アルコール・薬物性肝障害

🧠 全体像：アルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）は脂肪変性→アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） →肝硬変という一方向の進行スペクトラムで、可逆的な脂肪変性の段階でやめられるかどうかが分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） になる。薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI) 薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害） は予測可能 predictable 予測可能（predictable） predictable（予測可能） （用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））と予測不能（特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性））に分かれ、米国ではアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） が急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） の約半数を占める最多の原因である。

中毒性肝障害（概要）

• あらゆる肝疾患（腫瘍、肝炎、劇症）が毒性傷害から生じうる。
• 予測可能predictable 予測可能（predictable）predictable（予測可能） （用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））：閾値量に達すれば誰でも同じ影響。
• 予測不能（特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性））：異物のチトクロムP450cytochrome P450チトクロムP450（cytochrome P450）cytochrome P450（チトクロムP450）代謝の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） に加え、薬物（またはその代謝物）とタンパクの付加体 adduct 付加体（adduct） adduct（付加体） がHLAHLA（human leukocyte antigen）分子に提示されて起こる免疫アレルギー性の反応が重要で、特定のHLA対立遺伝子（例：フルクロキサシリン flucloxacillin フルクロキサシリン（flucloxacillin） flucloxacillin（フルクロキサシリン） とHLA-B*57:01）が危険因子になる。発症までの潜伏期は数週〜数か月とばらつき、明確な用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） がない¹。
• Reye症候群Reye syndromeReye症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（Reye症候群）（特殊型）：
  • 壊死を伴わない急性肝不全 acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全）＋小滴性microvesicular 小滴性（microvesicular）microvesicular（小滴性） 脂肪変化。
  • 10歳未満の小児、ウイルス感染＋アスピリン（アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸））が誘因。

アルコール性肝疾患 — 3つの病型

1. 肝脂肪変性hepatic steatosis肝脂肪変性（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪変性）（脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝））
2. アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）
3. 肝硬変

発生機序

• 女性の方が感受性が高い（胃アルコール脱水素酵素 alcohol dehydrogenase (ADH) アルコール脱水素酵素（alcohol dehydrogenase (ADH)） alcohol dehydrogenase (ADH)（アルコール脱水素酵素） の低下＋体組成 body composition体組成（body composition） body composition（体組成））。
• アルコールがCYPCYP（cytochrome P450） P450を誘導 → 薬物の毒性代謝物 toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite） toxic metabolite（毒性代謝物） への変換増加。
• 脂肪変性：
  • 過剰なNADH（アルコール・アセトアルデヒド脱水素酵素acetaldehyde dehydrogenase アセトアルデヒド脱水素酵素（acetaldehyde dehydrogenase）acetaldehyde dehydrogenase（アセトアルデヒド脱水素酵素） 由来）→ 基質を脂質生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） へ転換。
  • リポタンパクの構築・分泌の障害。
  • 末梢脂肪異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） の増加。
• アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）：
  • アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） → 脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化）、タンパク付加体protein adductタンパク付加体（protein adduct）protein adduct（タンパク付加体） → 細胞骨格・膜を破壊。
  • ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）、ROS、膜流動性membrane fluidity 膜流動性（membrane fluidity）membrane fluidity（膜流動性） の変化。
  • TNF ＝ 主要なサイトカインエフェクター。
  • 線維化は中心静脈周囲zone 3中心静脈周囲（zone 3）zone 3（中心静脈周囲）の肝細胞から始まり、進行すると肝細胞を取り囲む鶏冠状chicken-wire鶏冠状（chicken-wire）chicken-wire（鶏冠状）パターンを呈する。浸潤する炎症細胞は好中球が主体で、リンパ球が主体のウイルス性肝炎 viral hepatitis ウイルス性肝炎（viral hepatitis） viral hepatitis（ウイルス性肝炎） と対比される。
• 肝硬変：慢性アルコール依存 alcohol dependence アルコール依存（alcohol dependence） alcohol dependence（アルコール依存） 者のごく一部のみ進行。

flowchart TD
    A["慢性大量飲酒"] --> B["過剰NADH<br>リポタンパク合成障害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic steatosis'>肝脂肪変性</span>（可逆的）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetaldehyde'>アセトアルデヒド</span>による<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxidation'>脂質過酸化</span>・膜傷害"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcoholic hepatitis'>アルコール性肝炎</span><br>（Mallory小体＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil infiltration'>好中球浸潤</span>）"]
    E --> F["反復<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postictal'>発作後</span> 約1/3で進行"]
    F --> G["肝硬変（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lesser tubercle'>小結節</span>型）"]

形態

⚠️ Mallory-Denk小体Mallory-Denk bodies Mallory-Denk小体（Mallory-Denk bodies）Mallory-Denk bodies（Mallory-Denk小体） はアルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） に特徴的だが、アルコールに特異的な所見ではない。 代謝機能障害関連脂肪性肝炎 steatohepatitis 脂肪性肝炎（steatohepatitis） steatohepatitis（脂肪性肝炎） （MASH）や慢性胆汁うっ滞など他の肝障害でも認められる²。

