非アルコール性脂肪肝疾患

🧠 全体像：この疾患は2023年に多学会合意でMASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患））へ改称され、「飲酒しないこと」ではなく「肥満・2型糖尿病・脂質異常などの心代謝リスク因子を持つこと」を診断の軸に据え直した。単純な脂肪変性から、肝細胞傷害hepatocellular injury肝細胞傷害（hepatocellular injury）hepatocellular injury（肝細胞傷害）・炎症を伴うMASH（旧NASH）を経て線維化・肝硬変・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） へ至る一本道のスペクトラムを、体重・血糖・脂質という代謝異常の管理でどこまで押し戻せるかが診療の幹である。

定義と名称の変遷

2023年、AASLD・EASLEASL（European Association for the Study of the Liver）など複数の肝臓病学会が合意し、非アルコール性脂肪性肝疾患nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)）nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)（非アルコール性脂肪性肝疾患） はMASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）、非アルコール性脂肪肝炎non-alcoholic steatohepatitis (NASH) 非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis (NASH)）non-alcoholic steatohepatitis (NASH)（非アルコール性脂肪肝炎） （NASH）はMASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）という名称に置き換えられた。従来の「アルコールなど他の原因を除外して初めて診断する」除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） 的な定義から、「肝脂肪化hepatic steatosis 肝脂肪化（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪化） ＋心代謝リスク因子（肥満、2型糖尿病、脂質異常、高血圧など）の存在」という積極的な診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） へ転換したことが最大の変更点である。本ノートは検索性を優先し表題を従来のNAFLDNAFLD（nonalcoholic fatty liver disease）のまま維持するが、本文はMASLD/MASHの枠組みで記述する。

一定量以上の飲酒歴があり肝脂肪化 hepatic steatosis 肝脂肪化（hepatic steatosis） hepatic steatosis（肝脂肪化） と心代謝リスク因子を併せ持つ患者群は、MetALD（アルコール関連因子と代謝機能障害が共存する脂肪性肝疾患、女性週140 g超・男性週210 g超の飲酒が目安）として区別され、アルコール性肝疾患alcoholic liver disease アルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患） （ALD）との連続的なスペクトラムを形成する。

病態

インスリン抵抗性を起点に、肝細胞へ中性脂肪 triglyceride 中性脂肪（triglyceride） triglyceride（中性脂肪） （トリグリセリド）が過剰蓄積する（単純脂肪変性simple steatosis単純脂肪変性（simple steatosis）simple steatosis（単純脂肪変性））。この段階に、酸化ストレスoxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス） による脂質過酸化 lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation） lipid peroxidation（脂質過酸化）、ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）、炎症性サイトカインinflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） が加わると、肝細胞傷害hepatocellular injury肝細胞傷害（hepatocellular injury）hepatocellular injury（肝細胞傷害）・小葉内炎症・肝細胞周囲線維化pericellular fibrosis 肝細胞周囲線維化（pericellular fibrosis）pericellular fibrosis（肝細胞周囲線維化） を伴うMASH（旧NASH）へ進展する。

flowchart TD
    A["インスリン抵抗性・肥満・2型糖尿病・脂質異常"] --> B["肝細胞への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triglyceride'>中性脂肪</span>蓄積（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='simple steatosis'>単純脂肪変性</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxidation'>脂質過酸化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial damage'>ミトコンドリア障害</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular injury'>肝細胞傷害</span>＋小葉内炎症＝MASH（旧NASH）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericellular fibrosis'>肝細胞周囲線維化</span>の進行"]
    E --> F["肝硬変"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular carcinoma, HCC'>肝細胞癌</span>・肝不全"]

MASLD/MASHの中でも、線維化の進行度（特にF2以上の有意線維化）が肝関連死亡・心血管イベントを予測する最大の因子であり、脂肪変性の程度そのものより線維化ステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） を重視して評価する。

臨床像

• 単純脂肪変性simple steatosis 単純脂肪変性（simple steatosis）simple steatosis（単純脂肪変性） はほぼ無症状で、健診の肝酵素異常 liver enzyme abnormality 肝酵素異常（liver enzyme abnormality） liver enzyme abnormality（肝酵素異常） や画像検査で偶発的に発見されることが多い。
• MASH・進行例では倦怠感、右上腹部不快感を訴えることがあるが、症状の有無は線維化ステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） と相関しない。
• 肥満、2型糖尿病、脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）、メタボリックシンドロームmetabolic syndrome メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム） の合併が診断の手掛かりであり、これらを持つ患者では無症状でもMASLDを積極的に疑う。
• 進行すると肝硬変の合併症（門脈圧亢進、静脈瘤出血Variceal hemorrhage静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血）、脳症）や、肝硬変を経ない例を含めた肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）のリスクが生じる。

