急性肝不全患者の管理

🧠 全体像：急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） は、基礎に肝硬変がない患者に凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） と肝性脳症が急速に出現する救急疾患である。原因検索と原因治療を進めながら、脳浮腫、低血糖、腎障害、感染、循環不全を監視し、悪化を待たず肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 可能施設へ連携する。

肝臓の機能と肝不全

肝不全は、黄疸、凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）、肝性脳症、循環・腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） などを組み合わせて呈する。急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） した慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） は重要だが、基礎肝疾患のないALFとは病態・予後評価を分ける。

定義と時間経過

ALFは一般に、既存の肝硬変がない患者で、肝障害発症から26週以内に以下を認める状態である。

• 凝固障害coagulopathy 凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害） ：通常はINR 1.5以上
• 肝性脳症

欧州のEASLガイドラインも同じ線を引いており、「急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）」は肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） 一般の総称ではなく、慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） のない個人に生じた急性の肝機能検査異常に、肝由来の凝固障害hepatic coagulopathy 肝由来の凝固障害（hepatic coagulopathy）hepatic coagulopathy（肝由来の凝固障害） と肝性脳症による意識レベル level of consciousness 意識レベル（level of consciousness） level of consciousness（意識レベル） の変化が加わった、まれで特異的な症候群を指すと定義している。脳症を伴わない急性肝障害 acute liver injury 急性肝障害（acute liver injury） acute liver injury（急性肝障害） や、慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） とは区別する。¹

黄疸から脳症までの期間による超急性 hyperacute超急性（hyperacute） hyperacute（超急性）、急性、亜急性の区分は分類法によって境界が異なる。超急性hyperacute 超急性（hyperacute）hyperacute（超急性） 型は脳浮腫が多い一方、回復可能性も比較的高く、亜急性型は脳浮腫が少なくても自然回復 spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery） spontaneous recovery（自然回復） しにくい。期間区分だけで移植適応を判断しない。区分の数値は急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） と肝性脳症の表を参照する。

用語の整理

似た語が多いので、病態の核心（基礎肝疾患の有無と臓器不全の有無）で整理する。

歴史的には、1970年にTreyとDavidsonが劇症肝不全 fulminant liver failure 劇症肝不全（fulminant liver failure） fulminant liver failure（劇症肝不全） を「重症肝障害severe hepatic injury 重症肝障害（severe hepatic injury）severe hepatic injury（重症肝障害） の結果で、可逆的になり得る病態。最初の症状から8週以内に肝性脳症が出現し、既存の肝疾患がない」と定義した。現行の「肝障害の発症から26週以内」とは基準が違うので、旧来の8週基準を現行の定義と混同しない。

超急性hyperacute 超急性（hyperacute）hyperacute（超急性） 型と亜急性型では、臨床像と予後が対照的である。EASLも、両者の分離を今後の指針で考慮すべきとしている。¹

疫学と転帰

ALFの発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は明確ではなく、100万人あたり年間1〜8人程度とされ、年齢は35〜45歳が多い。欧州の肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 登録では、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） の適応の約8%がALFで、その内訳はウイルス感染19%、薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI) 薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害） 18%、毒物4%、術後・外傷3%、原因不明・その他56%である。King’s Collegeの「Look-Back」では、ALF患者のうち肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を受けたのは18.2%にとどまる。¹

⚠️ 授業資料との差：授業は「移植なしでの死亡率は80%、移植後1年生存は70〜65%」と書く。これは古い時代の数字で、ICU管理と緊急肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） の進歩に伴い転帰は大きく改善した。King’s Collegeの35年間の解析（1973〜2008年）では、ALFの院内生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は17%から62%へ、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） なしの例でも17%から48%へ上がり、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） を受けた例の生存は56%から86%へ上がった。² 原因でも大きく異なり、アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因は自然回復 spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery） spontaneous recovery（自然回復） が期待できる一方、亜急性型・原因不明の例は移植なしの予後が不良である。EASLは緊急肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 後の1年生存を約80%としている。¹

肝性脳症の重症度

重症度III～IV（Grade III-IV）では気道保護 airway protection気道保護（airway protection） airway protection（気道保護）、人工呼吸管理mechanical ventilation人工呼吸管理（mechanical ventilation）mechanical ventilation（人工呼吸管理）、頭蓋内圧上昇raised intracranial pressure 頭蓋内圧上昇（raised intracranial pressure）raised intracranial pressure（頭蓋内圧上昇） への対応が必要となる。アンモニア値はリスク評価に役立つが、値だけで脳症を診断・除外しない。

グレード0（ミニマル肝性脳症）は肝硬変の脳症で確立した概念で、ALFでは十分に定義されていない。EASLは、ミニマル肝性脳症の評価は特に亜急性型で管理方針を決める助けになり得るが、早期の脳症を拾う感度の高い評価法は日常診療の現場では使えないとしている。¹ 臨床では、羽ばたき振戦asterixis (flapping tremor) 羽ばたき振戦（asterixis (flapping tremor)）asterixis (flapping tremor)（羽ばたき振戦） （手首wrist 手首（wrist）wrist（手首） を背屈 dorsiflexion 背屈（dorsiflexion） dorsiflexion（背屈） して腕を伸ばした姿勢を保たせると、手が不規則に羽ばたくように屈伸する）と、紙と鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） 筆の心理測定検査を使う。後者は、数字つなぎ検査（番号を順に線で結ぶ）、符号数字置換検査（数字に対応する記号を書き込む）、連続ドット、線なぞり描画からなり、書字writing (written language) 書字（writing (written language)）writing (written language)（書字） や描画の乱れが軽い脳症の手がかりになる。

