麻酔・集中治療 · B-05
急性肝不全と肝性脳症
Acute hepatic failure, hepatic encephalopathy
🧠 全体像:急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全)は慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患(chronic liver disease) chronic liver disease(慢性肝疾患) のない患者に凝固障害 coagulopathy 凝固障害(coagulopathy) coagulopathy(凝固障害) と肝性脳症が急速に生じる病態で、原因検索・解毒を直ちに始め、脳浮腫、低血糖、感染、腎不全を支えながら、悪化前に肝移植 liver transplantation 肝移植(liver transplantation) liver transplantation(肝移植) 施設へ相談・搬送する。
定義と分類
急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) は、既知の慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患(chronic liver disease) chronic liver disease(慢性肝疾患) がない患者で、急性肝障害acute liver injury 急性肝障害(acute liver injury)acute liver injury(急性肝障害) に国際標準比 international normalized ratio, INR 国際標準比(international normalized ratio, INR) international normalized ratio, INR(国際標準比) 1.5超の凝固障害 coagulopathy 凝固障害(coagulopathy) coagulopathy(凝固障害) と肝性脳症が加わり、発症から26週以内に進行する病態である。慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患(chronic liver disease)chronic liver disease(慢性肝疾患) 患者の急速な悪化である慢性肝不全の急性増悪 acute-on-chronic liver failure 慢性肝不全の急性増悪(acute-on-chronic liver failure) acute-on-chronic liver failure(慢性肝不全の急性増悪) (後述のACLFの節)とは区別する。1
| 病型 | 黄疸から脳症まで | 主な原因の傾向 | 凝固障害coagulopathy凝固障害(coagulopathy)coagulopathy(凝固障害)・脳症 | 黄疸 | 移植なし生存transplant-free survival移植なし生存(transplant-free survival)transplant-free survival(移植なし生存) |
|---|---|---|---|---|---|
| 超急性hyperacute超急性(hyperacute)hyperacute(超急性) | 7日以内 | アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン(acetaminophen)acetaminophen(アセトアミノフェン) やエクスタシー、A・B・E型肝炎、妊娠関連、低酸素性hypoxic / hypoxemic 低酸素性(hypoxic / hypoxemic)hypoxic / hypoxemic(低酸素性) 肝炎、熱中症heat stroke熱中症(heat stroke)heat stroke(熱中症) | 強い | 軽い | 比較的良好(脳浮腫リスクは高いが再生も期待できる) |
| 急性 | 8〜28日 | アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン(acetaminophen)acetaminophen(アセトアミノフェン) 以外の薬剤、B型肝炎、自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis自己免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)autoimmune hepatitis(自己免疫性肝炎)、Budd–Chiari症候群Budd-Chiari syndromeBudd–Chiari症候群(Budd-Chiari syndrome)Budd-Chiari syndrome(Budd–Chiari症候群) | 中等度 | 中等度 | 中間 |
| 亜急性 | 5〜12週 | 抗菌薬・免疫療法などの薬剤、血清反応陰性seronegative 血清反応陰性(seronegative)seronegative(血清反応陰性) 肝炎 | 弱い | 強い | 不良(脳浮腫は少ないが自然回復 spontaneous recovery 自然回復(spontaneous recovery) spontaneous recovery(自然回復) しにくい) |
⚠️ 授業資料との差:授業は亜急性を「29日〜12週」と書く。O’Gradyの原典の分類(超急性hyperacute 超急性(hyperacute)hyperacute(超急性) 1週未満・急性1〜4週・亜急性5〜12週)では28日と5週の間にすき間があり、授業の表記はそのすき間を詰めたものである。どちらも「黄疸から脳症まで約1か月超〜12週」を指すので矛盾ではなく、本ノートは原典の5〜12週を使う。日本の合意は急性型(10日以内)・亜急性型(11〜56日)・遅発性肝不全(56日超)と区切りが異なる1。期間だけで移植適応を決めない。
原因
| 原因群 | 代表例・検査 |
|---|---|
| 薬物・毒物 | アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン(acetaminophen)acetaminophen(アセトアミノフェン)、特異体質性idiosyncratic 特異体質性(idiosyncratic)idiosyncratic(特異体質性) 薬物障害、毒キノコpoisonous mushroom毒キノコ(poisonous mushroom)poisonous mushroom(毒キノコ)、サプリメントsupplementサプリメント(supplement)supplement(サプリメント) |
| ウイルス | A、B、E型肝炎、HSV、VZVなど |
| 虚血・循環 | ショック、低酸素、バッド・キアリ症候群Budd-Chiari syndromeバッド・キアリ症候群(Budd-Chiari syndrome)Budd-Chiari syndrome(バッド・キアリ症候群) |
| 代謝・免疫 | ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病(Wilson disease)Wilson disease(ウィルソン病)、自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis自己免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)autoimmune hepatitis(自己免疫性肝炎)、妊娠関連脂肪肝 fatty liver脂肪肝(fatty liver) fatty liver(脂肪肝)、HELLP症候群HELLP syndromeHELLP症候群(HELLP syndrome)HELLP syndrome(HELLP症候群) |
| 悪性浸潤・不明 | リンパ腫など。十分検索しても不明なことがある |
