脂肪萎縮症

🧠 全体像：脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） を理解する一点は⭐ 「脂肪組織は“代謝の受け皿”であり、それを失うと余った脂肪の行き場がなくなる」ことである。健康な人では食後の余剰エネルギーを皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） 組織がトリグリセリドとして貯め込む。脂肪組織そのものが先天的・後天的に欠けている脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） では、この受け皿が無いために脂肪が肝臓・筋肉・膵臓など本来脂肪を貯める場所ではない臓器（異所性脂肪ectopic fat異所性脂肪（ectopic fat）ectopic fat（異所性脂肪））へあふれ出し、著明なインスリン抵抗性・脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）・高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） を来す¹。⚠️ 「痩せている＝代謝が健康」ではない典型例である。 見た目は痩せていても、脂肪組織を失った代償として代謝面では肥満以上に重症のインスリン抵抗性を抱えることが多い。分類の軸は2つ——先天性か後天性か、全身性か部分性か——で、この2×4のマトリクスを押さえれば個々のサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） は位置づけやすい。

分類——先天性/後天性 × 全身性/部分性

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lipodystrophy'>脂肪萎縮症</span>"] --> B{"先天性か後天性か"}
    B -->|"先天性（遺伝子変異）"| C{"全身性か部分性か"}
    B -->|"後天性（原因不明・自己免疫が仮説）"| D{"全身性か部分性か"}
    C -->|"全身性"| E["先天性全身性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lipodystrophy'>脂肪萎縮症</span><br>CGL（Berardinelli-Seip症候群）"]
    C -->|"部分性"| F["家族性部分性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lipodystrophy'>脂肪萎縮症</span><br>FPLD（Dunnigan型など）"]
    D -->|"全身性"| G["後天性全身性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lipodystrophy'>脂肪萎縮症</span><br>AGL（Lawrence症候群）"]
    D -->|"部分性"| H["後天性部分性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lipodystrophy'>脂肪萎縮症</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute promyelocytic leukemia'>APL</span>（Barraquer-Simons症候群）"]

⭐ CGLはさらに原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） でサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） が分かれ、脂肪組織欠如の“徹底度”と随伴症状が変わる。

¹

⚠️ 各型ともきわめてまれである。 先天性全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） はおよそ20万人に1人〜1200万人に1人と幅があり、後天性部分性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） は世界でおよそ250例が報告されているにすぎない²。

病態生理——「代謝の受け皿」を失うということ

flowchart TD
    A["脂肪組織の量的・機能的欠如<br>（先天性の分化障害／後天性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>破壊）"] --> B["脂肪を貯蔵する場所そのものが無い"]
    B --> C["食後の余剰エネルギーを<br>脂肪組織へ蓄えられない"]
    C --> D["肝臓・筋肉・膵臓への<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic fat'>異所性脂肪沈着</span>"]
    D --> E["著明なインスリン抵抗性"]
    C --> F["循環トリグリセリドの著明な上昇<br>（食後脂肪処理不全）"]
    A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>由来ホルモン<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leptin'>レプチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adiponectin'>アディポネクチン</span>）の分泌著減"]
    G --> H["摂食<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibitory signal'>抑制シグナル</span>の喪失<br>→ 著明な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperphagia'>過食</span>"]
    G --> E
    E --> I["早期発症の糖尿病"]
    D --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty liver'>脂肪肝</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steatohepatitis'>脂肪肝炎</span>"]
    F --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute pancreatitis'>急性膵炎</span>のリスク"]

⭐ 脂肪萎縮症Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy）Lipodystrophy（脂肪萎縮症） は「脂肪分配障害lipid-partitioning disorder脂肪分配障害（lipid-partitioning disorder）lipid-partitioning disorder（脂肪分配障害）」である。 原発的な欠陥は機能的脂肪細胞 adipocyte 脂肪細胞（adipocyte） adipocyte（脂肪細胞） の喪失そのものにあり、過剰なエネルギーを脂肪組織に貯蔵できないことがインスリン抵抗性の主因になる¹。💡 肥満のインスリン抵抗性と、脂肪萎縮症Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy）Lipodystrophy（脂肪萎縮症） のインスリン抵抗性は、機序の向きが逆で結果が同じになる好例である。 肥満では脂肪組織が過剰に拡大しきれず異所性脂肪 ectopic fat 異所性脂肪（ectopic fat） ectopic fat（異所性脂肪） があふれ、脂肪萎縮症Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy）Lipodystrophy（脂肪萎縮症） では脂肪組織という受け皿自体が最初から（あるいは破壊されて）無いために異所性脂肪 ectopic fat 異所性脂肪（ectopic fat） ectopic fat（異所性脂肪） があふれる——どちらも「脂肪を正しい場所に貯められない」という一点に帰着する。