原因

すべての患者で、申告がなくてもアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 濃度を測定し、服薬・市販薬over-the-counter drug市販薬（over-the-counter drug）over-the-counter drug（市販薬）・サプリメントsupplementサプリメント（supplement）supplement（サプリメント）・毒物曝露を再確認する。AST/ALTが非常に高い場合はアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） と虚血性肝障害 ischemic liver injury 虚血性肝障害（ischemic liver injury） ischemic liver injury（虚血性肝障害） が代表的だが、数値だけで確定しない。

補足を整理する。

• 「既存の肝疾患がない」ことがALFの前提だが、例外がある。EASLは、自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）autoimmune hepatitis（自己免疫性肝炎） の初発とBudd-Chiari症候群 Budd-Chiari syndrome Budd-Chiari症候群（Budd-Chiari syndrome） Budd-Chiari syndrome（Budd-Chiari症候群） の初発（それまで慢性疾患と診断されておらず、肝硬変の臨床・組織所見がない場合）、およびWilson病 Wilson disease Wilson病（Wilson disease） Wilson disease（Wilson病） （慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の基盤が明らかでも急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） として扱う）を挙げる。¹ 授業は、既存の肝疾患があってもB型肝炎は含める、とも整理する。
• ウイルスの「非A〜E型」にはHSV、VZV、EBV、CMV、アデノウイルスAdenovirus アデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス） が含まれる。妊娠関連はHELLP症候群 HELLP syndrome HELLP症候群（HELLP syndrome） HELLP syndrome（HELLP症候群） （溶血・肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）・血小板減少）と急性妊娠脂肪肝 acute fatty liver of pregnancy, AFLP 急性妊娠脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy, AFLP） acute fatty liver of pregnancy, AFLP（急性妊娠脂肪肝） で、いずれも妊娠第3期に起こる。
• 十分に調べても原因が分からない例が20〜45%ある。

原因の頻度は地域と年齢で大きく異なる（図の概数）。³

アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） の過量服用は英米に特有で、日本や南アジア・アフリカではウイルス性（HBV・HEV）が目立つ。年齢別では、10歳を超える小児は原因不明が最多で、成人はアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） が最多（約半数）、次いで原因不明、薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI)薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害）、HAV/HBVの順に多い（図の概読）。小児の代謝性原因は90%超がWilson病 Wilson disease Wilson病（Wilson disease） Wilson disease（Wilson病） である。薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI) 薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害） の原因薬は、アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） 以外にも、抗結核薬antituberculosis drugs (antimycobacterials) 抗結核薬（antituberculosis drugs (antimycobacterials)）antituberculosis drugs (antimycobacterials)（抗結核薬） （イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド））、抗てんかん薬antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)）antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） （フェニトイン・バルプロ酸）、抗菌薬（ニトロフラントインnitrofurantoinニトロフラントイン（nitrofurantoin）nitrofurantoin（ニトロフラントイン）・ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール））、プロピルチオウラシルpropylthiouracilプロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル）、NSAID、スタチンなどが報告される。薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI) 薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害） の総論 common features 総論（common features） common features（総論） は薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI)薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害）を参照する。

病態と合併症

原因が何であれ、肝細胞が障害されると、ミトコンドリア機能障害mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能障害（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能障害）、障害関連分子パターン（DAMPs）の放出、サイトカイン・ケモカインchemokine ケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン） の産生、活性酸素種reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） の産生、凝固系の活性化が起こり、全身性炎症反応systemic inflammatory response 全身性炎症反応（systemic inflammatory response）systemic inflammatory response（全身性炎症反応） から感染、臓器不全、死亡へと進む。肝細胞死hepatocyte death 肝細胞死（hepatocyte death）hepatocyte death（肝細胞死） に伴って放出されるHMGB1などのDAMPsが、全身性炎症反応症候群systemic inflammatory response syndrome, SIRS 全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）systemic inflammatory response syndrome, SIRS（全身性炎症反応症候群） （SIRS）の形成に関わる。SIRSは脳症の悪化を介して移植の機会を減らし、感染とは独立して予後を悪くする。やがて免疫抑制側へ傾き、感染の反復と敗血症で死亡する。¹ アンモニアからアストロサイト浮腫 astrocyte edema アストロサイト浮腫（astrocyte edema） astrocyte edema（アストロサイト浮腫） へ至る脳の機序は急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） と肝性脳症を参照する。

合併症は、中枢神経（肝性脳症・脳浮腫・痙攣）、感染、凝固障害coagulopathy 凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害） と出血、腎不全と循環虚脱 circulatory collapse循環虚脱（circulatory collapse） circulatory collapse（循環虚脱）、代謝異常の5群にまとめられる。臓器別には次のとおりである。³