原因は地域で大きく異なる。 授業は、国別の円グラフ(Patton、2012)で、英国と米国ではアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン(acetaminophen) acetaminophen(アセトアミノフェン) が最多、日本ではB型肝炎ウイルスが最多で原因不明も多く、インドやバングラデシュのような途上国ではE型肝炎ウイルスが大きな割合を占めると示した。国別の割合(図の読み。原典は未確認)は急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) 患者の管理の表にまとめてあり、本ノートでは数値を重ねない。したがって、国内では薬物(特に市販薬 over-the-counter drug 市販薬(over-the-counter drug) over-the-counter drug(市販薬) の過量)に加えてウイルス性の評価を欠かさず、渡航歴があればE型肝炎も疑う。授業の原因一覧には、上の表の例のほか、洞閉塞症候群(類洞閉塞症候群sinusoidal obstruction syndrome類洞閉塞症候群(sinusoidal obstruction syndrome)sinusoidal obstruction syndrome(類洞閉塞症候群))、右心不全、セレウス菌Bacillus cereus セレウス菌(Bacillus cereus)Bacillus cereus(セレウス菌) 毒素、四塩化炭素carbon tetrachloride四塩化炭素(carbon tetrachloride)carbon tetrachloride(四塩化炭素)、黄リン、Reye症候群Reye syndrome Reye症候群(Reye syndrome)Reye syndrome(Reye症候群) も挙がっていた。
問診medical interview (history-taking) 問診(medical interview (history-taking))medical interview (history-taking)(問診) では市販薬 over-the-counter drug 市販薬(over-the-counter drug) over-the-counter drug(市販薬) を含む総アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン(acetaminophen) acetaminophen(アセトアミノフェン) 量、処方薬、サプリメントsupplementサプリメント(supplement)supplement(サプリメント)、キノコ、旅行、妊娠、自己免疫、家族歴を確認する。薬物濃度drug concentration (drug level) 薬物濃度(drug concentration (drug level))drug concentration (drug level)(薬物濃度) が低くても摂取時刻不明・反復過量では否定できない。
病態
flowchart TD
A["広範な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular injury'>肝細胞障害</span>"] --> B["解毒・合成・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose metabolism'>糖代謝</span>の破綻"]
B --> C["アンモニア上昇"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='astrocyte edema'>アストロサイト浮腫</span>"]
D --> E["肝性脳症・脳浮腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='raised intracranial pressure'>頭蓋内圧上昇</span>"]
B --> F["凝固因子低下・INR延長"]
B --> G["低血糖・乳酸上昇"]
A --> H["全身炎症・血管拡張"]
H --> I["ショック・AKI・感染"]
INRは肝合成能 hepatic synthetic function 肝合成能(hepatic synthetic function) hepatic synthetic function(肝合成能) を反映するが、抗凝固因子anticoagulant factor 抗凝固因子(anticoagulant factor)anticoagulant factor(抗凝固因子) も同時に低下するため出血リスクと単純には一致しない。アンモニア値も脳症重症度と完全には一致せず、臨床経過と併せる。
肝性脳症の重症度
| グレード | 主な所見 |
|---|---|
| 0 | 明らかな臨床症状 clinical manifestation 臨床症状(clinical manifestation) clinical manifestation(臨床症状) なし |
| I | 睡眠逆転、注意低下、気分・行動変化 |
| II | 傾眠、時間の失見当識 disorientation失見当識(disorientation) disorientation(失見当識)、不適切行動、羽ばたき振戦asterixis (flapping tremor)羽ばたき振戦(asterixis (flapping tremor))asterixis (flapping tremor)(羽ばたき振戦) |
| III | 著明な傾眠〜昏迷 stupor昏迷(stupor) stupor(昏迷)、混乱、刺激には反応 |
| IV | 昏睡 |
グレードIII〜IVでは誤嚥と換気不全 ventilatory failure 換気不全(ventilatory failure) ventilatory failure(換気不全) のリスクが高く、熟練者による気管挿管 endotracheal intubation 気管挿管(endotracheal intubation) endotracheal intubation(気管挿管) を行う。鎮静薬は神経評価を妨げにくい短時間作用薬を選ぶ。授業は早期の積極的治療と移植施設への早期報告を強調し、脳症がグレード2を超える、腎代替療法kidney replacement therapy, KRT 腎代替療法(kidney replacement therapy, KRT)kidney replacement therapy, KRT(腎代替療法) が必要になる、出血する、のいずれかがあればICU管理とする目安を示した。
初期評価と治療
flowchart TD
A["ALFを疑う"] --> B["移植施設へ直ちに相談"]
A --> C["原因検査と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylcysteine, NAC'>N-アセチルシステイン</span>開始"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cause-specific treatment'>原因別治療</span>"]
A --> E["血糖・INR・乳酸・アンモニア・腎機能を反復"]
E --> F{"グレードIII〜IV脳症か"}
F -->|"はい"| G["挿管・脳浮腫対策・持続監視"]
F -->|"いいえ"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurological findings'>神経所見</span>を頻回評価"]
G --> I["移植適応を継続評価"]
H --> I
