肝不全

🧠 全体像：肝不全は原因（急性劇症か慢性か）を問わず、機能の80〜90%以上が失われるという共通の閾値を超えたときに、脳症・肝腎症候群Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群）・出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） という3つの生命を脅かす合併症を呈する。

肝傷害のパターン（概要）

• 変性・蓄積：細胞腫大、脂肪変性 — 大滴性macrovesicular大滴性（macrovesicular）macrovesicular（大滴性）（アルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）・肥満・糖尿病で典型、1個の大きな脂肪滴が核を押しやる）と小滴性microvesicular小滴性（microvesicular）microvesicular（小滴性）（Reye症候群Reye syndromeReye症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（Reye症候群）・妊娠急性脂肪肝acute fatty liver of pregnancy妊娠急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy）acute fatty liver of pregnancy（妊娠急性脂肪肝）・一部の薬剤など、ミトコンドリアの脂肪酸β酸化 fatty acid beta-oxidation 脂肪酸β酸化（fatty acid beta-oxidation） fatty acid beta-oxidation（脂肪酸β酸化） が障害される病態。核は中央に残る）。詳しくは脂肪変性の項を参照。
• 壊死・アポトーシス：アポトーシスした肝細胞は縮小・核濃縮Pyknosis核濃縮（Pyknosis）Pyknosis（核濃縮）・好酸性、虚血・多くの薬物/毒素 → 小葉中心性壊死centrilobular necrosis小葉中心性壊死（centrilobular necrosis）centrilobular necrosis（小葉中心性壊死）。
• 再生：喪失後の肝細胞複製 — 核分裂像mitotic figures核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像）。
• 炎症：急性・慢性炎症細胞の流入 → 肝炎。
• 線維化：コラーゲン沈着 collagen deposition コラーゲン沈着（collagen deposition） collagen deposition（コラーゲン沈着） （中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）・類洞sinusoids類洞（sinusoids）sinusoids（類洞））→ 架橋線維化。
• 肝硬変：実質結節＋瘢痕、正常構築の消失、悪性化リスクの増加。

定義

• 肝不全 ＝ 傷害・疾患による肝機能の全喪失の臨床症候群 clinical syndrome臨床症候群（clinical syndrome） clinical syndrome（臨床症候群）。
• 潜行性insidious (onset) 潜行性（insidious (onset)）insidious (onset)（潜行性） に、または繰り返す傷害の波を経て進展、不全に至るには肝機能の80〜90%が失われる必要がある。
• 自然回復spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery）spontaneous recovery（自然回復） が見込めない重症例の根治的治療 curative therapy根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） ＝ 肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）。
• 💡 急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） は全例が移植を要するわけではない。 米国の登録（2614例）では、登録21日時点で移植を受けずに生存していた割合は原因で大きく違い、パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） （アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン））65%・A型肝炎51%に対し、薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI) 薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害） 24%・B型肝炎19%・自己免疫性14%だった¹。原因の特定が予後の見積もりと原因別の治療に直結する。
• ⭐ 移植適応の判断にはKing's College criteriaなどの予後基準を用いる——アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 群（動脈血pHarterial blood pH 動脈血pH（arterial blood pH）arterial blood pH（動脈血pH） <7.30、またはPTPT（prothrombin time）>100秒［INRINR（international normalized ratio）>6.5］＋クレアチニン>3.4 mg/dL＋III〜IV度脳症）と非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 群（PT>100秒単独、または5項目中3つ）で異なる基準を用いる。ただし現代のデータベースによる検証では、とくにアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 以外が原因の例で精度が不十分であることが示されており、基準を満たさない例でも死亡し得るため、基準充足を待って移植施設への紹介を遅らせるべきではない¹。

病因のカテゴリー

A）急性（劇症）肝不全

• 既存の慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） のない人に急性の肝障害が起き、肝由来の凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） と肝性脳症による意識障害を伴う症候群²。教科書では「肝機能不全hepatic impairment 肝機能不全（hepatic impairment）hepatic impairment（肝機能不全） から2〜3週間以内に脳症」と要約されることがある。
• ⚠️ 「急性」の時間区分と診断の閾値は資料によって異なる。 代表的な定義を並べると次のとおり³。