初期評価

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute liver injury'>急性肝障害</span>、INR延長、意識変容"] --> B["血糖測定、気道・呼吸・循環を安定化"]
    B --> C["肝性脳症と既存肝疾患の有無を評価"]
    C --> D["ALFを疑えばICU管理と移植施設へ早期連絡"]
    D --> E["薬物、ウイルス、自己免疫、虚血、血管、代謝、妊娠を同時検索"]
    E --> F["原因特異的治療と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylcysteine, NAC'>N-アセチルシステイン</span>"]
    F --> G["脳、循環、腎、感染、代謝を反復監視"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spontaneous recovery'>自然回復</span>可能性と緊急<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver transplantation'>肝移植</span>適応を連続評価"]

病歴と診察

• 症状発現時期、黄疸と意識変化の順序、薬剤開始・増量、過量服薬overdose過量服薬（overdose）overdose（過量服薬）、飲酒、渡航、キノコ摂取を確認する。
• 病歴では次の項目を漏らさない。黄疸と脳症の発症日、飲酒、肝疾患の家族歴、職業、性的接触、出所不明のキノコの摂取、輸血、刺青・ピアス、旅行歴、食事、薬剤と生薬 crude drug (herbal medicine)生薬（crude drug (herbal medicine)） crude drug (herbal medicine)（生薬）・健康食品。
• 妊娠可能年齢reproductive age / childbearing age 妊娠可能年齢（reproductive age / childbearing age）reproductive age / childbearing age（妊娠可能年齢） では妊娠検査を行う。
• 慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の徴候、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）、腹水、感染源、循環不全、神経所見neurological findings 神経所見（neurological findings）neurological findings（神経所見） を確認する。
• 小さくなった肝、急速なINR悪化、乳酸上昇、低血糖、腎障害、進行する脳症は重症化を示唆する。
• 症状は黄疸、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・集中力低下・見当識障害disorientation見当識障害（disorientation）disorientation（見当識障害）、右上腹部痛、悪心・嘔吐、掻痒、倦怠感、筋の振戦で、吐血hematemesis吐血（hematemesis）hematemesis（吐血）・黒色便melena黒色便（melena）melena（黒色便）、腹水、足の浮腫を伴うこともある。身体所見は、黄疸（強膜sclera強膜（sclera）sclera（強膜）・粘膜・皮膚）、羽ばたき振戦asterixis (flapping tremor) 羽ばたき振戦（asterixis (flapping tremor)）asterixis (flapping tremor)（羽ばたき振戦） と意識レベル level of consciousness意識レベル（level of consciousness） level of consciousness（意識レベル）、右上腹部の圧痛、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）、皮膚の出血斑（点状出血・紫斑・斑状出血ecchymosis斑状出血（ecchymosis）ecchymosis（斑状出血））、腹水、ヘルニア（臍・陰嚢・鼠径）である。

診断は、INR 1.5以上、何らかの程度の肝性脳症、既存の肝疾患がないこと、経過が26週以内であること、の4条件で確認する。

鑑別診断

ALFと紛らわしい病態を除外する。肝硬変の急性非代償化 acute decompensation急性非代償化（acute decompensation） acute decompensation（急性非代償化）、慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） の急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） （ACLF）、肝硬変を背景にしたアルコール性肝炎 alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）、子癇・子癇前症preeclampsia 子癇前症（preeclampsia）preeclampsia（子癇前症） である。亜急性型は臨床像も画像も肝硬変に似るため、特に注意する。¹

検査

AST/ALTの低下は回復を意味せず、肝細胞量hepatocyte mass 肝細胞量（hepatocyte mass）hepatocyte mass（肝細胞量） が枯渇しても低下する。INR、ビリルビン、乳酸、pH、血糖、リン酸、アンモニア、クレアチニンと意識の推移を重視する。

腹部超音波とドプラ法 Doppler ultrasonography ドプラ法（Doppler ultrasonography） Doppler ultrasonography（ドプラ法） で肝形態、門脈・肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）・肝動脈hepatic artery肝動脈（hepatic artery）hepatic artery（肝動脈）、胆道を評価する。原因不明のALFの症例では、超音波で肝辺縁がびまん性に不整で、高・低エコーhypoechoic 低エコー（hypoechoic）hypoechoic（低エコー） の結節が多発する像がみられることがある（亜急性型では慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） との鑑別が必要）。Budd-Chiari症候群Budd-Chiari syndrome Budd-Chiari症候群（Budd-Chiari syndrome）Budd-Chiari syndrome（Budd-Chiari症候群） は超音波・ドプラ法Doppler ultrasonography ドプラ法（Doppler ultrasonography）Doppler ultrasonography（ドプラ法） で肝静脈 hepatic vein 肝静脈（hepatic vein） hepatic vein（肝静脈） の所見から疑う。CT・MRIは、薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI) 薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害） を背景にした例や原因不明の例でも、肝の形態の評価に用いる。肝線維化liver fibrosis 肝線維化（liver fibrosis）liver fibrosis（肝線維化） の評価（エラストグラフィelastographyエラストグラフィ（elastography）elastography（エラストグラフィ））、上部消化管内視鏡upper gastrointestinal endoscopy上部消化管内視鏡（upper gastrointestinal endoscopy）upper gastrointestinal endoscopy（上部消化管内視鏡）、心エコーは、慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） や循環の評価が必要なときの補助である。

肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） の適応は限られ、次の2つである。①臨床・検査・画像で原因が決まらないが、特異的治療を決められる可能性がある（自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）autoimmune hepatitis（自己免疫性肝炎）、薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI)薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害）、ウイルス感染、キノコ摂取、Wilson病Wilson diseaseWilson病（Wilson disease）Wilson disease（Wilson病）、悪性腫瘍）。②ALFと慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の鑑別。胆汁うっ滞や凝固異常があっても検査自体を遅らせず、出血リスクを避けて経頸静脈的に行い、経験のある施設で肝病理医の判読を得る。ALFでは広範な肝細胞壊死 hepatocellular necrosis 肝細胞壊死（hepatocellular necrosis） hepatocellular necrosis（肝細胞壊死） と類洞 sinusoids 類洞（sinusoids） sinusoids（類洞） 出血が典型的な組織像である。¹

HBV血清学的検査の読み方

HBV関連の急性肝障害 acute liver injury 急性肝障害（acute liver injury） acute liver injury（急性肝障害） では、総anti-HBcとIgM anti-HBcを区別して解釈する。

治療

治療は4つの原則で組み立てる。①原因に特異的な治療、②原因によらない支持療法、③肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） プログラムのある施設で、この病態に習熟した専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） が管理する、④集中治療室 intensive care unit (ICU) 集中治療室（intensive care unit (ICU)） intensive care unit (ICU)（集中治療室） で管理する（授業の整理ではグレード1の脳症を除く）。EASLは、脳症が少しでもあれば地域の集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） の評価と専門施設への相談・搬送を促すとしている。¹

flowchart TD
    A["ALFを疑う"] --> B["原因特異的治療"]
    A --> C["支持療法（原因によらない）"]
    A --> D["移植施設で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='expert'>専門家</span>が管理"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intensive care unit (ICU)'>集中治療室</span>で管理"]
    C --> F["脳：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='head-of-bed elevation'>頭部挙上</span>・血清Na・頭蓋内圧"]
    C --> G["循環・腎：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasopressor'>昇圧薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='continuous kidney replacement therapy, CKRT'>持続的腎代替療法</span>"]
    C --> H["感染：培養・早期の抗菌薬"]
    C --> I["凝固：ルーチンの血漿補正はしない"]
    C --> J["代謝：低血糖・低Na・低K・低リン酸・アシドーシス"]
    D --> K["予後不良基準・重症度を連続評価して移植を判断"]

原因特異的治療

• アセトアミノフェン中毒Acetaminophen toxicity アセトアミノフェン中毒（Acetaminophen toxicity）Acetaminophen toxicity（アセトアミノフェン中毒） では、時間が経過していてもN-アセチルシステインacetylcysteineアセチルシステイン（acetylcysteine）acetylcysteine（アセチルシステイン）を直ちに開始する。摂取時刻不明や疑いが残る場合も結果を待たない。単回の急性摂取では、Rumack-MatthewノモグラムRumack-Matthew nomogram Rumack-Matthewノモグラム（Rumack-Matthew nomogram）Rumack-Matthew nomogram（Rumack-Matthewノモグラム） で解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） の適応を判定する。2023年の米国・カナダ4学会の合意声明 consensus statement 合意声明（consensus statement） consensus statement（合意声明） は、改訂版のノモグラム nomogram ノモグラム（nomogram） nomogram（ノモグラム） を作成し、従来の「大量摂取massive ingestion大量摂取（massive ingestion）massive ingestion（大量摂取）」を「高リスク摂取high-risk ingestion高リスク摂取（high-risk ingestion）high-risk ingestion（高リスク摂取）」に置き換えてノモグラム nomogram ノモグラム（nomogram） nomogram（ノモグラム） 上の専用の線で示した。急性摂取は過量開始から4〜24時間後の受診と整理され、アセチルシステインacetylcysteine アセチルシステイン（acetylcysteine）acetylcysteine（アセチルシステイン） の用量・有害事象・投与終了基準、ホメピゾールfomepizoleホメピゾール（fomepizole）fomepizole（ホメピゾール）の併用、体外循環extracorporeal circulation 体外循環（extracorporeal circulation）extracorporeal circulation（体外循環） による除去と移植評価の考慮も同じ枠組みで定められている。⁴
• 初期の非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） ALFでは、特に軽度から中等度の脳症でNACが有益である可能性があり検討する。ただし、全生存overall survival (OS)全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存）・移植回避への効果はメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） 間で一貫しない。観察研究を含むメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では全生存 overall survival (OS)全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存）・移植なし生存transplant-free survival 移植なし生存（transplant-free survival）transplant-free survival（移植なし生存） を改善する方向だったが、無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） だけに絞ると有意差が出なかった。「効かないと証明された」のではなく「無作為化試験では示せていない」段階なので、病因と重症度を踏まえ、施設方針とリスク・費用で位置づける。アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） 性ALFでのNACの位置づけは揺らいでいない。⁵⁶
• 急性B型肝炎による重症・劇症化では、エンテカビルentecavirエンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル）やテノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）など核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） を開始する。慢性B型肝炎の治療中止は固定的 fixed 固定的（fixed） fixed（固定的） なHBe抗原セロコンバージョン seroconversion セロコンバージョン（seroconversion） seroconversion（セロコンバージョン） だけで決めず、肝硬変、HBs抗原、再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） リスクを含め専門的に判断する。
• HSV肝炎が疑われる妊婦・免疫不全者などでは、検査結果を待たずアシクロビルを開始する。
• 自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）autoimmune hepatitis（自己免疫性肝炎） では副腎皮質ステロイドを検討する。ただし、肝性脳症を伴うALFでは肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を基本に早期評価し、低MELDなど選択例でのみ慎重にステロイド試験を考慮する。改善しない例で移植評価を遅らせない。⁷ EASLも、ステロイドは早期なら有効なことがあるが、7日以内に改善しなければ遅れずに緊急移植の登録とすべきで、ステロイドは敗血症性の合併症で死亡を増やすことがあるとする。¹
• タマゴテングタケAmanita phalloides タマゴテングタケ（Amanita phalloides）Amanita phalloides（タマゴテングタケ） （Amanita phalloides）中毒では、胃内容の吸引・洗浄、活性炭activated charcoal活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭）、シリビニンsilibininシリビニン（silibinin）silibinin（シリビニン）、ペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）、N-アセチルシステインN-acetylcysteine, NAC N-アセチルシステイン（N-acetylcysteine, NAC）N-acetylcysteine, NAC（N-アセチルシステイン） などが挙げられるが、確立した治療指針はなく、エビデンスは限られる。詳細と評価は有毒物質による中毒・キノコ中毒mushroom poisoningキノコ中毒（mushroom poisoning）mushroom poisoning（キノコ中毒）を参照する。摂取から数時間〜1日で激しい嘔吐・下痢が出て、その後に腎前性 prerenal 腎前性（prerenal） prerenal（腎前性） の腎不全、肝不全の順に進む経過が手がかりである。¹
• 妊娠関連肝不全では産科と連携し、迅速な分娩（妊娠の中断）を含む原因治療を行う。HELLP症候群HELLP syndrome HELLP症候群（HELLP syndrome）HELLP syndrome（HELLP症候群） と急性妊娠脂肪肝 acute fatty liver of pregnancy, AFLP 急性妊娠脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy, AFLP） acute fatty liver of pregnancy, AFLP（急性妊娠脂肪肝） は、分娩によって転帰が良く、緊急肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） はまれにしか必要にならない。¹
• バッド・キアリ症候群Budd-Chiari syndrome バッド・キアリ症候群（Budd-Chiari syndrome）Budd-Chiari syndrome（バッド・キアリ症候群） では抗凝固、血管内治療endovascular treatment血管内治療（endovascular treatment）endovascular treatment（血管内治療）、TIPS、移植を重症度に応じて選ぶ。授業はTIPS、外科的減圧surgical decompression外科的減圧（surgical decompression）surgical decompression（外科的減圧）、血栓溶解を挙げる。

