dumping）late dumping（後期ダンピング） とも症状が似るため、手術歴surgical history 手術歴（surgical history）surgical history（手術歴） の有無と機序で役割分担して整理する。
• 画像検査に腫瘤として写らないため、局在診断は選択的動脈内カルシウム刺激試験 selective arterial calcium stimulation test 選択的動脈内カルシウム刺激試験（selective arterial calcium stimulation test） selective arterial calcium stimulation test（選択的動脈内カルシウム刺激試験） という機能的検査に頼る。
• 治療は食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） →アカルボース acarboseアカルボース（acarbose） acarbose（アカルボース）・ジアゾキシドdiazoxide ジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド） （難治例にはオクトレオチド octreotideオクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド））→部分膵切除 partial pancreatectomy 部分膵切除（partial pancreatectomy） partial pancreatectomy（部分膵切除） という段階的アプローチで進める。