臨床像

• 脂肪変性：肝腫大 hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大）、ビリルビン・ALPALP（alkaline phosphatase）の軽度上昇。
• アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）：多量飲酒 heavy drinking多量飲酒（heavy drinking） heavy drinking（多量飲酒）15〜20年後に発症、急性の発熱・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）・体重減少、ビリルビン上昇bilirubin elevationビリルビン上昇（bilirubin elevation）bilirubin elevation（ビリルビン上昇）、ALP上昇、好中球性白血球増多 leukocytosis白血球増多（leukocytosis） leukocytosis（白血球増多）、反復発作後 postictal発作後（postictal） postictal（発作後）約1/3で肝硬変（この個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） は遺伝的・エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） な因子と非遺伝的因子で説明される³）。
• 肝硬変：門脈圧亢進、静脈瘤出血Variceal hemorrhage静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血）、肝性脳症、黄疸、禁酒alcohol abstinence禁酒（alcohol abstinence）alcohol abstinence（禁酒）が主要な治療。
• 末期アルコール依存 alcohol dependence アルコール依存（alcohol dependence） alcohol dependence（アルコール依存） 者の死因：肝不全、消化管出血、肝腎症候群Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群）、HCC。

アルコール性肝炎の重症度評価と治療

• 重症度の判定にはMELD（根拠となった研究は原法のMELD）が最も多く用いられ、MELD 20超を重症、20以下を中等症とする。Maddrey判別関数Maddrey discriminant function Maddrey判別関数（Maddrey discriminant function）Maddrey discriminant function（Maddrey判別関数） （mDF）は歴史的な指標で、mDF 32以上は30日死亡率およそ20〜50%を予測する⁴。
• MELD 20超の重症例には、禁忌がなければ副腎皮質ステロイドを推奨する（強い推奨、中等度のエビデンス）。プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）40 mg/日を4週間投与し、第7日（または第4日）のLilleスコアが0.45超の非反応例では中止する。本文が引く国際多施設の後ろ向きコホート retrospective cohort 後ろ向きコホート（retrospective cohort） retrospective cohort（後ろ向きコホート） では、ステロイドの28日生存利益はMELD 21〜39で認められ、40〜50では限定的、50超では認められなかった（同じ指針の要点欄は、最大の利益を得るのをMELD 25〜39とし、50超では利益と危険を慎重に比べるとしている）⁴。
• ⚠️ 活動性感染active infection 活動性感染（active infection）active infection（活動性感染） （未治療のHBVHBV（hepatitis B virus）感染を含む）、コントロール不良の糖尿病、消化管出血、重度の腎不全はステロイドの禁忌とみなされる。ただし感染・腎不全・出血が十分に制御されれば開始できる⁴。

薬物性肝障害

予測可能な肝毒性物質

• アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） — NAPQINAPQI（N-acetyl-p-benzoquinone imine）を介した小葉中心性壊死 centrilobular necrosis小葉中心性壊死（centrilobular necrosis） centrilobular necrosis（小葉中心性壊死）。米国の成人急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） 2,070例の前向きコホートでは、16年間を通じて急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） のほぼ半数を占めた。これは米国の専門施設に紹介された症例のデータで、著者自身がそれ以外への一般化には限界があるとしている⁵。病因の内訳は国・地域によって異なる。
• テトラサイクリン（小滴性microvesicular 小滴性（microvesicular）microvesicular（小滴性） 脂肪変性）。
• タマゴテングタケAmanita phalloidesタマゴテングタケ（Amanita phalloides）Amanita phalloides（タマゴテングタケ） の毒素。
• アルコール。

予測不能（特異体質性）な肝毒性物質

• クロルプロマジンchlorpromazineクロルプロマジン（chlorpromazine）chlorpromazine（クロルプロマジン）、スルホンアミドsulfonamideスルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（スルホンアミド）、ハロタンhalothaneハロタン（halothane）halothane（ハロタン）。