• 💡 日本の基準は脳症がなくても「急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）」と呼ぶ点が欧米と違う。 凝固障害coagulopathy 凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害） だけで拾い上げ（非昏睡型）、脳症の有無と出現時期で重症度を分ける。本ノートの「2〜3週間以内」という区切りは教科書的な要約であり、どの定義のどの区分に対応するかは文脈で異なる。
• 機能容量functional capacity 機能容量（functional capacity）functional capacity（機能容量） の90%超が喪失、広範な肝壊死 hepatic necrosis肝壊死（hepatic necrosis） hepatic necrosis（肝壊死）。
• 肉眼：atrophica hepatica flava — 黄色で萎縮した肝臓（黄色 ＝ 広範な壊死）。
• 原因：
  • ウイルス性：劇症HAV/HBV/HCV/HDV
  • 毒性：薬物（アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン））、Amanitaキノコ
  • ⭐ 地域差： 欧米では成人の急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） の原因としてアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） が最多——米国の急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） 研究グループ登録（1998〜2019年、2614例）では46%を占める¹。一方インドでは現在もウイルス性肝炎 viral hepatitis ウイルス性肝炎（viral hepatitis） viral hepatitis（ウイルス性肝炎） が最多で、抗結核薬antituberculosis drugs 抗結核薬（antituberculosis drugs）antituberculosis drugs（抗結核薬） による薬剤性肝障害 drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury） drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） が2番目に多い原因であり⁴、日本でも現在なおウイルス性肝炎 viral hepatitis ウイルス性肝炎（viral hepatitis） viral hepatitis（ウイルス性肝炎） が最も重要かつ頻度の高い原因であるとされ³、原因の内訳は地域によって大きく異なる。
  • 特発性

B）慢性肝疾患（不全への最多の経路）

• 慢性傷害の終末点 → 肝硬変（再生結節regenerative nodule 再生結節（regenerative nodule）regenerative nodule（再生結節） ＋線維帯＋血管シャント）。
• 主因：慢性HBV/HCV、NAFLD（現在はMASLDMASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）/MASHと呼ばれる⁵）、アルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）。
• すべての肝硬変が不全に至るわけではなく、すべての末期慢性疾患が肝硬変ではない。
• ⭐ 慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の急性増悪 acute-on-chronic liver failure, ACLF 急性増悪（acute-on-chronic liver failure, ACLF） acute-on-chronic liver failure, ACLF（急性増悪） という概念もある。 既存の慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） のない患者に生じる急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） とは区別される症候群である¹。本ノートのA（急性）・B（慢性）という二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） は、この中間型 intermediate type (intermediate-acting) 中間型（intermediate type (intermediate-acting)） intermediate type (intermediate-acting)（中間型） を独立した項目としては扱っていない。
• ⚠️ ACLFの定義は学会で違い、統一されていない。

• 💡 欧州は「肝硬変の急性代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） に臓器不全が加わった状態」を、アジア太平洋は「慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の上に急性の肝障害が起き、肝不全が前景に立つ段階」を捉えようとしている。境界例として、Wilson病Wilson diseaseWilson病（Wilson disease）Wilson disease（Wilson病）・慢性B型肝炎の再活性化・自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎） は、慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の劇症化として現れても急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） として扱いうるとされる¹。

C）明らかな壊死を伴わない肝機能障害

• 肝細胞は生存するが正常な代謝機能を果たせない。

臨床的結果（生命を脅かす合併症）

A）肝性脳症

• 毒素（アンモニア）の蓄積による中枢神経機能障害 → 反射異常 → 深昏睡deep coma深昏睡（deep coma）deep coma（深昏睡） → 死。
• 特徴的徴候：羽ばたき振戦asterixis (flapping tremor)羽ばたき振戦（asterixis (flapping tremor)）asterixis (flapping tremor)（羽ばたき振戦）（手・頭の非律動性の羽ばたき振戦 asterixis (flapping tremor)羽ばたき振戦（asterixis (flapping tremor)） asterixis (flapping tremor)（羽ばたき振戦））。
• 急性：血中アンモニア上昇 → 神経機能障害＋脳浮腫。
• 慢性：脳のアミノ酸代謝の変化 → 神経伝達の乱れ。

