肝補助療法と肝移植

🧠 全体像：肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） は、非可逆的な急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）、非代償性末期肝疾患decompensated end-stage liver disease非代償性末期肝疾患（decompensated end-stage liver disease）decompensated end-stage liver disease（非代償性末期肝疾患）、一部の肝悪性腫瘍に対する唯一の根治的肝代替療法 alternative therapy 代替療法（alternative therapy） alternative therapy（代替療法） である。人工肝補助は毒素除去や移植までのブリッジ bridge (bridging therapy) ブリッジ（bridge (bridging therapy)） bridge (bridging therapy)（ブリッジ） になり得るが、肝の合成・代謝・免疫機能immune function 免疫機能（immune function）immune function（免疫機能） を恒久的に置換しない。

適応と紹介時期

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute liver failure, ALF'>急性肝不全</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decompensated cirrhosis'>非代償性肝硬変</span>／選択された腫瘍"] --> B["可逆性と禁忌を同時評価"]
    B --> C["MELD系スコア・臓器不全・腫瘍基準で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='timing'>緊急度</span>"]
    C --> D["心肺・腎・感染・悪性腫瘍評価"]
    C --> E["栄養・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frailty'>フレイル</span>・精神社会・依存症・支援評価"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transplant eligibility (candidacy)'>移植適格性</span>をmultidisciplinary判断"]
    E --> F
    F --> G["献肝／生体部分<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver transplantation'>肝移植</span>"]

急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） はMELDだけでなくKing’s College criteriaなどを参考に、早期から移植施設へ搬送する。非代償化decompensation 非代償化（decompensation）decompensation（非代償化） 時点で紹介し、末期まで待たない。King’s College criteriaは満たせば予後不良を強く示すが、メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） での感度は約58%にとどまり、満たさないことは安全の証明にならない²。

⚠️ MELDはMELD 3.0MELD 3.0（Model for End-Stage Liver Disease 3.0）へ更新されている。 MELD 3.0はMELD-Na（INR・ビリルビン・クレアチニン・ナトリウム）に血清アルブミンserum albumin 血清アルブミン（serum albumin）serum albumin（血清アルブミン） と性別を加え、ビリルビンとナトリウム、アルブミンとクレアチニンの交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互） 作用およびクレアチニン上限3.0 mg/dLを組み込んだ。待機elective 待機（elective）elective（待機） リスト登録後90日死亡予測のC統計量は0.869（MELD-Naは0.862）と改善し、同じクレアチニンでも女性の腎機能が過小評価されるために生じていた待機 elective 待機（elective） elective（待機） リスト上の不利が是正された³。米国の臓器分配ネットワーク（OPTN）は2023年7月13日からこれを臓器配分に用いている⁴。旧MELD・MELD-Naも試験では問われうるので、「原初のMELD→MELD-Na→MELD 3.0」という並びで覚える。

💡 ミラノ基準Milan criteria ミラノ基準（Milan criteria）Milan criteria（ミラノ基準） の数字は1回の前向き研究に由来する。 48例に肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を行い、「単発なら5 cm以下、多発なら3個以下でいずれも3 cm以下」という基準内だった35例の4年全生存率85%・無再発生存率recurrence-free survival 無再発生存率（recurrence-free survival）recurrence-free survival（無再発生存率） 92%に対し、基準外の13例は50%・59%だった（全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） p=0.01）¹。以後、UCSF基準UCSF criteria UCSF基準（UCSF criteria）UCSF criteria（UCSF基準） などの拡大基準 expanded criteria 拡大基準（expanded criteria） expanded criteria（拡大基準） や、局所治療で基準内へ縮小させるダウンステージング downstaging ダウンステージング（downstaging） downstaging（ダウンステージング） が施設プロトコルとして広く用いられている。EASLEASL（European Association for the Study of the Liver）は2024年版で、こうしたtransplant oncologyの展開と適応の拡大を2016年版以降の主要な変化として挙げている⁵。