支持療法

乳酸、pH、INR、ビリルビン、クレアチニン、血糖、脳症を連続的に評価する。INRは合成能と予後を反映するため、不必要な血漿投与で推移を隠さない。

頭蓋内圧亢進

脳浮腫による頭蓋内圧亢進は、かつてはALFの約半数に起こるとされたが、近年は減っている。EASLは、脳症グレード3〜4に進んだ例の約1/3に起こるとし、高リスクは、超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）・急性型（黄疸から脳症までの期間が短い）、若年（頭蓋内の余裕 reserve 余裕（reserve） reserve（余裕） が少ない）、腎障害、昇圧薬vasopressor 昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬） を要する例、初期治療後も動脈血アンモニアが高値（200 μmol/L超）の例である。¹

⚠️ 授業資料との差：授業は「頭蓋内圧亢進（20〜25 mmHg超）はALFの50%」とする。35年間の経験では、頭蓋内圧亢進例の割合は1984〜88年の76%から2004〜08年の20%へ下がり、頭蓋内圧亢進例の死亡も95%から55%へ下がった（早期認識、ICU管理、緊急移植の進歩による）。² 50%は古い時代の数字として扱う。

EASLの整理は次のとおりである。¹

凝固と出血

肝での合成が落ちるのは、第II・V・VII・IX・X因子だけではない。抗凝固因子anticoagulant factor 抗凝固因子（anticoagulant factor）anticoagulant factor（抗凝固因子） （プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・S）と線溶因子も同時に減るため、止血のバランスは保たれやすい（再均衡）。血小板は減少・機能異常を伴う。したがって、INR延長は出血リスクの上昇を意味せず、むしろ患者の一部は過凝固 hypercoagulability 過凝固（hypercoagulability） hypercoagulability（過凝固） の状態にある（内因性ヘパリノイド、凝血促進性 facilitatory 促進性（facilitatory） facilitatory（促進性） の微小粒子 droplet微小粒子（droplet） droplet（微小粒子）、フォンphon フォン（phon）phon（フォン） ウィルブランド因子・第VIII因子の増加による）。¹ 授業は過凝固 hypercoagulability 過凝固（hypercoagulability） hypercoagulability（過凝固） を20%とするが、EASLは「かなりの割合」とだけ記す。

• 予防的に凝固や血小板を補正する必要はなく、ルーチンの新鮮凍結血漿 fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)） fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） や凝固因子の投与は支持されない。補正が必要なのは、頭蓋内圧モニターの挿入時と、活動性の出血があるときに限られる。
• 活動性の出血では、フィブリノゲン1.5〜2 g/Lを目標にフィブリノゲン製剤（25〜50 mg/kgを初回に）、血小板6万/μL超を目標にするのが妥当とされる。血小板が3万/μL未満ならライン挿入の前に補充してよい。ヘモグロビンの輸血閾値は7 g/dLである。
• 血栓弾性試験（粘弾性検査viscoelastic testing粘弾性検査（viscoelastic testing）viscoelastic testing（粘弾性検査））が使えれば、凝固の表現型を評価でき、侵襲的な処置の前の血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） （新鮮凍結血漿fresh frozen plasma (FFP)新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)）fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿）・プロトロンビンprothrombin プロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン） 複合体・クリオプレシピテートcryoprecipitateクリオプレシピテート（cryoprecipitate）cryoprecipitate（クリオプレシピテート）・血小板）の投与を目標指向 goal-directed 目標指向（goal-directed） goal-directed（目標指向） にできる。
• 静脈血栓の予防は日々の見直しで検討する。¹

