肝硬変

🧠 全体像：肝硬変はあらゆる慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の共通最終経路で、慢性傷害→星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） （Ito細胞）の活性化→コラーゲン沈着 collagen deposition コラーゲン沈着（collagen deposition） collagen deposition（コラーゲン沈着） →類洞 sinusoids 類洞（sinusoids） sinusoids（類洞） リモデリングという一つの機序が、原因を問わず同じ病態（線維化＋偽小葉 pseudo-lobules 偽小葉（pseudo-lobules） pseudo-lobules（偽小葉） 形成）に収束する。

定義

• 肝硬変 ＝ びまん性の過程：線維化＋正常な肝構築の構造的に異常な再生結節 regenerative nodule 再生結節（regenerative nodule） regenerative nodule（再生結節） （偽小葉pseudo-lobules偽小葉（pseudo-lobules）pseudo-lobules（偽小葉）・pseudolobules）への変換。
• すべての慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の共通の最終転帰。

原因

• アルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）（毒性傷害）
• MASLD（旧NAFLDNAFLD（nonalcoholic fatty liver disease））→ MASH（旧NASH）（肝細胞壊死hepatocellular necrosis肝細胞壊死（hepatocellular necrosis）hepatocellular necrosis（肝細胞壊死）、炎症）¹
• 慢性ウイルス性肝炎viral hepatitisウイルス性肝炎（viral hepatitis）viral hepatitis（ウイルス性肝炎）（HBV、HCV）
• 胆道疾患biliary disease胆道疾患（biliary disease）biliary disease（胆道疾患）：PBC、PSC、肝外extrahepatic 肝外（extrahepatic）extrahepatic（肝外） 胆道閉塞
• 代謝性・遺伝性：ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）、Wilson病Wilson diseaseWilson病（Wilson disease）Wilson disease（Wilson病）、α1-AT欠損
• 潜因性Cryptogenic潜因性（Cryptogenic）Cryptogenic（潜因性）（不明）

発生機序

• 長期にわたる慢性細胞死 → 線維化（瘢痕形成ECM deposition瘢痕形成（ECM deposition）ECM deposition（瘢痕形成））。
• 進行例：線維帯が再生結節 regenerative nodule 再生結節（regenerative nodule） regenerative nodule（再生結節） を隔てる。
• 血管変化：
  • 類洞内皮sinusoidal endothelium 類洞内皮（sinusoidal endothelium）sinusoidal endothelium（類洞内皮） の窓 fenestration窓（fenestration） fenestration（窓）の消失。
  • 門脈 ↔ 肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）、肝動脈hepatic artery肝動脈（hepatic artery）hepatic artery（肝動脈） ↔ 門脈の血管シャント → 肝機能の障害。
• コラーゲン沈着collagen depositionコラーゲン沈着（collagen deposition）collagen deposition（コラーゲン沈着）が類洞 sinusoids 類洞（sinusoids） sinusoids（類洞） を高圧・高流速のチャネルに変える → 自由な溶質交換ができない。
  • Disse腔space of DisseDisse腔（space of Disse）space of Disse（Disse腔）の活性化した星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） （Ito細胞）が沈着させる。
  • 活性化因子：ROS、増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）、サイトカイン（正常時は脂肪・ビタミンAvitamin A ビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA） を貯蔵）。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic'>慢性的</span>な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocyte death'>肝細胞死</span><br>（アルコール・ウイルス・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliary disease'>胆道疾患</span>等）"] --> B["ROS・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>・サイトカイン"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='space of Disse'>Disse腔</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stellate cells'>星細胞</span>（Ito細胞）活性化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='collagen deposition'>コラーゲン沈着</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinusoids'>類洞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fenestration'>窓</span>消失<br>門脈-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic vein'>肝静脈</span>シャント"]
    E --> F["線維帯が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regenerative nodule'>再生結節</span>を隔てる<br>＝肝硬変（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudo-lobules'>偽小葉</span>）"]

