代謝性・遺伝性肝疾患

🧠 全体像：遺伝性代謝性肝疾患3つは蓄積する物質（鉄・銅copper銅（copper）copper（銅）・異常タンパク）が違うだけで、いずれも「排泄・分泌の欠陥→組織への毒性蓄積→肝障害＋特徴的な肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） 病変」という同じ機序の型を踏む。

非遺伝性の代謝性肝疾患 — MASLD / MASH（旧NAFLD / NASH）

定義

• 2023年、AASLD・EASLEASL（European Association for the Study of the Liver）など複数学会の合意によりNAFLD（非アルコール性脂肪肝疾患Nonalcoholic fatty liver disease非アルコール性脂肪肝疾患（Nonalcoholic fatty liver disease）Nonalcoholic fatty liver disease（非アルコール性脂肪肝疾患））はMASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患））、NASH（非アルコール性脂肪肝炎non-alcoholic steatohepatitis (NASH)非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis (NASH)）non-alcoholic steatohepatitis (NASH)（非アルコール性脂肪肝炎））はMASH（代謝機能障害関連脂肪肝炎 steatohepatitis脂肪肝炎（steatohepatitis） steatohepatitis（脂肪肝炎））へ改称された。「飲酒しないこと」を条件とする除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） から、肥満・2型糖尿病・脂質異常など心代謝リスク因子の存在を条件とする積極的診断 positive diagnosis 積極的診断（positive diagnosis） positive diagnosis（積極的診断） へ転換した点が要点¹。
• MASLDの条件を満たし、かつ飲酒量が女性で週140〜350 g、男性で週210〜420 gの群は、純粋なMASLDの外に置かれた新区分MetALD（代謝機能障害・アルコール関連肝疾患）として区別される。心代謝リスク因子を持つアルコール関連肝疾患（ALD）とMetALDの境目は飲酒量で決める¹。代謝指標も既知の原因もない脂肪性肝疾患は潜因性 Cryptogenic 潜因性（Cryptogenic） Cryptogenic（潜因性） とされる¹。
• スペクトラム：単純脂肪変性simple steatosis単純脂肪変性（simple steatosis）simple steatosis（単純脂肪変性） → MASH（旧NASH）→ 線維化・肝硬変。
• MASHはアルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） を模倣：肝細胞破壊、実質炎症、細胞周囲線維化。

関連（メタボリック症候群）

• インスリン抵抗性、2型糖尿病、肥満、脂質異常（TAG増加、HDLHDL（high-density lipoprotein）低下、LDLLDL（low-density lipoprotein）増加）。

発生機序

• インスリン抵抗性 → 肝細胞へのTAG蓄積 → 脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化） → ミトコンドリア・膜傷害 → アポトーシス。

臨床

• 脂肪変性は通常無症状。
• MASH・進行例：倦怠 Malaise倦怠（Malaise） Malaise（倦怠）、右上腹部不快感、脱力。
• 緩徐進行、確定診断に肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）。
• ⭐ 肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） の評価にはNAFLD活動性スコア（NAS）（脂肪化steatosis 脂肪化（steatosis）steatosis（脂肪化） 0〜3・小葉内炎症0〜2・肝細胞のバルーニング0〜2の重み付けなし合計）が広く用いられ、NAS5以上はMASH（旧NASH）、3未満はMASHとしない、という運用が提唱されている。線維化はこのスコアに含めず別項目として評価する²。観察者間の一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） をさらに高めるため、脂肪化steatosis脂肪化（steatosis）steatosis（脂肪化）・活動性・線維化を個別に採点するSAFスコアとFLIPアルゴリズムも用いられる³。
• 治療：減量＋インスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） の改善。

遺伝性代謝性肝疾患

A）ヘモクロマトーシス — 「ブロンズ糖尿病」

• 過剰な鉄蓄積の遺伝性疾患。
• 正常な体内鉄2〜6 g → ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）で約50 g。
• 名称の由来：
  1. ブロンズ皮膚 ＝ ヘモジデリンhemosiderin ヘモジデリン（hemosiderin）hemosiderin（ヘモジデリン） ＋メラニン増加
  2. 糖尿病 ＝ 膵傷害