感染と腎・呼吸の補足

細菌感染はALFの60〜80%に認められ、肺炎が約50%、尿路感染が22%、血流感染bloodstream infection 血流感染（bloodstream infection）bloodstream infection（血流感染） が28%（カテーテル関連12%、自然発症16%）である。多剤耐性菌multidrug-resistant organism 多剤耐性菌（multidrug-resistant organism）multidrug-resistant organism（多剤耐性菌） （MRSAやバンコマイシン耐性腸球菌 vancomycin-resistant Enterococcus, VREバンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus, VRE） vancomycin-resistant Enterococcus, VRE（バンコマイシン耐性腸球菌））が問題になり、真菌感染（主にカンジダ）が長期の集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） 例の約1/3に起こる。診断が難しく、CRPやプロカルシトニン procalcitonin, PCT プロカルシトニン（procalcitonin, PCT） procalcitonin, PCT（プロカルシトニン） は役に立たないことが多いので、疑う姿勢が重要である。定期的な監視培養（血液・尿・喀痰）、胸部X線、腹水があれば診断的穿刺を行う。広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） （ピペラシリンpiperacillinピペラシリン（piperacillin）piperacillin（ピペラシリン）・タゾバクタムtazobactam タゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム） とバンコマイシンなど）と抗真菌薬は、SIRS・難治性低血圧refractory hypotension難治性低血圧（refractory hypotension）refractory hypotension（難治性低血圧）・脳症の説明のつかない進行があれば早期に開始する。予防的抗菌薬、非吸収性抗菌薬nonabsorbable antibiotic非吸収性抗菌薬（nonabsorbable antibiotic）nonabsorbable antibiotic（非吸収性抗菌薬）、抗真菌薬の予防投与は、感染を減らしても生存を改善しなかったので、全例には行わない。超緊急の移植待機 elective 待機（elective） elective（待機） 者には経験的抗菌薬が勧められる。¹

腎障害（AKI）は授業の整理では30〜70%に起こり、腎代替療法kidney replacement therapy, KRT 腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法） の適応は、尿毒症uremia尿毒症（uremia）uremia（尿毒症）・体液過剰fluid overload (volume overload)体液過剰（fluid overload (volume overload)）fluid overload (volume overload)（体液過剰）・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・アシドーシス・ナトリウム異常・高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） である。EASLは、持続的高アンモニア血症 hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症）、低ナトリウム血症hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症） などの代謝異常、体液バランス、体温の制御のために腎代替療法 kidney replacement therapy, KRT 腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT） kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法） を早期に考慮し、持続的腎代替療法continuous kidney replacement therapy, CKRT 持続的腎代替療法（continuous kidney replacement therapy, CKRT）continuous kidney replacement therapy, CKRT（持続的腎代替療法） を間欠的血液透析 intermittent hemodialysis 間欠的血液透析（intermittent hemodialysis） intermittent hemodialysis（間欠的血液透析） より優先する（グレード1）。ARDSは授業の整理では約21%に起こる。循環は、輸液、昇圧薬vasopressor 昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬） （ノルアドレナリン、テルリプレシンterlipressinテルリプレシン（terlipressin）terlipressin（テルリプレシン））、強心薬inotropic agents (inotropes) 強心薬（inotropic agents (inotropes)）inotropic agents (inotropes)（強心薬） で支える。

代謝異常（アシドーシス、低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）、低ナトリウム血症hyponatremia低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症）、低リン酸血症hypophosphatemia低リン酸血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン酸血症）、低血糖）は繰り返し測定して補正する。高度の蛋白制限 protein restriction 蛋白制限（protein restriction） protein restriction（蛋白制限） は避け、栄養を支える。ラクツロースlactulose ラクツロース（lactulose）lactulose（ラクツロース） とリファキシミン rifaximin リファキシミン（rifaximin） rifaximin（リファキシミン） は、ALFでの有効性に議論がある。