形態 — 結節サイズ別

⚠️ 結節の大きさによる分類は、原因の推定にはあまり役立たない。 小結節lesser tubercle 小結節（lesser tubercle）lesser tubercle（小結節） 性は経過とともに大結節 greater tubercle 大結節（greater tubercle） greater tubercle（大結節） 性へ移行しうる——肝硬変患者156例の追跡研究 follow-up study 追跡研究（follow-up study） follow-up study（追跡研究） では、初回生検で小結節 lesser tubercle 小結節（lesser tubercle） lesser tubercle（小結節） 性だった75例のうち68例（約91%）が剖検では大結節 greater tubercle 大結節（greater tubercle） greater tubercle（大結節） 性で、10年間の転換率は約0.9と推定された。剖検のほうが大結節 greater tubercle 大結節（greater tubercle） greater tubercle（大結節） 性と診断しやすいため、この値はやや過大評価の可能性があると著者自身が述べている²。表の対応は典型例の目安であり、確定診断には原因の同定（血清学・既往歴など）を要する。

病期

A）代償性肝硬変（無症状）

• 腹水、静脈瘤、脳症、黄疸がない。
• 生存期間中央値12年超。
• 食道静脈瘤esophageal varices食道静脈瘤（esophageal varices）esophageal varices（食道静脈瘤）の存在 ＝ 重要な予後因子。
• ⭐ 代償性進行性慢性肝疾患compensated advanced chronic liver disease, cACLD代償性進行性慢性肝疾患（compensated advanced chronic liver disease, cACLD）compensated advanced chronic liver disease, cACLD（代償性進行性慢性肝疾患）は、無症状の患者で進行した線維化から代償性肝硬変までを連続体としてまとめた臨床用語で、Baveno VIで定義された。「代償性肝硬変」とどちらを使ってもよいが、同義ではない。一過性エラストグラフィ elastography エラストグラフィ（elastography） elastography（エラストグラフィ） による肝硬度 liver stiffness 肝硬度（liver stiffness） liver stiffness（肝硬度） が10 kPa未満なら（他の臨床・画像所見がなければ）cACLDを除外、10〜15 kPaは示唆、15 kPa超は強く示唆する³。
• 重症度・予後の評価にはChild-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification）分類（ビリルビン・アルブミン・PTPT（prothrombin time）/INRINR（international normalized ratio）・腹水・脳症の5項目を各1〜3点で採点し、合計5〜6点がA、7〜9点がB、10〜15点がC）やMELD（ビリルビン・クレアチニン・INRに基づく）を用いる。2021年には、性別と血清アルブミン serum albumin 血清アルブミン（serum albumin） serum albumin（血清アルブミン） などを加えて女性の待機 elective 待機（elective） elective（待機） リスクの過小評価に対処し、MELDNaより90日死亡の識別能が高いMELD 3.0が提案された⁴。

B）非代償性肝硬変（有症状）

• 腹水、静脈瘤出血Variceal hemorrhage静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血）、肝性脳症、黄疸。
• 生存期間中央値約2年。
• 基礎原因が除かれれば代償期 compensated stage 代償期（compensated stage） compensated stage（代償期） へ戻りうる。Baveno VIIはこれを再代償と呼び、①原因の除去・抑制・治癒（C型肝炎のウイルス排除、B型肝炎の持続的なウイルス抑制、アルコール性肝硬変での持続的な断酒 sobriety (alcohol abstinence)断酒（sobriety (alcohol abstinence)） sobriety (alcohol abstinence)（断酒））、②腹水（利尿薬なし）・脳症（治療薬なし）の消失と12か月以上の静脈瘤再出血なし、③アルブミン・INR・ビリルビンの安定した改善、のすべてを満たすことと専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 合意で定義した³。
• ⭐ 肝硬変は長く不可逆的な終末像と考えられてきたが、原因を除去すると組織学的な線維化自体が退行しうるという報告が蓄積している。 慢性B型肝炎の無作為化試験の参加者がテノホビル tenofovir テノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） を5年間継続した非盲検 open-label 非盲検（open-label） open-label（非盲検） 追跡では、投与前後で生検を得られた348例のうち304例（87%）で組織学的な改善が、176例（51%）で線維化スコアの1段階以上の退行がみられ、開始時に肝硬変だった96例のうち71例（74%）が肝硬変でなくなった⁵。