発生機序

• HFE遺伝子の変異 → ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）の調節不全 dysregulation 調節不全（dysregulation） dysregulation（調節不全） （肝の鉄ホルモン、通常は腸管鉄吸収 intestinal iron absorption 腸管鉄吸収（intestinal iron absorption） intestinal iron absorption（腸管鉄吸収） を抑制）。欧州系の患者の約80%はHFE p.C282Yのホモ接合で、まれにHAMP・TFR2・HJV（いずれも潜性）やSLC40A1（フェロポルチンferroportinフェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン）、機能獲得型の顕性 revealed顕性（revealed） revealed（顕性））の変異が原因となる⁴。
• ヘプシジンhepcidin ヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン） 低下 → 制御不能な腸管鉄吸収 intestinal iron absorption腸管鉄吸収（intestinal iron absorption） intestinal iron absorption（腸管鉄吸収） → マクロファージの飽和 → 遊離鉄free iron 遊離鉄（free iron）free iron（遊離鉄） が組織へ漏出 → ROS・過酸化 → 壊死＋線維化。
• ⭐ 病初期の肝の鉄沈着 iron deposition 鉄沈着（iron deposition） iron deposition（鉄沈着） は門脈周囲 periportal 門脈周囲（periportal） periportal（門脈周囲） の肝細胞（実質細胞parenchymal cell実質細胞（parenchymal cell）parenchymal cell（実質細胞））に起こり、Kupffer細胞Kupffer cell Kupffer細胞（Kupffer cell）Kupffer cell（Kupffer細胞） には及ばない。脾の鉄過剰も通常みられない⁴。これに対し、反復輸血repeated transfusion 反復輸血（repeated transfusion）repeated transfusion（反復輸血） などによる二次性の鉄過剰では、鉄はまず網内系 reticuloendothelial system, RES 網内系（reticuloendothelial system, RES） reticuloendothelial system, RES（網内系） （Kupffer細胞Kupffer cellKupffer細胞（Kupffer cell）Kupffer cell（Kupffer細胞）・脾）のマクロファージにたまる——鉄が「実質か貪食細胞 phagocytes 貪食細胞（phagocytes） phagocytes（貪食細胞） か」のどちらに沈着するかが見分けの手がかりになる。

flowchart TD
    A["HFE遺伝子変異"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepcidin'>ヘプシジン</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysregulation'>調節不全</span>"]
    B --> C["制御不能な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal iron absorption'>腸管鉄吸収</span>"]
    C --> D["マクロファージの飽和"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free iron'>遊離鉄</span>の組織への漏出"]
    E --> F["ROS・過酸化"]
    F --> G["壊死＋線維化<br>（肝・膵・心・皮膚・副腎）"]

形態

• ヘモジデリンhemosiderinヘモジデリン（hemosiderin）hemosiderin（ヘモジデリン）沈着：肝、膵、心筋、皮膚、副腎。
• 肝硬変、膵線維化（→ ブロンズ糖尿病bronze diabetesブロンズ糖尿病（bronze diabetes）bronze diabetes（ブロンズ糖尿病））。

臨床

• 男性に有意に多い（女性は月経による鉄喪失で保護される）。p.C282Yホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） を平均12年追跡した研究では、鉄過剰関連疾患の浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は男性28%・女性1.2%だった⁴。
• 発症は50歳代。
• 症状：肝腫大 hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大）、腹痛、皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）、糖尿病、心機能障害cardiac dysfunction 心機能障害（cardiac dysfunction）cardiac dysfunction（心機能障害） （心筋症/不整脈）。
• 死因：HCC、肝硬変、心疾患。
• 治療：定期的な瀉血 phlebotomy瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血）（脱血blood drainage (ECMO outflow from patient)脱血（blood drainage (ECMO outflow from patient)）blood drainage (ECMO outflow from patient)（脱血））。目標はフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）で導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期） 50 μg/L未満、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） 100 μg/L未満⁴。