肝移植の評価

キングス・カレッジ基準King's College Criteria (acute liver failure) キングス・カレッジ基準（King's College Criteria (acute liver failure)）King's College Criteria (acute liver failure)（キングス・カレッジ基準） は緊急移植判断のベンチマークだが、特異度に比べて感度が低い。原著は、アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因例310例から導いた基準（pH 7.30未満、またはPT 100秒超＋クレアチニン300 μmol/L超＋III〜IV度脳症の3項目同時）と、別の集団から導いた非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 群の基準（PT 100秒超単独、または年齢・病因・黄疸出現から脳症までの期間・PT・ビリルビンのうち3項目）という、病因ごとに完全に別の2セットからなる。⁸ 基準を満たせば予後不良を強く示唆する一方、満たさないことは生存を保証せず、死亡予測の感度はメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で約58%にとどまる。⁹ 単一施設の報告でも感度68〜69%、特異度82〜92%で、AASLDは「いかなる基準にも全面的に依拠すべきではない」としている。¹⁰ アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） 例の重度アシドーシス、乳酸高値、腎障害、重症度III～IVの脳症や、非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 例の著明なINR延長、長い黄疸脳症間隔、病因・年齢などを統合する。基準を満たすまで転送を待たない。ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） のALFなど自然回復 spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery） spontaneous recovery（自然回復） がほぼ見込めない病型は、最優先で移植を評価する。MELDは慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の待機 elective 待機（elective） elective（待機） 順位づけのために作られた指標だが、23研究2,153例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） ではKCCとの全体の精度は同程度（曲線下面積area under the curve 曲線下面積（area under the curve）area under the curve（曲線下面積） 0.76対0.78）で、アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因ではKCC（感度58%・特異度89%）が、非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因ではMELD（感度76%・特異度73%、KCCは感度58%・特異度74%）が死亡予測に優れた。ただし研究間の異質性 heterogeneity 異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性） が大きく、どちらもすべての患者に最適ではない。移植登録の判断では特異度が重要なため、アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因ではMELDでKCCを置き換えず、非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因ではMELDにも役割があり得る。⁹

現行の改訂版（動脈血pHarterial blood pH 動脈血pH（arterial blood pH）arterial blood pH（動脈血pH） に加えて乳酸を含む）の数値表は、急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） と肝性脳症を正本とする。欧州でKCCとともに使われる基準が、フランスのClichy（Beaujon-Paul Brousse）基準で、錯乱confusion 錯乱（confusion）confusion（錯乱） または昏睡（脳症グレード3〜4）に加え、第V因子factor V 第V因子（factor V）factor V（第V因子） が正常の20%未満（年齢30歳未満）または30%未満（30歳以上）であることを要する。KCCのほうが性能が詳しく評価され、特異度は臨床的に許容できるが感度は限られる。Clichy基準は、アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） と非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） を分け、ビリルビンとクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） を加えると性能が上がる可能性が報告されている。英国は国の登録基準を改訂し、アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因の乳酸の閾値を引き上げた。EASLは、KCCまたはClichy基準を満たす例の移植を考慮し、予後評価は移植施設だけでなく最初に受診した施設でも行って、搬送の判断を遅らせないこととしている。これらの基準は数十年前の症例から作られたため、自然回復spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery）spontaneous recovery（自然回復） する例が増えた現在は性能が落ちている可能性にも注意する。¹

予後を悪くする所見は、重症の肝障害（凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）・黄疸の程度）、肝外extrahepatic 肝外（extrahepatic）extrahepatic（肝外） 臓器不全（特に腎）、亜急性型の経過、原因不明、脳症の出現（亜急性型では軽い脳症でも予後が極めて悪い）、トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） の低下に伴うビリルビン・INRの上昇と肝の縮小である。ビリルビンはアセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因では予後指標にならないが、非アセトアミノフェン acetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン） 起因では重要である。¹

移植後の予後は、授業では1年・5年生存が84%・75%（ALF以外の適応より低い）とされ、予後不良因子は、レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） が50歳超、生命維持が必要、BMI 30以上、血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） 2 mg/dL超である（そのほか、縮小グラフト graftグラフト（graft） graft（グラフト）、ドナー60歳超、ABO不適合ABO incompatibilityABO不適合（ABO incompatibility）ABO incompatibility（ABO不適合）、ドナー肝の脂肪化 steatosis脂肪化（steatosis） steatosis（脂肪化））。EASLは、緊急肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 後の1年生存を、通常の移植よりやや低いが約80%とする。¹ 予後指標としては、MELD、APACHE II、SOFA、Clichy基準、乳酸、ALFSG指数が挙げられる。

肝補助療法と肝移植

肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は、非可逆的な急性肝不全 acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全）、非代償性末期肝疾患decompensated end-stage liver disease非代償性末期肝疾患（decompensated end-stage liver disease）decompensated end-stage liver disease（非代償性末期肝疾患）、一部の肝悪性腫瘍に対する唯一の根治的な肝代替療法 liver replacement therapy 肝代替療法（liver replacement therapy） liver replacement therapy（肝代替療法） である。人工肝補助artificial liver support 人工肝補助（artificial liver support）artificial liver support（人工肝補助） は毒素除去や移植までのブリッジ bridge (bridging therapy) ブリッジ（bridge (bridging therapy)） bridge (bridging therapy)（ブリッジ） になり得るが、肝の合成・代謝・免疫機能immune function 免疫機能（immune function）immune function（免疫機能） を恒久的には置換しない。

適応と紹介時期

非代償化decompensation 非代償化（decompensation）decompensation（非代償化） の時点で移植施設へ紹介し、末期まで待たない。待機elective 待機（elective）elective（待機） の優先順位に用いる指標は国で異なる。米国の肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 配分では2023年7月13日からMELD 3.0が使われ、¹¹ 日本の脳死肝移植 deceased donor liver transplantation 脳死肝移植（deceased donor liver transplantation） deceased donor liver transplantation（脳死肝移植） では、Status Iを優先し、Status IIはビリルビン・INR・クレアチニンによるMELD式で順位を決めて、MELD 3.0をそのまま適用しない。¹² MELD 3.0はMELD-Na（ビリルビン・INR・クレアチニン・Na）に女性であることと血清アルブミン serum albumin 血清アルブミン（serum albumin） serum albumin（血清アルブミン） を変数 variables 変数（variables） variables（変数） として加え、ビリルビンとNa、アルブミンとクレアチニンの交互作用 interaction 交互作用（interaction） interaction（交互作用） を置き、クレアチニンの上限を3.0 mg/dLとした。90日生存の判別能 discriminative ability 判別能（discriminative ability） discriminative ability（判別能） はc統計量0.869対0.862でMELD-Naを上回り、死亡した待機 elective 待機（elective） elective（待機） 患者の正味8.8%をより高いMELD層へ再分類して、体格由来の低クレアチニンで女性が不当に低いスコアになる不利を是正した。¹³ 旧MELD、MELD-Na、MELD 3.0は、計算式と使用地域・目的を区別する。