- N-アセチルシステインacetylcysteineアセチルシステイン(acetylcysteine)acetylcysteine(アセチルシステイン)はアセトアミノフェン中毒 Acetaminophen toxicity アセトアミノフェン中毒(Acetaminophen toxicity) Acetaminophen toxicity(アセトアミノフェン中毒) で直ちに投与し、原因不明なら結果を待たず開始することが多い。非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン(acetaminophen) acetaminophen(アセトアミノフェン) ALFでも早期脳症で使用されるが、全生存overall survival (OS)全生存(overall survival (OS))overall survival (OS)(全生存)・移植なし生存transplant-free survival 移植なし生存(transplant-free survival)transplant-free survival(移植なし生存) への利益は研究デザイン study design 研究デザイン(study design) study design(研究デザイン) により一貫せず、有効性はなお議論がある。23
- HSVが疑わしい、または原因不明の重症ALFでは、検査確定までアシクロビルを考慮する。
- ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病(Wilson disease)Wilson disease(ウィルソン病)、自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis自己免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)autoimmune hepatitis(自己免疫性肝炎)、妊娠関連疾患、バッド・キアリ症候群Budd-Chiari syndrome バッド・キアリ症候群(Budd-Chiari syndrome)Budd-Chiari syndrome(バッド・キアリ症候群) などへ原因別治療 Cause-specific treatment 原因別治療(Cause-specific treatment) Cause-specific treatment(原因別治療) を行う。
- 血糖を頻回測定し、低血糖をブドウ糖で予防・治療する。電解質、酸塩基、リンを補正する。
- 感染培養を採取し、感染徴候には早期治療する。予防的抗菌薬を全員へ一律投与しない。
原因別の治療と用量
NACの静注は、米国の添付文書でアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン(acetaminophen) acetaminophen(アセトアミノフェン) 過量摂取 overdose 過量摂取(overdose) overdose(過量摂取) の適応として150 mg/kgを1時間、50 mg/kgを4時間(12.5 mg/kg/時)、100 mg/kgを16時間(6.25 mg/kg/時)と定められている4。授業の用量表(Crit Care Med 2020、Shingina 2023を引用)を整理し、確認できたものと確認できないものを分けて示す。
| 原因 | 授業の治療 | 判定・注意 |
|---|---|---|
| アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン(acetaminophen)acetaminophen(アセトアミノフェン) | NAC。静注は上記、経口は140 mg/kg負荷→70 mg/kgを4時間ごと。NACで移植なし生存 transplant-free survival 移植なし生存(transplant-free survival) transplant-free survival(移植なし生存) 60〜70% | 静注の用量は添付文書で確認。経口の用量と生存率 survival 生存率(survival) survival(生存率) は授業の記載。承認の適応と剤形は国ごとに異なるため、国内では添付文書で確認する |
| 毒キノコpoisonous mushroom 毒キノコ(poisonous mushroom)poisonous mushroom(毒キノコ) (Amanita) | NAC+ペニシリンG benzylpenicillin ペニシリンG(benzylpenicillin) benzylpenicillin(ペニシリンG) +シリビニン silibinin シリビニン(silibinin) silibinin(シリビニン) (20〜50 mg/kg/日) | 確立した指針は無く、授業のペニシリンG benzylpenicillin ペニシリンG(benzylpenicillin) benzylpenicillin(ペニシリンG) 用量(1 g/kgと読める)は裏づけを確認できなかった。評価は中毒(エチレングリコールethylene glycolエチレングリコール(ethylene glycol)ethylene glycol(エチレングリコール)・メタノールmethanolメタノール(methanol)methanol(メタノール)・重金属heavy metals重金属(heavy metals)heavy metals(重金属)・キノコ) |
| HSV・VZV | アシクロビル(1日30 mg/kg静注) | 疑えば結果を待たず開始する。腎機能で調整する |
| 自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis自己免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)autoimmune hepatitis(自己免疫性肝炎) | ステロイド(メチルプレドニゾロンmethylprednisolone メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)methylprednisolone(メチルプレドニゾロン) 60 mg/日の静注と読める)+移植登録 | 授業の用量は疑問符つき。ステロイドが7日で無効なら緊急移植の登録とする(急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) 患者の管理) |
| B型肝炎 | ラミブジンlamivudine ラミブジン(lamivudine)lamivudine(ラミブジン) (100〜150 mg/日)などの核酸アナログ nucleos(t)ide analogue核酸アナログ(nucleos(t)ide analogue) nucleos(t)ide analogue(核酸アナログ) | 授業の用量。現行の薬剤選択は肝臓内科の指針で確認する |
| 妊娠関連(妊娠脂肪肝 fatty liver脂肪肝(fatty liver) fatty liver(脂肪肝)・HELLP) | 帝王切開など速やかな分娩 | 分娩で転帰は良好 |
| ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病(Wilson disease)Wilson disease(ウィルソン病) | ペニシラミンD-penicillamine ペニシラミン(D-penicillamine)D-penicillamine(ペニシラミン) +移植登録 | 移植の準備を並行する |
| Budd–Chiari症候群Budd-Chiari syndromeBudd–Chiari症候群(Budd-Chiari syndrome)Budd-Chiari syndrome(Budd–Chiari症候群) | 抗凝固(ヘパリン、アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン(antithrombin)antithrombin(アンチトロンビン))+TIPS+移植登録 | 血栓の原因検索を含む |
脳浮腫・循環・腎管理