肝硬変の結果

A）実質不全 → 黄疸

• ビリルビン代謝Bilirubin Metabolism ビリルビン代謝（Bilirubin Metabolism）Bilirubin Metabolism（ビリルビン代謝） は複雑 → 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） の鋭敏なマーカー。

B）血管不全 → 腹水（門脈圧亢進）

門脈圧亢進の結果：

1. 腹水の形成
2. 脾腫 → 脾機能亢進Hypersplenism脾機能亢進（Hypersplenism）Hypersplenism（脾機能亢進）（血小板減少）
3. 門脈体循環シャントportosystemic shunts門脈体循環シャント（portosystemic shunts）portosystemic shunts（門脈体循環シャント） → 食道静脈瘤esophageal varices食道静脈瘤（esophageal varices）esophageal varices（食道静脈瘤）（破裂は多い死因）、メデューサの頭Caput medusaeメデューサの頭（Caput medusae）Caput medusae（メデューサの頭）、痔核hemorrhoids痔核（hemorrhoids）hemorrhoids（痔核）
4. 肝腎症候群Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群）（腎血流renal blood flow 腎血流（renal blood flow）renal blood flow（腎血流） 低下による機能性腎不全）、肝肺症候群hepatopulmonary syndrome肝肺症候群（hepatopulmonary syndrome）hepatopulmonary syndrome（肝肺症候群）（肺内シャントintrapulmonary shunt 肺内シャント（intrapulmonary shunt）intrapulmonary shunt（肺内シャント） による低酸素血症）

C）腫瘍

• 肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）（HCC） — 主要な悪性合併症。

💡 ポイント： 肝硬変 ＝ びまん性線維化diffuse fibrosis びまん性線維化（diffuse fibrosis）diffuse fibrosis（びまん性線維化） ＋再生偽小葉 pseudo-lobules偽小葉（pseudo-lobules） pseudo-lobules（偽小葉）、慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の共通最終経路。小結節lesser tubercle 小結節（lesser tubercle）lesser tubercle（小結節） 型 ＝ アルコール（均一）、大結節greater tubercle 大結節（greater tubercle）greater tubercle（大結節） 型 ＝ ウイルス性・壊死後性。Disse腔space of Disse Disse腔（space of Disse）space of Disse（Disse腔） の星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） が線維化を駆動。代償性（無症状、12年超）と非代償性 decompensated 非代償性（decompensated） decompensated（非代償性） （腹水、静脈瘤、脳症、黄疸、約2年）。3つの結果：黄疸（実質性）、腹水/静脈瘤（門脈圧亢進）、HCCHCC（hepatocellular carcinoma）。

まとめ

• 肝硬変はびまん性の線維化と構造的に異常な再生結節 regenerative nodule 再生結節（regenerative nodule） regenerative nodule（再生結節） （偽小葉pseudo-lobules偽小葉（pseudo-lobules）pseudo-lobules（偽小葉））への変換で、すべての慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の共通最終転帰。
• 原因はアルコール性肝疾患 alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease） alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）、MASLDMASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）/MASH、慢性ウイルス性肝炎 viral hepatitisウイルス性肝炎（viral hepatitis） viral hepatitis（ウイルス性肝炎）、胆道疾患PBC/PSC胆道疾患（PBC/PSC）PBC/PSC（胆道疾患）、代謝性・遺伝性疾患など多岐にわたる。
• 慢性傷害が星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） （Ito細胞）を活性化しコラーゲンを沈着させ、類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） の窓消失と血管シャントを介して肝機能を障害する。
• 小結節lesser tubercle 小結節（lesser tubercle）lesser tubercle（小結節） 型（<3mm、均一）はアルコールなど均一な傷害、大結節greater tubercle 大結節（greater tubercle）greater tubercle（大結節） 型（>3mm、不整）はウイルス性肝炎 viral hepatitis ウイルス性肝炎（viral hepatitis） viral hepatitis（ウイルス性肝炎） など不均一な傷害で典型的。
• 代償性肝硬変（生存期間中央値12年超）と非代償性肝硬変 decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis） decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） （腹水・静脈瘤・脳症・黄疸を伴い約2年）に分かれる。
• 結果は3つ：実質不全による黄疸、門脈圧亢進による腹水・静脈瘤、そしてHCCという腫瘍合併症。