レプチン欠乏という第二の軸

⭐ 脂肪組織はエネルギーを貯めるだけでなく、レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） を分泌して脳へ「足りている」と伝える内分泌臓器でもある。 脂肪組織を失うとレプチン leptinレプチン（leptin） leptin（レプチン）・アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） の分泌が著減し、レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） が本来持つ摂食抑制・膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） の脂肪毒性 lipotoxicity 脂肪毒性（lipotoxicity） lipotoxicity（脂肪毒性） からの保護・骨格筋でのインスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） 改善・肝糖新生hepatic gluconeogenesis 肝糖新生（hepatic gluconeogenesis）hepatic gluconeogenesis（肝糖新生） 抑制という作用が失われる¹。この結果、患者はしばしばvoracious appetiteと表現されるほどの著明な過食 hyperphagia 過食（hyperphagia） hyperphagia（過食） を示し、これがさらにインスリン抵抗性を助長する悪循環を作る。この軸がもっとも極端に現れるのが、皮下脂肪subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat）subcutaneous fat（皮下脂肪） をほぼ全身で失う全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症）（CGL・AGL）であり、部分性の型よりインスリン抵抗性・高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） が高度になりやすい。

診断

臨床診断の柱は身体所見と検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） の組み合わせである。

• 身体所見：四肢を中心とした皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） の喪失。皮下脂肪subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat）subcutaneous fat（皮下脂肪） の菲薄化（スキンフォールド厚が目安になる）
• 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）：早期発症のインスリン抵抗性糖尿病、治療抵抗性の著明な高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） （500 mg/dL以上）、肝脂肪症
• 画像診断：DXADXA（dual-energy X-ray absorptiometry）・MRIMRI（magnetic resonance imaging）・CTCT（computed tomography）で脂肪組織量とその分布を評価
• 遺伝学的検査：全エクソーム exomeエクソーム（exome） exome（エクソーム）／全ゲノムシーケンシングwhole genome sequencing 全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing）whole genome sequencing（全ゲノムシーケンシング） でCGL・FPLDの原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） を確認する¹

治療——メトレレプチン補充

⭐ 失われているのが「脂肪という受け皿」だけでなく「レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） というシグナル」でもある以上、レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） をそのまま補充するという治療が理にかなう。 メトレレプチンmetreleptinメトレレプチン（metreleptin）metreleptin（メトレレプチン）は2014年に米国FDAFDA（Food and Drug Administration）で先天性全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） （CGL）・後天性全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） （AGL）に承認され、欧州・英国・カナダ・ブラジルでは12歳以上で標準治療に反応しない部分性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） にも承認されている¹。

1年間の治療効果は次のとおり報告されている¹。

肝容積liver volume 肝容積（liver volume）liver volume（肝容積） は33.8%減少し、過食hyperphagia 過食（hyperphagia）hyperphagia（過食） の改善・インスリン投与量の50%以上の減量・蛋白尿の減少・脂肪肝fatty liver 脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝） の改善が報告されている¹。

⚠️ メトレレプチンmetreleptin メトレレプチン（metreleptin）metreleptin（メトレレプチン） の急な中止は急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） の誘因になりうるため、自己判断での中断をさせない指導が要る¹。

合併症

⭐ 合併症のほとんどは「異所性脂肪ectopic fat異所性脂肪（ectopic fat）ectopic fat（異所性脂肪）」という一つの機序から説明できる。

• 2型糖尿病：著明なインスリン抵抗性を背景に若年で発症しやすい
• 非アルコール性脂肪肝疾患Nonalcoholic fatty liver disease非アルコール性脂肪肝疾患（Nonalcoholic fatty liver disease）Nonalcoholic fatty liver disease（非アルコール性脂肪肝疾患）：肝臓が異所性脂肪 ectopic fat 異所性脂肪（ectopic fat） ectopic fat（異所性脂肪） の主要な受け皿になる
• 急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）：治療抵抗性の著明な高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） を背景に起こりうる

⚠️ 後天性部分性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） （Barraquer-Simons症候群）には固有の合併症がある。 大多数の患者がC3腎炎因子 C3 nephritic factor C3腎炎因子（C3 nephritic factor） C3 nephritic factor（C3腎炎因子） 陽性を示し、膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎）を最大22%に合併する²。これはインスリン抵抗性の経路とは別に、補体制御異常という独立した機序で生じる合併症であり、他の型と一律に語れない。

鑑別

まとめ

• ⭐ 脂肪萎縮症Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy）Lipodystrophy（脂肪萎縮症） は脂肪組織という「代謝の受け皿」の喪失で、余った脂肪が肝臓・筋肉など異所性に沈着してインスリン抵抗性・脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）・高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） を来す。
• 分類は先天性/後天性 × 全身性/部分性の2軸。CGL（Berardinelli-Seip症候群）・FPLD（Dunnigan型など）・AGL（Lawrence症候群）・APL（Barraquer-Simons症候群）の4型に大別される。
• CGLはAGPAT2・BSCL2・CAV1・PTRF/CAVIN1の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） でサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） が分かれ、脂肪欠如の徹底度と随伴症状（知的障害・心筋症、ビタミンD抵抗性、不整脈による突然死リスク sudden cardiac death risk 突然死リスク（sudden cardiac death risk） sudden cardiac death risk（突然死リスク） など）が異なる。
• ⭐ 脂肪組織の喪失はレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） 欠乏も意味し、著明な過食 hyperphagia 過食（hyperphagia） hyperphagia（過食） とインスリン抵抗性の悪循環を作る。
• 治療の柱はメトレレプチン metreleptin メトレレプチン（metreleptin） metreleptin（メトレレプチン） によるレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） 補充療法で、全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） で反応率約75〜80%、部分性で約61%。急な中止は急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） の誘因になりうる。
• ⚠️ 後天性部分性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） は補体制御異常を介して膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎）を最大22%に合併する、他の型と機序が異なる固有の合併症を持つ。