- 頭蓋内圧亢進の頻度、目標値、高張食塩水hypertonic saline高張食塩水(hypertonic saline)hypertonic saline(高張食塩水)・マンニトールmannitol マンニトール(mannitol)mannitol(マンニトール) の用量は急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) 患者の管理が詳しい。頭蓋内圧亢進はかつて約半数とされたが、近年は脳症III〜IV度に進んだ例の約1/3とされる。
- 頭部を約30度挙上し、頸静脈還流を妨げず、低酸素、低血圧、発熱、低Na血症、過換気hyperventilation 過換気(hyperventilation)hyperventilation(過換気) の長期化を避ける。
- 神経悪化や頭蓋内圧亢進では、高張食塩液またはマンニトールmannitolマンニトール(mannitol)mannitol(マンニトール)を血清Na・浸透圧、腎機能に合わせて用いる。
- 急性ヘルニア徴候で一時的過換気 hyperventilation 過換気(hyperventilation) hyperventilation(過換気) を橋渡しに使うことはあるが、予防的に長時間行わない。
- 血管拡張性vasodilatory 血管拡張性(vasodilatory)vasodilatory(血管拡張性) 低血圧には反応を見た晶質液とノルアドレナリンを用い、過剰輸液fluid overload 過剰輸液(fluid overload)fluid overload(過剰輸液) を避ける。
- AKI、体液過剰fluid overload (volume overload)体液過剰(fluid overload (volume overload))fluid overload (volume overload)(体液過剰)、酸塩基・電解質異常、著明な高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症(hyperammonemia) hyperammonemia(高アンモニア血症) では持続的腎代替療法 continuous kidney replacement therapy, CKRT 持続的腎代替療法(continuous kidney replacement therapy, CKRT) continuous kidney replacement therapy, CKRT(持続的腎代替療法) を早期に検討する。
凝固管理と移植評価
活動性出血や侵襲的処置 invasive procedure 侵襲的処置(invasive procedure) invasive procedure(侵襲的処置) がなければ、INRを正常化する目的だけで血漿を投与しない。ビタミンK欠乏vitamin K deficiency ビタミンK欠乏(vitamin K deficiency)vitamin K deficiency(ビタミンK欠乏) の可能性には補充する。出血・処置時は血小板、フィブリノゲン、粘弾性検査viscoelastic testing 粘弾性検査(viscoelastic testing)viscoelastic testing(粘弾性検査) を含めて目標指向 goal-directed 目標指向(goal-directed) goal-directed(目標指向) に補正する。
キングス・カレッジ基準King's College Criteria (acute liver failure) キングス・カレッジ基準(King's College Criteria (acute liver failure))King's College Criteria (acute liver failure)(キングス・カレッジ基準) は緊急移植を考える有用な補助だが、単独で搬送や移植相談を遅らせない。
| 病型 | 主な基準 |
|---|---|
| アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン(acetaminophen)acetaminophen(アセトアミノフェン) | 適切な蘇生後も動脈pH 7.30未満または乳酸3.0 mmol/L超、もしくは24時間以内にINR 6.5超・Cr 3.4 mg/dL超・グレードIII〜IV脳症の3項目すべて |
| 非アセトアミノフェン acetaminophenアセトアミノフェン(acetaminophen) acetaminophen(アセトアミノフェン) | 脳症を伴うINR 6.5超、または①10歳未満/40歳超、②黄疸から脳症まで7日超、③INR 3.5以上、④ビリルビン17 mg/dL以上、⑤ウィルソン病 Wilson diseaseウィルソン病(Wilson disease) Wilson disease(ウィルソン病)・特異体質性idiosyncratic 特異体質性(idiosyncratic)idiosyncratic(特異体質性) 薬物障害・血清反応陰性seronegative 血清反応陰性(seronegative)seronegative(血清反応陰性) 肝炎など不良原因の5項目中3項目 |
高容量high volume (hypervolemic) 高容量(high volume (hypervolemic))high volume (hypervolemic)(高容量) 血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換(therapeutic plasma exchange, TPE) therapeutic plasma exchange, TPE(血漿交換) は専門施設で移植への橋渡し bridge to transplantation 移植への橋渡し(bridge to transplantation) bridge to transplantation(移植への橋渡し) または回復支援として検討される。肝生検liver biopsy 肝生検(liver biopsy)liver biopsy(肝生検) は一律には行わず、診断が治療を変える場合に経頸静脈的生検を検討する。
慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患(chronic liver disease)chronic liver disease(慢性肝疾患) の顕性 revealed 顕性(revealed) revealed(顕性) HEではラクツロースlactuloseラクツロース(lactulose)lactulose(ラクツロース)とリファキシミンrifaximinリファキシミン(rifaximin)rifaximin(リファキシミン)が中心だが、ALFでは有効性が確立せず、腸管拡張や誤嚥を招き得るため一律に流用しない。
慢性肝疾患の急性増悪と静脈瘤出血
急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) が「肝臓の病気が無かった人」の病態であるのに対し、ACLFは既存の慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患(chronic liver disease) chronic liver disease(慢性肝疾患) (多くは肝硬変)が感染・重症アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎(alcoholic hepatitis) alcoholic hepatitis(アルコール性肝炎) などで急性に非代償化 decompensation 非代償化(decompensation) decompensation(非代償化) し、肝外extrahepatic 肝外(extrahepatic)extrahepatic(肝外) の臓器不全を伴って短期死亡が高くなった状態である。診断基準diagnostic criteria 診断基準(diagnostic criteria)diagnostic criteria(診断基準) は学会で異なる。1
| 基準 | 要点 |
|---|---|