診断と線維化評価

flowchart TD
    A["画像・健診で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty liver'>脂肪肝</span>を指摘、または心代謝リスク因子を持つ患者"] --> B["飲酒量・他の肝疾患を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medical interview (history-taking)'>問診</span>・検査で確認"]
    B --> C{"有意な飲酒歴があるか"}
    C -->|"なし"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease'>MASLD</span>と診断"]
    C -->|"あり（MetALD閾値相当）"| E["MetALDとして評価"]
    D --> F["非侵襲的スコア（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fibrosis-4 index'>FIB-4</span>など）で線維化リスクを層別化"]
    E --> F
    F --> G{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fibrosis-4 index'>FIB-4</span>が中間〜高リスクか"}
    G -->|"はい"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver stiffness measurement'>肝硬度測定</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elastography'>エラストグラフィ</span>）で精査"]
    G -->|"低リスク"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lifestyle'>生活習慣</span>是正のうえ定期再評価"]
    H --> J{"有意線維化が疑われるか"}
    J -->|"はい"| K["専門医紹介、必要に応じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>・薬物治療を検討"]
    J -->|"いいえ"| I

• 第一段階としてFIB-4など簡便な非侵襲的スコアで肝線維化 liver fibrosis 肝線維化（liver fibrosis） liver fibrosis（肝線維化） リスクを層別化し、低リスク例は不要な専門紹介を避ける。
• 中間〜高リスク例は振動制御一過性エラストグラフィ vibration-controlled transient elastography 振動制御一過性エラストグラフィ（vibration-controlled transient elastography） vibration-controlled transient elastography（振動制御一過性エラストグラフィ） などの肝硬度測定 liver stiffness measurement 肝硬度測定（liver stiffness measurement） liver stiffness measurement（肝硬度測定） で精査し、なお不確実な場合や治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） 決定に組織診断が必要な場合に肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） を検討する。
• 診断には他の肝疾患（ウイルス性肝炎viral hepatitisウイルス性肝炎（viral hepatitis）viral hepatitis（ウイルス性肝炎）、アルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）、自己免疫性・薬剤性肝障害drug-induced liver injury薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害）など）の除外・併存確認を組み合わせる。

治療

生活習慣・代謝管理が基盤

• 体重の7〜10%減量が肝脂肪化 hepatic steatosis肝脂肪化（hepatic steatosis） hepatic steatosis（肝脂肪化）・炎症・線維化の改善に有効であり、食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） と運動療法を組み合わせて指導する。急激な減量は逆に肝障害を悪化させ得るため、緩徐な減量を勧める。
• 2型糖尿病、脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）、高血圧などの心代謝リスク因子を積極的に治療する。心血管疾患がMASLD患者の主要な死因であることを踏まえ、肝臓だけでなく全身の代謝管理を優先する。
• 節度を超える飲酒は避けるよう指導する（MetALDの回避）。

薬物治療

• 肥満・2型糖尿病合併例では、体重減少効果を持つGLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬などの糖尿病治療薬 diabetes drug 糖尿病治療薬（diabetes drug） diabetes drug（糖尿病治療薬） が、血糖是正と同時に肝組織像の改善にも寄与し得る。
• MASH・有意線維化を伴う例に対する肝特異的治療薬（甲状腺ホルモン受容体βアゴニストthyroid hormone receptor beta agonist 甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト（thyroid hormone receptor beta agonist）thyroid hormone receptor beta agonist（甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト） など）が近年承認されており、適応・線維化ステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） を専門医が個別に判断する。
• ビタミンEなど抗酸化 antioxidant 抗酸化（antioxidant） antioxidant（抗酸化） 療法は、糖尿病を合併しない生検確定MASH例に限定して検討されることがあるが、長期安全性long-term safety 長期安全性（long-term safety）long-term safety（長期安全性） を踏まえ全例への一律投与はしない。

まとめ

• NAFLD/NASHは2023年の多学会合意でMASLD/MASHへ改称され、除外診断diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断） から心代謝リスク因子に基づく積極的診断 positive diagnosis 積極的診断（positive diagnosis） positive diagnosis（積極的診断） へ転換した。
• 病態の本質はインスリン抵抗性を起点とする肝脂肪化 hepatic steatosis 肝脂肪化（hepatic steatosis） hepatic steatosis（肝脂肪化） から炎症・線維化・肝硬変への進行であり、脂肪変性の程度より線維化ステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） が予後を左右する。
• 診断はFIB-4FIB-4（Fibrosis-4 index）などの非侵襲的スコアで層別化し、中間〜高リスク例で肝硬度測定 liver stiffness measurement肝硬度測定（liver stiffness measurement） liver stiffness measurement（肝硬度測定）・生検へ進める。
• 治療の基盤は7〜10%の体重減少と心代謝リスク因子の管理であり、MASH・有意線維化例では専門医による薬物治療を検討する。
• 一定量以上の飲酒を伴う例はMetALDとしてアルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）とのスペクトラムで捉える。