B）肝腎症候群

• 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） に続発する腎不全、可逆的。
• 機序：内臓血管拡張splanchnic vasodilation 内臓血管拡張（splanchnic vasodilation）splanchnic vasodilation（内臓血管拡張） ＋全身血管収縮が腎から血液を「吸い取る」。
• 症状：乏尿、高窒素血症Azotemia高窒素血症（Azotemia）Azotemia（高窒素血症）（BUNBUN（blood urea nitrogen）/Cr上昇）。
• 尿：高浸透圧hyperosmolality高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧）、低Na⁺、タンパクなし・異常沈渣なし — ATNとの鑑別点。

C）出血傾向（凝固障害）

• 凝固因子の肝合成低下 reduced hepatic synthesis肝合成低下（reduced hepatic synthesis） reduced hepatic synthesis（肝合成低下） → 出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） （しばしば大量消化管出血）。
• 血小板減少（高頻度）：
  • トロンボポエチンthrombopoietin, TPOトロンボポエチン（thrombopoietin, TPO）thrombopoietin, TPO（トロンボポエチン）（肝で産生）の低下
  • 門脈圧亢進による脾腫 → 脾機能亢進Hypersplenism脾機能亢進（Hypersplenism）Hypersplenism（脾機能亢進）（血小板の隔離）
• 血小板減少＋凝固因子欠乏 coagulation factor deficiency凝固因子欠乏（coagulation factor deficiency） coagulation factor deficiency（凝固因子欠乏） → 出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）。

💡 ポイント： 肝不全には80〜90%以上の機能喪失が必要、自然回復spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery）spontaneous recovery（自然回復） しない重症例の根治 ＝ 移植（急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） の移植なし生存は原因で大きく違う）。急性・劇症：黄色萎縮（atrophica flava）、薬物/Amanita/ウイルス、教科書的には3週未満で脳症（定義の期間は資料で違い、日本の基準は8週以内）。ACLFは欧州とアジア太平洋で定義が違う。慢性：HBV/HCVHCV（hepatitis C virus）/NAFLDNAFLD（nonalcoholic fatty liver disease）/アルコールによる肝硬変。合併症の三徴：脳症（羽ばたき振戦asterixis (flapping tremor)羽ばたき振戦（asterixis (flapping tremor)）asterixis (flapping tremor)（羽ばたき振戦）、NH₃、脳浮腫）＋肝腎症候群Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群）（低尿中Na urine sodium 尿中Na（urine sodium） urine sodium（尿中Na） ⁺、ATNと異なる）＋凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）（因子低下＋脾機能亢進 Hypersplenism 脾機能亢進（Hypersplenism） Hypersplenism（脾機能亢進） による血小板減少）。

まとめ

• 肝不全は肝機能の80〜90%超の喪失で生じる臨床症候群 clinical syndrome 臨床症候群（clinical syndrome） clinical syndrome（臨床症候群） で、自然回復spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery）spontaneous recovery（自然回復） が見込めない重症例の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） は肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） である（急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） では原因により移植なしで回復する例も多い）。
• 急性（劇症）肝不全は慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） のない人に凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） と脳症が急速に生じる病態で、教科書的には2〜3週間以内に脳症に至ると要約される（期間の定義は資料で異なり、日本の基準は初発症状から8週以内）。原因はウイルス性 HAV/HBV/HCV/HDVウイルス性（HAV/HBV/HCV/HDV） HAV/HBV/HCV/HDV（ウイルス性）、毒性（アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）、Amanita）、特発性。
• ACLF（慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪））は、欧州（EASL）が肝硬変の急性代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） ＋臓器不全、アジア太平洋（APASL）が慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） ＋黄疸・凝固障害coagulopathy 凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害） ＋4週以内の腹水／脳症と、定義が学会で異なる。
• 慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） （HBV/HCV、NAFLD、アルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患））は肝硬変を経て不全に至る最多の経路。
• 肝性脳症はアンモニア蓄積による中枢神経機能障害で、羽ばたき振戦asterixis (flapping tremor) 羽ばたき振戦（asterixis (flapping tremor)）asterixis (flapping tremor)（羽ばたき振戦） が特徴的徴候。
• 肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） は内臓血管拡張 splanchnic vasodilation 内臓血管拡張（splanchnic vasodilation） splanchnic vasodilation（内臓血管拡張） ＋全身血管収縮による可逆的腎不全で、低Na⁺尿・正常沈渣がATNとの鑑別点。
• 出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） は凝固因子の合成低下と、脾機能亢進Hypersplenism 脾機能亢進（Hypersplenism）Hypersplenism（脾機能亢進） による血小板減少の両方から生じる。