| EASL-CLIF | 急性非代償化acute decompensation 急性非代償化(acute decompensation)acute decompensation(急性非代償化) した肝硬変に臓器不全を伴う。臓器不全の数で等級づけする |
| APASL | 慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患(chronic liver disease)chronic liver disease(慢性肝疾患) に、ビリルビン5 mg/dL以上とINR 1.5以上の急性肝障害 acute liver injury 急性肝障害(acute liver injury) acute liver injury(急性肝障害) が加わり、4週以内に腹水または脳症を合併する。肝以外の臓器不全は定義に含まない |
| NACSELD | 肝硬変に、肝外extrahepatic 肝外(extrahepatic)extrahepatic(肝外) 臓器不全(ショック、脳症III〜IV度、透析、人工呼吸)が2つ以上 |
EASL-CLIFの等級と短期死亡率は次のとおりで、臓器不全の閾値はCLIF-SOFAで決める。1
| 等級 | 臓器不全の組合せ | 28日死亡率 | 90日死亡率 |
|---|---|---|---|
| ACLF-1 | 単一の腎不全。または肝・凝固・循環・呼吸のいずれか1臓器の不全で、クレアチニン1.5〜1.9 mg/dLか軽〜中等度の脳症を伴う。または単一の脳不全でクレアチニン1.5〜1.9 mg/dL | 約22% | 約41% |
| ACLF-2 | 臓器不全2つ | 約32% | 約52% |
| ACLF-3 | 臓器不全3つ以上 | 約77% | 約79% |
臓器不全の閾値はCLIF-SOFAに基づき、ビリルビン12 mg/dL以上、クレアチニン2.0 mg/dL以上(または腎代替療法 kidney replacement therapy, KRT腎代替療法(kidney replacement therapy, KRT) kidney replacement therapy, KRT(腎代替療法))、INR 2.5以上、PaO2/FiO2が200未満(SpO2/FiO2が214未満)、昇圧薬vasopressor 昇圧薬(vasopressor)vasopressor(昇圧薬) の使用、脳症III度以上である。授業の90日死亡率(臓器不全・脳症の無い硬変9.8%、ACLF-1 40.8%、ACLF-2 55.2%、ACLF-3 78.4%)は別の集計で、等級が上がるほど死亡率が上がるという傾向は上の値と一致する。
授業は、急性非代償化acute decompensation 急性非代償化(acute decompensation)acute decompensation(急性非代償化) (慢性肝不全chronic liver failure 慢性肝不全(chronic liver failure)chronic liver failure(慢性肝不全) の増悪)、ACLF、急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) を次のように鑑別した。
| 比較 | 急性非代償化acute decompensation急性非代償化(acute decompensation)acute decompensation(急性非代償化) | ACLF | 急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) |
|---|---|---|---|
| 既存の肝疾患 | あり | あり(慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患(chronic liver disease)chronic liver disease(慢性肝疾患)・肝硬変) | なし |
| 経過 | 肝硬変の初発、または長く続く代償性肝硬変(月〜年) | 肝硬変の初発、過去の急性非代償化 acute decompensation急性非代償化(acute decompensation) acute decompensation(急性非代償化)、または長く続く代償性肝硬変の急性悪化 | 症状の出現から12週未満 |
| 診断の軸 | 肝硬変に合う画像所見。黄疸・脳症・門脈圧亢進による出血・腹水を伴うことがある | 急性非代償化acute decompensation 急性非代償化(acute decompensation)acute decompensation(急性非代償化) +肝外 extrahepatic 肝外(extrahepatic) extrahepatic(肝外) 臓器不全 | 黄疸・INR 1.5超・脳症 |
| 肝性脳症 | あり | あり | あり |
| 多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全(multiple organ failure (MOF))multiple organ failure (MOF)(多臓器不全) | なし | あり | あり |
| 緊急移植 | なし | 状況による(下図) | 多くが必要になりうる |
授業の表は肝性脳症をどの列も「あり」としたが、急性非代償化acute decompensation 急性非代償化(acute decompensation)acute decompensation(急性非代償化) では脳症のない例も多い(授業の簡略化と読める)。急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) の「12週未満」は症状の出現からの期間で、前出の「黄疸から脳症まで」の分類とは起点が異なる。
ICUでの管理は一般的な臓器支持に、ACLF特有の臓器支持を重ねる。腎はHRS-AKI(診断・治療は肝硬変)にテルリプレシン terlipressinテルリプレシン(terlipressin) terlipressin(テルリプレシン)・アルブミン・持続的腎代替療法continuous kidney replacement therapy, CKRT持続的腎代替療法(continuous kidney replacement therapy, CKRT)continuous kidney replacement therapy, CKRT(持続的腎代替療法)、肝は血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換(therapeutic plasma exchange, TPE) therapeutic plasma exchange, TPE(血漿交換) や吸着(転帰への効果は未確立)、脳は肝性脳症(アンモニアの低下、二糖類disaccharide二糖類(disaccharide)disaccharide(二糖類)、リファキシミンrifaximinリファキシミン(rifaximin)rifaximin(リファキシミン)、持続的腎代替療法continuous kidney replacement therapy, CKRT持続的腎代替療法(continuous kidney replacement therapy, CKRT)continuous kidney replacement therapy, CKRT(持続的腎代替療法))、肺は感染・肝肺症候群hepatopulmonary syndrome肝肺症候群(hepatopulmonary syndrome)hepatopulmonary syndrome(肝肺症候群)・門脈肺高血圧症portopulmonary hypertension門脈肺高血圧症(portopulmonary hypertension)portopulmonary hypertension(門脈肺高血圧症)、循環は腹腔内圧 intra-abdominal pressure 腹腔内圧(intra-abdominal pressure) intra-abdominal pressure(腹腔内圧) の評価、経肺熱希釈などによる循環のモニタリング(授業はPiCCOを挙げた)と昇圧薬 vasopressor昇圧薬(vasopressor) vasopressor(昇圧薬)、凝固は再均衡を前提に粘弾性検査 viscoelastic testing 粘弾性検査(viscoelastic testing) viscoelastic testing(粘弾性検査) (授業はClotPro・ROTEM・TEGを挙げた)で評価する(肝疾患患者hepatic patients 肝疾患患者(hepatic patients)hepatic patients(肝疾患患者) の周術期評価 perioperative assessment 周術期評価(perioperative assessment) perioperative assessment(周術期評価) と管理、患者血液管理と粘弾性検査 viscoelastic testing 粘弾性検査(viscoelastic testing) viscoelastic testing(粘弾性検査) に基づく止血管理)。
