全身性脂肪萎縮症

🧠 全体像：全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） は、脂肪萎縮症Lipodystrophy脂肪萎縮症（Lipodystrophy）Lipodystrophy（脂肪萎縮症）のうちほぼ全身の皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） を失うもっとも重症な型で、先天性（CGL、Berardinelli-Seip症候群）と後天性（AGL、Lawrence症候群）の2つに大別される。部分性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） と比べて脂肪組織の欠如がより徹底しており、それに比例してインスリン抵抗性・高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）・脂肪肝fatty liver 脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝） という代謝合併症も部分性より重症になる¹。両者に共通する核は、脂肪組織そのものの喪失に伴うレプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） の著減であり、これが治療標的（メトレレプチンmetreleptin メトレレプチン（metreleptin）metreleptin（メトレレプチン） 補充）にも直結する。

先天性全身性脂肪萎縮症（CGL、Berardinelli-Seip症候群）

常染色体劣性遺伝Autosomal recessive, AR 常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR）Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝） で、AGPAT2・seipin（BSCL2）・caveolin-1（CAV1）・cavin-1（PTRF/CAVIN1）をコードする4遺伝子のいずれかの変異により生じる、世界でおよそ250例が報告されているまれな疾患である²。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） はおよそ20万人に1人〜1200万人に1人と幅がある²。出生時または出生直後から診断されることが多いが、思春期や成人期になって診断される例もある¹。

¹

後天性全身性脂肪萎縮症（AGL、Lawrence症候群）

⭐ CGLと違い、出生時には脂肪萎縮 lipoatrophy 脂肪萎縮（lipoatrophy） lipoatrophy（脂肪萎縮） が無く、数週間〜数年かけて後天的に全身の脂肪を失っていく。 病型は3つに分けられる¹²。

💡 免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） （ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）・ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ））投与後にAGLが生じた報告が近年増えており、免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象） の一つとして認識され始めている¹。

病態と代謝合併症——「受け皿の完全な喪失」

flowchart TD
    A["全身の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subcutaneous fat'>皮下脂肪</span>組織がほぼ完全に消失<br>（先天性の分化障害／後天性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>破壊）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic fat'>異所性脂肪沈着</span>が部分性より広範かつ高度"]
    B --> C["著明なインスリン抵抗性<br>（1日200単位以上のインスリンを要することも）"]
    B --> D["高度な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertriglyceridemia'>高トリグリセリド血症</span><br>（しばしば500 mg/dL以上）"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leptin'>レプチン</span>分泌の著減"]
    E --> F["不釣り合いな<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperphagia'>過食</span>"]
    E --> C
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute pancreatitis'>急性膵炎</span>のリスク"]
    C --> H["早期発症の糖尿病"]
    B --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty liver'>脂肪肝</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatomegaly'>肝腫大</span>"]

⭐ 全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） は、脂肪萎縮症Lipodystrophy脂肪萎縮症（Lipodystrophy）Lipodystrophy（脂肪萎縮症）の部分性の型と比べて代謝合併症が明確に重症である。 インスリン抵抗性は1日200単位以上・体重あたり2単位/kg以上という高用量インスリンを要するほど高度になることがあり、トリグリセリドは500 mg/dL以上に達することが珍しくない¹。臨床像としては、不釣り合いな過食 hyperphagia過食（hyperphagia） hyperphagia（過食）・筋肥大muscle hypertrophy 筋肥大（muscle hypertrophy）muscle hypertrophy（筋肥大） （アクロメガリー様の外観）に加え、黒色表皮腫acanthosis nigricans黒色表皮腫（acanthosis nigricans）acanthosis nigricans（黒色表皮腫）・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）がしばしば見られる¹。

診断

• 身体所見：選択的な皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） の欠如。不釣り合いな過食 hyperphagia過食（hyperphagia） hyperphagia（過食）・筋肥大muscle hypertrophy 筋肥大（muscle hypertrophy）muscle hypertrophy（筋肥大） が診断の手掛かりになる
• 皮下脂肪厚skinfold皮下脂肪厚（skinfold）skinfold（皮下脂肪厚）：男性で11mm以下が疑いのカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） とされる¹
• 画像診断：DXADXA（dual-energy X-ray absorptiometry）・MRIMRI（magnetic resonance imaging）・CTCT（computed tomography）で脂肪組織量とその分布を身体計測 anthropometry 身体計測（anthropometry） anthropometry（身体計測） に加えて評価する
• 遺伝学的検査：CGLでは既知の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） （AGPAT2・BSCL2・CAV1・PTRF/CAVIN1）の変異を検索する。検査が陰性でも遺伝性は否定できず、全エクソーム exomeエクソーム（exome） exome（エクソーム）／全ゲノムシーケンシングwhole genome sequencing 全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing）whole genome sequencing（全ゲノムシーケンシング） （ミトコンドリア遺伝子mitochondrial gene ミトコンドリア遺伝子（mitochondrial gene）mitochondrial gene（ミトコンドリア遺伝子） の評価を含む）が推奨される¹

治療——メトレレプチン

⭐ CGL・AGLのいずれも脂肪組織とレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） の両方を失っている以上、レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） 補充が治療の中心になる。 メトレレプチンmetreleptinメトレレプチン（metreleptin）metreleptin（メトレレプチン）は米国FDAFDA（Food and Drug Administration）で先天性・後天性の全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） に年齢の下限なく承認されている（部分性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） は米国では未承認）¹。

1年時点の治療効果は次のとおり報告されている（全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） 群）¹。

全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） 患者の80%がHbA1c 1%以上またはトリグリセリド30%以上の低下という反応基準を達成し、長期追跡では4分の3を超える患者がインスリンを含む併用治療を中止できている¹。⚠️ メトレレプチンmetreleptin メトレレプチン（metreleptin）metreleptin（メトレレプチン） の急な中止は急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） の誘因になりうるため、自己判断での中断をさせない指導が要る。

まとめ

• 全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） は先天性（CGL、Berardinelli-Seip症候群）と後天性（AGL、Lawrence症候群）に大別され、いずれもほぼ全身の脂肪組織を欠く。
• CGLは常染色体劣性遺伝 Autosomal recessive, AR 常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR） Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝） でAGPAT2・BSCL2・CAV1・PTRF/CAVIN1のいずれかの変異による。CGL2（BSCL2）が最重症で、知的障害・心筋症を伴いやすい。
• AGLは出生時には症状が無く後年に発症し、汎脂肪織炎 panniculitis 脂肪織炎（panniculitis） panniculitis（脂肪織炎） 関連型・自己免疫関連型（若年性Juvenile-onset 若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性） 皮膚筋炎 dermatomyositis, DM 皮膚筋炎（dermatomyositis, DM） dermatomyositis, DM（皮膚筋炎） との関連が強い）・特発型に分かれる。
• ⭐ 代謝合併症は部分性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） より明確に重症で、高用量インスリンを要するインスリン抵抗性・500 mg/dL以上の高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） を来しやすい。
• 治療の柱はメトレレプチン metreleptin メトレレプチン（metreleptin） metreleptin（メトレレプチン） によるレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） 補充で、全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy 脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症） 群でHbA1c・トリグリセリド・肝容積liver volume 肝容積（liver volume）liver volume（肝容積） の顕著な改善が報告されている。急な中止は急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） の誘因になりうる。