補足

• 薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI)薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害）による慢性肝炎chronic hepatitis慢性肝炎（chronic hepatitis）chronic hepatitis（慢性肝炎）は慢性ウイルス性肝炎viral hepatitisウイルス性肝炎（viral hepatitis）viral hepatitis（ウイルス性肝炎）と臨床的・組織学的に区別不能 → 血清学が重要。
• 傷害パターン：肝細胞壊死hepatocellular necrosis肝細胞壊死（hepatocellular necrosis）hepatocellular necrosis（肝細胞壊死）、胆汁うっ滞、脂肪変性、脂肪肝炎steatohepatitis脂肪肝炎（steatohepatitis）steatohepatitis（脂肪肝炎）、線維化、血管病変、急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）。
• ⭐ 薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI) 薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害） は除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） であり、ウイルス性・自己免疫性・胆道性など他の原因を除いたうえで、RUCAM（Roussel Uclaf Causality Assessment Method）のような構造化された尺度で被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） との因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） を評価する¹。
• ⭐ 傷害パターンはR値（R = [ALTALT（alanine aminotransferase）実測値/ALT基準上限 upper limit of normal (ULN)基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限）] ÷ [ALP実測値/ALP基準上限 upper limit of normal (ULN)基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限）]）で肝細胞障害型 hepatocellular (injury) pattern肝細胞障害型（hepatocellular (injury) pattern） hepatocellular (injury) pattern（肝細胞障害型）・胆汁うっ滞型cholestatic (injury) pattern胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern）cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型）・混合型に分ける。 R値5以上は肝細胞障害型 hepatocellular (injury) pattern肝細胞障害型（hepatocellular (injury) pattern） hepatocellular (injury) pattern（肝細胞障害型）、2以下は胆汁うっ滞型 cholestatic (injury) pattern胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern） cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型）、2〜5は混合型である。Hy’s law（ALT 3倍以上の上昇＋総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） 2倍以上の上昇の組み合わせ）は約10%の死亡または肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） のリスクを予測する所見として知られる。米国FDAFDA（Food and Drug Administration）の指針は、この肝細胞障害 hepatocellular injury 肝細胞障害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞障害） に目立った胆汁うっ滞の要素がないこと（ALPが高くないこと）を条件に加えているが、スペインのDILIDILI（drug-induced liver injury）レジストリではALP基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） 2倍超でもHy’s lawを満たす例の急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） リスクは下がらなかった¹。
• ⭐ 冒頭で述べた予測可能predictable 予測可能（predictable）predictable（予測可能） （用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）、内因性）／予測不能（特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性））という2区分は、それぞれ内因性DILI（代表がアセトアミノフェン acetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン））・特異体質性idiosyncratic 特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性） DILI（IDILI、米国の急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） の約10〜15%を占める）という呼称に対応する¹。

形態・経過

• 大量の喪失 → 萎縮した赤い肝臓、しわの寄った被膜。
• 組織像：肝細胞の破壊＋細網骨格reticulin framework 細網骨格（reticulin framework）reticulin framework（細網骨格） の虚脱、数日後に炎症浸潤。
• 1週間超の生存 → 肝細胞再生、経過が長引く → 大結節greater tubercle 大結節（greater tubercle）greater tubercle（大結節） 性肝硬変。

💡 ポイント： アルコール → 脂肪変性 → アルコール性肝炎alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） （Mallory小体＋好中球）→ 小結節性肝硬変micronodular cirrhosis小結節性肝硬変（micronodular cirrhosis）micronodular cirrhosis（小結節性肝硬変）、TNFTNF（tumour necrosis factor）が主要メディエーター。アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） ＝ 米国の急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） の約半数（小葉中心性centrilobular小葉中心性（centrilobular）centrilobular（小葉中心性））。Reye ＝ 小児のアスピリン＋ウイルス → 小滴性microvesicular 小滴性（microvesicular）microvesicular（小滴性） 脂肪変性＋急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） （壊死なし）。薬物性 → 大結節greater tubercle 大結節（greater tubercle）greater tubercle（大結節） 性肝硬変、パターンはウイルス性と区別不能 — 血清学が重要。

まとめ

• 毒性肝障害は予測可能 predictable 予測可能（predictable） predictable（予測可能） （用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））と予測不能（特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性）、CYP450CYP450（cytochrome P450）代謝の個人差 individual variation個人差（individual variation） individual variation（個人差））に分かれる。
• Reye症候群Reye syndrome Reye症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（Reye症候群） は10歳未満の小児がウイルス感染＋アスピリンで誘発される、壊死を伴わない急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） ＋小滴性 microvesicular 小滴性（microvesicular） microvesicular（小滴性） 脂肪変化。
• アルコール性肝疾患alcoholic liver disease アルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患） は脂肪変性→アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） （Mallory小体＋好中球）→肝硬変（小結節lesser tubercle 小結節（lesser tubercle）lesser tubercle（小結節） 型）の順に進行し、TNFが主要なメディエーター。反復発作後 postictal 発作後（postictal） postictal（発作後） 約1/3で肝硬変に至る。
• アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） はNAPQIを介した小葉中心性壊死 centrilobular necrosis 小葉中心性壊死（centrilobular necrosis） centrilobular necrosis（小葉中心性壊死） を起こし、米国では急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） の約半数を占める。
• 薬物性慢性肝炎 chronic hepatitis 慢性肝炎（chronic hepatitis） chronic hepatitis（慢性肝炎） は臨床的・組織学的にウイルス性と区別不能なため血清学的診断が重要。
• 薬物性肝硬変は大結節 greater tubercle 大結節（greater tubercle） greater tubercle（大結節） 型を呈する。