肝の支持は、類洞sinusoids 類洞(sinusoids)sinusoids(類洞) の血流を保つ観点でも整理された(授業の概念図の読み)。流入と流出(心拍出量・1回拍出量・全拡張終期容積 end-diastolic volume (EDV)拡張終期容積(end-diastolic volume (EDV)) end-diastolic volume (EDV)(拡張終期容積)、肝動脈hepatic artery 肝動脈(hepatic artery)hepatic artery(肝動脈) と門脈の血流のドプラ、肝静脈圧較差hepatic venous pressure gradient肝静脈圧較差(hepatic venous pressure gradient)hepatic venous pressure gradient(肝静脈圧較差))、酸素供給myocardial oxygen supply 酸素供給(myocardial oxygen supply)myocardial oxygen supply(酸素供給) (ヘモグロビン、SpO2、乳酸、ScvO2。肝の局所組織酸素飽和度 O₂ saturation 酸素飽和度(O₂ saturation) O₂ saturation(酸素飽和度) は小葉の1帯>2帯>3帯の順)、代謝(インドシアニングリーンindocyanine green インドシアニングリーン(indocyanine green)indocyanine green(インドシアニングリーン) の血漿消失率 plasma disappearance rate血漿消失率(plasma disappearance rate) plasma disappearance rate(血漿消失率)、LiMAx、CYPの機能)を見る。肝の機能は、合成(糖質・アミノ酸・脂質)、選別(胆汁)、免疫(網内系reticuloendothelial system, RES網内系(reticuloendothelial system, RES)reticuloendothelial system, RES(網内系))、クリアランス(古いアミノ酸、tPAなど)、貯蔵(ビタミンAvitamin AビタミンA(vitamin A)vitamin A(ビタミンA)・D・E・K、B群)に分けて示された。
flowchart TD
A["ACLFでICUに入室"] --> B["一般的な臓器支持+ACLF特有の臓器支持"]
B --> C["病歴・感染・画像・心血管評価を行い、移植施設へ相談"]
C --> D{"経過と臓器不全の等級"}
D -->|"ACLF-3が持続し、移植の禁忌がある"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palliative care'>緩和ケア</span>を検討:短期死亡率が極めて高い"]
D -->|"ACLF 0〜1へ速やかに改善しICU退室"| F["非緊急の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver transplantation'>肝移植</span>の適応を評価"]
D -->|"ACLF 2〜3が持続し、移植の禁忌がない"| G["移植施設へ搬送して評価"]
静脈瘤出血のICU管理
食道静脈瘤出血esophageal variceal bleeding 食道静脈瘤出血(esophageal variceal bleeding)esophageal variceal bleeding(食道静脈瘤出血) は内視鏡的結紮 ligation結紮(ligation) ligation(結紮)・硬化療法sclerotherapy 硬化療法(sclerotherapy)sclerotherapy(硬化療法) と門脈血流 portal blood flow 門脈血流(portal blood flow) portal blood flow(門脈血流) を下げる薬物(オクトレオチドoctreotideオクトレオチド(octreotide)octreotide(オクトレオチド)、テルリプレシンterlipressinテルリプレシン(terlipressin)terlipressin(テルリプレシン))が中心で、内視鏡・薬物の詳細と予防は肝硬変と消化管出血にある。授業は薬物を出血後5日間続けることを勧めた。Baveno VIIは、静脈瘤出血Variceal hemorrhage 静脈瘤出血(Variceal hemorrhage)Variceal hemorrhage(静脈瘤出血) を疑った時点でできるだけ早く血管作動薬 vasoactive drug 血管作動薬(vasoactive drug) vasoactive drug(血管作動薬) (テルリプレシンterlipressinテルリプレシン(terlipressin)terlipressin(テルリプレシン)・ソマトスタチン・オクトレオチドoctreotideオクトレオチド(octreotide)octreotide(オクトレオチド))を始め、2〜5日続けるとする5。ICUでは次の点を担う。
| 観点 | 要点(授業) |
|---|---|
| 気道・呼吸 | 出血と意識障害で誤嚥しやすい。内視鏡の前に気道確保を考える(Baveno VIIも、意識障害や吐血 hematemesis 吐血(hematemesis) hematemesis(吐血) が続く例では内視鏡の前の挿管を勧め、内視鏡後はできるだけ早く抜管 extubation 抜管(extubation) extubation(抜管) する) |
| 循環 | 容量は正常に保つ。過剰輸液fluid overload 過剰輸液(fluid overload)fluid overload(過剰輸液) は門脈圧を上げて出血を長引かせうる。赤血球は制限的に輸血する(目標7〜8 g/dL。出血・止血・輸血) |
| 脳 | 消化管内の血液がアンモニアを増やして脳症を悪化させる。ラクツロースlactulose ラクツロース(lactulose)lactulose(ラクツロース) などで対処する |
| 肝 | 急性非代償化acute decompensation 急性非代償化(acute decompensation)acute decompensation(急性非代償化) から、ACLFへ進みうる |
| 止血 | 従来検査と粘弾性検査 viscoelastic testing 粘弾性検査(viscoelastic testing) viscoelastic testing(粘弾性検査) で不足を測り、フィブリノゲンなどを補う。FFPは容量負荷 volume overload 容量負荷(volume overload) volume overload(容量負荷) になる |