B）Wilson病

• 銅copper銅（copper）copper（銅）代謝のAR疾患 → 肝、眼、脳への毒性Cu蓄積。

発生機序

• Cuの吸収＋肝への輸送は正常。
• 胆細管bile ductules 胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管） Cu排泄の欠陥（ATP7B変異）→ セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） への取り込み・胆汁排泄の失敗 → 進行性のCu蓄積 → 毒性傷害。

形態

• 肝：脂肪変化、肝炎、肝硬変。
• 脳：大脳基底核の萎縮・空洞化cavitation空洞化（cavitation）cavitation（空洞化）。
• 眼：Kayser-Fleischer輪Kayser-Fleischer ringKayser-Fleischer輪（Kayser-Fleischer ring）Kayser-Fleischer ring（Kayser-Fleischer輪）（角膜輪部corneal limbus 角膜輪部（corneal limbus）corneal limbus（角膜輪部） Descemet膜 Descemet membrane Descemet膜（Descemet membrane） Descemet membrane（Descemet膜） のCu）。

臨床

• 6歳未満での発症は稀。
• 肝疾患または神経精神症状（行動変化、精神病、パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム） 様）。
• 生化学：血清セルロプラスミン ceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン）低下、肝Cu増加、尿中Cu増加。
• ⭐ 診断は臨床像、血漿セルロプラスミン ceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン）・24時間尿中銅 copper銅（copper） copper（銅）・肝銅 copper 銅（copper） copper（銅） 含量などの生化学検査、遺伝子解析genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis）genetic analysis（遺伝子解析） を組み合わせて行い、EASL-ERN 2025はLeipzigスコアと、それに加えて相対交換性銅 copper 銅（copper） copper（銅） の測定を推奨している。治療はキレート薬 chelating agent キレート薬（chelating agent） chelating agent（キレート薬） （ペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）、トリエンチンtrientineトリエンチン（trientine）trientine（トリエンチン））と亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛） 塩で、有意な肝疾患にはキレート薬 chelating agent キレート薬（chelating agent） chelating agent（キレート薬） だけが推奨される。Wilson病Wilson disease Wilson病（Wilson disease）Wilson disease（Wilson病） による急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） は薬物治療だけでは救命できないことがあり、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） の役割が確立している⁵。
• ⭐ 劇症化（急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全））した例では、アルカリホスファターゼalkaline phosphatase (ALP) アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)）alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ） (AP)と総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） (TB)の比<4、ASTAST（aspartate aminotransferase）:ALTALT（alanine aminotransferase）比>2.2という組み合わせが、セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）・血清銅serum copper 血清銅（serum copper）serum copper（血清銅） 測定より鋭敏な診断指標として報告されている⁶。

C）α1-アンチトリプシン欠損

• 常染色体共優性autosomal codominant常染色体共優性（autosomal codominant）autosomal codominant（常染色体共優性）の遺伝形式（両親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） の2つのアレルがともに発現する）⁷ → 血清AATが異常に低い。
• AATは通常プロテアーゼを阻害（特に炎症部位の好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ））。
• 肝細胞がAATを分泌できない → 変異したZ型タンパクが重合体 polymer 重合体（polymer） polymer（重合体） （ポリマー）を形成して細胞内蓄積（PAS陽性PAS-positive PAS陽性（PAS-positive）PAS-positive（PAS陽性） 小球）→ 肝傷害。
• ⭐ 肝と肺では機序が異なる。 肝は細胞内へのポリマー蓄積による毒性獲得（gain-of-function）が障害の主体であるのに対し、肺は血中へ分泌されるAATの不足によって好中球エラスターゼ neutrophil elastase, NE 好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE） neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ） を抑制できなくなる機能喪失が主体であり、抑制されないエラスターゼ elastase エラスターゼ（elastase） elastase（エラスターゼ） が肺組織を消化するため肺気腫（汎小葉型Panacinar汎小葉型（Panacinar）Panacinar（汎小葉型））を来す⁷。
• 肝障害は多様：肝硬変、劇症肝不全fulminant liver failure劇症肝不全（fulminant liver failure）fulminant liver failure（劇症肝不全）、または軽微な異常。
• 治療：末期の肝疾患・肺疾患は臓器移植の対象で、治癒をもたらす治療は確立していない。肺病変には静注のAAT補充療法があり、2008年の総説はATSATS（American Thoracic Society）/ERSERS（European Respiratory Society）声明の推奨（FEV1FEV1（forced expiratory volume in one second）が予測値の35〜65%のPi ZZ型）として紹介している⁷。