肝補助療法

Continuous KRTはAKI・アンモニア・体液管理に、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） やアルブミン透析は選択例のブリッジ bridge (bridging therapy) ブリッジ（bridge (bridging therapy)） bridge (bridging therapy)（ブリッジ） に用いられるが、ルーチンに移植を代替する確立療法ではない。急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） では低血糖、脳浮腫、感染、出血、腎不全を集中管理し、原因治療を同時に行う。

💡 「機械灌流」は患者を支える装置ではなく、グラフトgraft グラフト（graft）graft（グラフト） を支える装置である。 人工肝補助が受け手側の時間を稼ぐのに対し、常温機械灌流normothermic machine perfusion 常温機械灌流（normothermic machine perfusion）normothermic machine perfusion（常温機械灌流） はドナー肝を生理的な状態のまま保ち、冷却を避けて機能を回復・評価する。220件の無作為化試験では、単純冷保存に比べ肝細胞逸脱酵素で測ったグラフト graft グラフト（graft） graft（グラフト） 障害が50%低く、しかも臓器廃棄率は50%低く平均保存時間は54%長かった。胆管合併症・グラフトgraft グラフト（graft）graft（グラフト） 生着 engraftment生着（engraftment） engraftment（生着）・患者生存には有意差がなかった⁶。「良い肝をより良くする」のではなく「使えなかった肝を使えるようにする」技術と捉える。EASL 2024もこの臓器灌流 organ perfusion 臓器灌流（organ perfusion） organ perfusion（臓器灌流） 装置の登場を2016年版以降の変化のひとつに挙げている⁵。

移植前評価

活動性制御不能感染、肝外extrahepatic 肝外（extrahepatic）extrahepatic（肝外） 悪性腫瘍、回復不能な重症心肺疾患 cardiopulmonary disease 心肺疾患（cardiopulmonary disease） cardiopulmonary disease（心肺疾患） などは重大な禁忌となる。年齢、肥満、腎機能、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）、門脈解剖、依存症、アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）、介護・社会支援を個別評価する。アルコール関連肝疾患は固定した禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） 期間だけで機械的に除外せず、再飲酒リスクと治療参加を総合する。

⚠️ 「6か月ルール」は絶対ではない。 内科治療に反応しない重症アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） の6か月生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は約30%で、死亡の大半は2か月以内に起こるため、6か月待つこと自体が致命的になりうる。7施設の前向き研究では、初回発症・Lilleスコア0.45以上・家族の支援あり・重篤な併存症なし・断酒sobriety (alcohol abstinence) 断酒（sobriety (alcohol abstinence)）sobriety (alcohol abstinence)（断酒） への同意という条件で厳選した例に早期移植を行い、6か月累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は移植群77±8%対対照群23±8%（p<0.001）、2年でもハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 6.08（p=0.004）と利益が保たれた。ただし選ばれたのは重症アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） 入院例の2%未満である⁷。米国12施設147例の後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） （ACCELERATE-AH、移植前禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） 期間の中央値55日）でも移植後生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は1年94%・3年84%と他の適応と同等だったが、3年で34%に何らかの飲酒、17%に持続的飲酒があり、持続的飲酒は死亡リスクをハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 4.59（p=0.01）で上げた⁸。「6か月ルールを撤廃した」のではなく「厳選した少数に例外を認めた」と理解する。

術後管理

拒絶は肝酵素上昇 elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes） elevated liver enzymes（肝酵素上昇） だけで断定せず、血流・胆道・感染・薬剤を除外し、必要時肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） で診断する。生ワクチンは原則避け、移植前に可能な予防接種 Vaccination 予防接種（Vaccination） Vaccination（予防接種） を済ませる。

まとめ

• 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は急性肝不全 acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全）、非代償性decompensated非代償性（decompensated）decompensated（非代償性）肝硬変、選択されたHCCなどの根治療法である。
• 肝補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） はブリッジ bridge (bridging therapy) ブリッジ（bridge (bridging therapy)） bridge (bridging therapy)（ブリッジ） であり、移植適応評価を遅らせない。
• 術後は拒絶だけでなく血管・胆道合併症、感染、腎・代謝・悪性腫瘍を長期管理する。