| 内視鏡で止まらないとき | バルーンタンポナーデballoon tamponade バルーンタンポナーデ(balloon tamponade)balloon tamponade(バルーンタンポナーデ) (Sengstaken–Blakemore、Linton)は橋渡しで、授業では24時間の牽引、解除後の再出血が多い。TIPSは肝不全・脳症を悪化させうる。Baveno VIIは、薬物と内視鏡で止まらない出血の最善策を被覆ステント covered stent 被覆ステント(covered stent) covered stent(被覆ステント) による救済TIPS rescue TIPS 救済TIPS(rescue TIPS) rescue TIPS(救済TIPS) とし、バルーンや自己拡張型金属ステント self-expanding metal stent 自己拡張型金属ステント(self-expanding metal stent) self-expanding metal stent(自己拡張型金属ステント) は橋渡しとする。ただしChild-Pugh 14以上、またはMELD 30超で乳酸12 mmol/L超は、短期に肝移植 liver transplantation 肝移植(liver transplantation) liver transplantation(肝移植) を予定しない限り無益かもしれないので、個別に決める5 |
体外肝補助療法(ALFとACLF)
肝不全では、肝機能の低下に加え、炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン(inflammatory cytokine)inflammatory cytokine(炎症性サイトカイン)・DAMPs・毒素(ビリルビン、胆汁酸、アンモニア、芳香族アミノ酸aromatic amino acid芳香族アミノ酸(aromatic amino acid)aromatic amino acid(芳香族アミノ酸)、乳酸)の蓄積で混合性 mixed 混合性(mixed) mixed(混合性) の炎症状態が生じ、無菌性炎症aseptic inflammation 無菌性炎症(aseptic inflammation)aseptic inflammation(無菌性炎症) から敗血症・多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全(multiple organ failure (MOF))multiple organ failure (MOF)(多臓器不全) へ進みうる。体外肝補助は、肝の再生か移植までの橋渡しとして、解毒と免疫調節を狙う。授業の図は、肝の合成・調節・分解の低下に自然免疫・獲得免疫の反応が重なって肝外 extrahepatic 肝外(extrahepatic) extrahepatic(肝外) 臓器不全と敗血症へ進む時間経過 time course 時間経過(time course) time course(時間経過) の中で、肝移植liver transplantation 肝移植(liver transplantation)liver transplantation(肝移植) の枠を「ユーロトランスプラント、24〜36時間」と書き込んだ(この数値の意味は図から確定できず、原典も未確認である)。
| 方式 | 原理・対象 | 位置づけ |
|---|---|---|
| 持続的腎代替療法continuous kidney replacement therapy, CKRT持続的腎代替療法(continuous kidney replacement therapy, CKRT)continuous kidney replacement therapy, CKRT(持続的腎代替療法)・血液透析濾過hemodiafiltration, HDF血液透析濾過(hemodiafiltration, HDF)hemodiafiltration, HDF(血液透析濾過) | 水分・アンモニア・サイトカインの除去 | 脳症・AKI・体液管理に使う |
| 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換(therapeutic plasma exchange, TPE)therapeutic plasma exchange, TPE(血漿交換) | 血漿を除いて血球を戻し、アルブミン・FFPで補う。肝不全以外(甲状腺クリーゼthyroid storm甲状腺クリーゼ(thyroid storm)thyroid storm(甲状腺クリーゼ)、免疫異常、毒素、中性脂肪triglyceride中性脂肪(triglyceride)triglyceride(中性脂肪))にも使う | 高容量high volume (hypervolemic) 高容量(high volume (hypervolemic))high volume (hypervolemic)(高容量) 血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換(therapeutic plasma exchange, TPE) therapeutic plasma exchange, TPE(血漿交換) が急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF) acute liver failure, ALF(急性肝不全) の移植なし生存 transplant-free survival 移植なし生存(transplant-free survival) transplant-free survival(移植なし生存) を改善したとする試験があり、専門施設で橋渡しに用いる(急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全(acute liver failure, ALF)acute liver failure, ALF(急性肝不全) 患者の管理)。ACLFへの位置づけは検討中 |
| MARS(分子吸着再循環 recycling 再循環(recycling) recycling(再循環) 系) | 血液回路と閉鎖したアルブミン透析 albumin dialysis アルブミン透析(albumin dialysis) albumin dialysis(アルブミン透析) 回路で、結合した毒素を除く。ALF・ACLFのみが対象 | RELIEF試験で28日生存率 survival 生存率(survival) survival(生存率) は標準治療と同等(60.7%対58.9%)。クレアチニン・ビリルビンは低下し、重度脳症は改善傾向だった6 |
| Prometheus(分画血漿分離吸着) | 分画した血漿をアルブミンごと吸着し、従来の血液透析 hemodialysis, HD 血液透析(hemodialysis, HD) hemodialysis, HD(血液透析) を併用。ALF・ACLFのみが対象 | 授業は「旧式」の位置づけで、現行は解毒と免疫調節を狙う手段へ移る |
| 吸着(CytoSorb、HA330) | 多孔質porous (coating) 多孔質(porous (coating))porous (coating)(多孔質) の吸着材がサイトカイン、ケモカインchemokineケモカイン(chemokine)chemokine(ケモカイン)、PAMPs、DAMPs、ホルモン、ミオグロビンmyoglobin, Mbミオグロビン(myoglobin, Mb)myoglobin, Mb(ミオグロビン)、薬物(ジゴキシン、ダビガトランdabigatranダビガトラン(dabigatran)dabigatran(ダビガトラン)、リバーロキサバンrivaroxabanリバーロキサバン(rivaroxaban)rivaroxaban(リバーロキサバン)、バルプロ酸、カルバマゼピン、抗菌薬など)、ビリルビン、胆汁酸、アンモニア、AST・ALTを吸着する。肝不全以外にも使う | 授業の比較では、CytoSorbはアンモニア・ビリルビン・胆汁酸・尿素・サイトカイン、MARSはクレアチニンの除去に優れるが、転帰への効果は不明 |