簡易比較

💡 ポイント： MASLD/MASH（旧NAFLD/NASH、2023年改称） ＝ 肥満/2型糖尿病/メタボリック症候群metabolic syndromeメタボリック症候群（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリック症候群） — 欧米で最も多い慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の一つ。ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス） ＝ HFE、ヘプシジンhepcidin ヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン） 低下、鉄過剰 → 「ブロンズ糖尿病bronze diabetesブロンズ糖尿病（bronze diabetes）bronze diabetes（ブロンズ糖尿病）」＋心筋症＋HCC、治療は瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）。Wilson ＝ ATP7B（AR）、セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） 低下、Kayser-Fleischer輪Kayser-Fleischer ringKayser-Fleischer輪（Kayser-Fleischer ring）Kayser-Fleischer ring（Kayser-Fleischer輪）、大脳基底核/パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）。α1-AT欠損 ＝ 肝（PAS陽性PAS-positive PAS陽性（PAS-positive）PAS-positive（PAS陽性） 小球）＋汎小葉型Panacinar 汎小葉型（Panacinar）Panacinar（汎小葉型） 肺気腫。

まとめ

• MASLD/MASH（旧NAFLD/NASH、2023年改称）は欧米で最も多い慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の一つで、心代謝リスク因子の存在を条件に積極的診断 positive diagnosis 積極的診断（positive diagnosis） positive diagnosis（積極的診断） する。
• ヘモクロマトーシスhemochromatosis ヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス） はHFE変異（欧州系の約80%はp.C282Yホモ接合）→ヘプシジン hepcidin ヘプシジン（hepcidin） hepcidin（ヘプシジン） 低下→制御不能な腸管鉄吸収 intestinal iron absorption 腸管鉄吸収（intestinal iron absorption） intestinal iron absorption（腸管鉄吸収） →肝細胞など実質細胞 parenchymal cell 実質細胞（parenchymal cell） parenchymal cell（実質細胞） への鉄沈着 iron deposition 鉄沈着（iron deposition） iron deposition（鉄沈着） が機序で、男性に多く、ブロンズ皮膚＋糖尿病＋心筋症を来し、治療は瀉血 phlebotomy瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血）。
• Wilson病Wilson disease Wilson病（Wilson disease）Wilson disease（Wilson病） はATP7B変異（AR）による胆細管 bile ductules 胆細管（bile ductules） bile ductules（胆細管） への銅 copper 銅（copper） copper（銅） 排泄障害で、肝・大脳基底核（パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム））・角膜（Kayser-Fleischer輪Kayser-Fleischer ringKayser-Fleischer輪（Kayser-Fleischer ring）Kayser-Fleischer ring（Kayser-Fleischer輪））を侵す。
• α1-アンチトリプシン欠損 AAT / A1AT アンチトリプシン欠損（AAT / A1AT） AAT / A1AT（アンチトリプシン欠損） は常染色体共優性 autosomal codominant 常染色体共優性（autosomal codominant） autosomal codominant（常染色体共優性） の遺伝形式をとり、肝細胞内in the hepatocyte 肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内） へのAAT蓄積による肝障害と、好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE 好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ） 抑制不全による汎小葉型 Panacinar 汎小葉型（Panacinar） Panacinar（汎小葉型） 肺気腫を来す。
• 3疾患とも肝硬変・HCCのリスクがある。診断は血液検査・遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） が中心で（HFE p.C282Yホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） は血清鉄指標だけで診断できる）、肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） は線維化の病期評価や診断が決まらない例で用いる。