💡 無作為化試験25件のメタ解析 Meta-analysis メタ解析(Meta-analysis) Meta-analysis(メタ解析) では、体外肝補助は死亡の減少(RR 0.84、確実性は中等度)と脳症の改善(確実性は低い)と関連した。ただし、バイアスbias バイアス(bias)bias(バイアス) と不精確さがあり、大規模試験large trials 大規模試験(large trials)large trials(大規模試験) が必要と結論 conclusion 結論(conclusion) conclusion(結論) されている。7 「解毒の数値が改善する」ことと「生存が延びる」ことは別で、単独の治療でなく移植への橋渡し bridge to transplantation 移植への橋渡し(bridge to transplantation) bridge to transplantation(移植への橋渡し) として位置づける。
まとめ
- 慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患(chronic liver disease)chronic liver disease(慢性肝疾患) のない患者でINR 1.5超と脳症が26週以内に生じればALFを考える。
- NACと原因検索を直ちに開始し、グレードIII〜IVでは気道確保と脳浮腫管理を行う。
- 予後スコアを待たず移植施設へ早期相 early phase 早期相(early phase) early phase(早期相) 談し、INRだけを理由に予防的血漿投与をしない。
- 亜急性は黄疸から脳症まで5〜12週(授業の29日〜12週と同じ範囲を指す)。NACは静注150→50→100 mg/kg(1・4・16時間)の3段階で、原因別治療Cause-specific treatment 原因別治療(Cause-specific treatment)Cause-specific treatment(原因別治療) を並行する。
- ACLFは慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患(chronic liver disease) chronic liver disease(慢性肝疾患) の急性増悪 acute exacerbation 急性増悪(acute exacerbation) acute exacerbation(急性増悪) で、肝外extrahepatic 肝外(extrahepatic)extrahepatic(肝外) 臓器不全の数で等級づけし、ACLF-3の90日死亡率は約79%。体外肝補助(MARS・吸着など)は移植への橋渡し bridge to transplantation 移植への橋渡し(bridge to transplantation) bridge to transplantation(移植への橋渡し) で、生存への効果は確立していない。
出典
- 1.Critical care hepatology: definitions, incidence, prognosis and role of liver failure in critically ill patients(Critical Care・2022)全文(Europe PMC)で、急性肝不全を肝性脳症・INR 1.5超・既存の肝障害が無いこと・発症26週未満と定義し、黄疸から脳症までの期間によるO'Gradyの分類(超急性は1週未満、急性は1〜4週、亜急性は5〜12週)と日本の合意(急性型10日以内、亜急性型11〜56日、遅発性肝不全は56日超)の違いを示す表、およびACLFの定義の比較(EASL-CLIFは臓器不全の数でACLF-1〜3、臓器不全の閾値はCLIF-SOFAでビリルビン12 mg/dL以上・クレアチニン2.0 mg/dL以上・INR 2.5以上・PaO2/FiO2 200未満・昇圧薬・脳症III度以上、28日死亡率はACLF-1 22%・ACLF-2 32%・ACLF-3 77%、90日死亡率は41%・52%・79%。APASLはビリルビン5 mg/dL以上とINR 1.5以上で4週以内に腹水または脳症を合併するもので臓器不全を含まず、NACSELDは肝硬変と肝外臓器不全2つ以上)を確認した。閲覧 2026-11-10
- 2.Role of N-acetylcysteine in non-acetaminophen-related acute liver failure: an updated meta-analysis and systematic review(Annals of Gastroenterology・2021)観察研究を含むメタ解析で、非アセトアミノフェン急性肝不全へのNACは全生存と移植なし生存を改善する方向だったこと閲覧 2026-08-20
- 3.Acute liver failure(Current Opinion in Critical Care・2022)急性肝不全の集中治療では非アセトアミノフェン病型へのNACの強固な臨床的有効性が確立していないこと閲覧 2026-08-20
- 4.ACETADOTE (acetylcysteine) injection, solution(DailyMed(Cumberland Pharmaceuticals)・2024)米国の添付文書(2024年11月改訂)の全文で、静注NACの適応が「急性または反復する過量摂取後のアセトアミノフェン肝障害の予防・軽減(体重5 kg以上)」であり、体重41〜99 kgの3バッグ法が負荷量150 mg/kgを1時間、次に50 mg/kgを4時間、さらに100 mg/kgを16時間で投与する(2バッグ法の代替は200 mg/kgを4時間、100 mg/kgを16時間)ことを確認した。閲覧 2026-11-10
- 5.Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension(Journal of Hepatology(Baveno VII Faculty)・2022)PMC全文(NCBI efetch)の急性静脈瘤出血の節で、蘇生の目標は組織灌流の維持、赤血球輸血は制限的に行い目標ヘモグロビン7〜8 g/dL、意識障害や吐血が続く例では内視鏡の前に挿管し内視鏡後はできるだけ早く抜管、血管作動薬(テルリプレシン・ソマトスタチン・オクトレオチド)は疑った時点で始めて2〜5日続ける、難治性出血ではバルーンタンポナーデまたは自己拡張型金属ステントを被覆ステントTIPSへの橋渡しに用い、薬物と内視鏡で止まらない出血は救済TIPSが最善、Child-Pugh 14以上、またはMELD 30超かつ乳酸12 mmol/L超では短期に肝移植を予定しない限りTIPSは無益かもしれないため個別に決める、と記載されていることを確認した。閲覧 2026-11-11
- 6.Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial(Hepatology・2013)抄録で、ACLF 189例をMARSと標準治療へ無作為化したRELIEF試験で、28日生存率が両群で同等(60.7%対58.9%)、調整後も生存への有意な効果は示せず、4日目のクレアチニン・ビリルビンの低下と重度脳症の改善傾向、安全性は許容範囲だったことを確認した。閲覧 2026-11-10
- 7.Extracorporeal liver support in patients with liver failure: a systematic review and meta-analysis of randomized trials(Intensive Care Medicine・2020)抄録で、急性肝不全またはACLFの無作為化試験25件(1,796例)のメタ解析で体外肝補助が死亡の減少(RR 0.84、確実性は中等度)と脳症の改善(RR 0.71、確実性は低い)と関連したが、出血・低血圧などは不確かで、バイアスと不精確さのため大規模試験が必要と結論していることを確認した。閲覧 2026-11-10