ミラノ基準Milan criteria ミラノ基準（Milan criteria）Milan criteria（ミラノ基準） の数字は1回の前向き研究に由来する。肝硬変を伴う切除不能 unresectable 切除不能（unresectable） unresectable（切除不能） の小肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） 48例に肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を行い、「単発なら5 cm以下、多発なら3個以下でいずれも3 cm以下」という基準内だった35例の4年全生存率は85%、無再発生存率recurrence-free survival 無再発生存率（recurrence-free survival）recurrence-free survival（無再発生存率） は92%で、基準外の13例の50%、59%より有意に高かった（全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） p=0.01）。¹⁴ 以後、UCSF基準UCSF criteria UCSF基準（UCSF criteria）UCSF criteria（UCSF基準） などの拡大基準 expanded criteria 拡大基準（expanded criteria） expanded criteria（拡大基準） や、局所治療で基準内へ縮小させるダウンステージング downstaging ダウンステージング（downstaging） downstaging（ダウンステージング） が施設プロトコルとして広く用いられている。EASLは2024年版で、こうした移植腫瘍学の展開と適応の拡大を2016年版以降の主要な変化に挙げている。¹⁵

肝補助療法

持続的腎代替療法continuous kidney replacement therapy, CKRT 持続的腎代替療法（continuous kidney replacement therapy, CKRT）continuous kidney replacement therapy, CKRT（持続的腎代替療法） はAKI、アンモニア、体液管理に、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） やアルブミン透析 albumin dialysis アルブミン透析（albumin dialysis） albumin dialysis（アルブミン透析） は選択例のブリッジ bridge (bridging therapy) ブリッジ（bridge (bridging therapy)） bridge (bridging therapy)（ブリッジ） に用いられるが、移植に代わる確立した療法ではない。急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） では、低血糖、脳浮腫、感染、出血、腎不全を集中管理し、原因治療を同時に進める。

体外循環extracorporeal circulation 体外循環（extracorporeal circulation）extracorporeal circulation（体外循環） による肝補助は、方式で評価が分かれる。

EASLは、生物学的・吸着型の肝補助装置は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の中でのみ用いるべきとする（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） II-1、グレード1）。¹ 一方、高容量high volume (hypervolemic) 高容量（high volume (hypervolemic)）high volume (hypervolemic)（高容量） 血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） は、ALF 182例の無作為化試験で、院内の移植なし生存 transplant-free survival 移植なし生存（transplant-free survival） transplant-free survival（移植なし生存） が58.7%対47.8%（層別化ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.56、95%CI 0.36〜0.86）と改善し、炎症反応症候群と臓器不全スコアも下がった。移植前に行っても移植後の生存は改善せず、早期に行って最終的に移植を受けない例ほど利益が大きいと考えられる。¹⁶

⚠️ 授業資料との差：授業は高容量 high volume (hypervolemic) 高容量（high volume (hypervolemic)） high volume (hypervolemic)（高容量） 血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） を「さらなる評価が必要」とするが、その後の無作為化試験で移植なし生存 transplant-free survival 移植なし生存（transplant-free survival） transplant-free survival（移植なし生存） の改善が示され、EASLは推奨グレード1（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） I）に位置づけた。MARSと生体人工肝で生存の改善がない点は現行と同じである。

将来の技術として、肝細胞移植・幹細胞移植（細胞の注入経路は臍静脈 umbilical veins 臍静脈（umbilical veins） umbilical veins（臍静脈） カテーテルなどが示されるが、最適な部位と方法は未確立）と、脱細胞化した3次元細胞外マトリックス extracellular matrix (ECM) 細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)） extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス） を用いた臓器工学が研究されている。

常温機械灌流normothermic machine perfusion 常温機械灌流（normothermic machine perfusion）normothermic machine perfusion（常温機械灌流） は、患者を支える装置ではなくグラフト graft グラフト（graft） graft（グラフト） を支える装置である。人工肝補助artificial liver support 人工肝補助（artificial liver support）artificial liver support（人工肝補助） が受け手側の時間を稼ぐのに対し、ドナー肝を冷却せず生理的な状態のまま保って機能を回復・評価する。220件の無作為化試験では、単純冷保存に比べて肝細胞逸脱酵素で測ったグラフト graft グラフト（graft） graft（グラフト） 障害が50%低く、臓器廃棄率も50%低く、平均保存時間は54%長かったが、胆管合併症、グラフトgraft グラフト（graft）graft（グラフト） 生着 engraftment生着（engraftment） engraftment（生着）、患者生存には有意差がなかった。¹⁷ 良い肝をより良くするのではなく、使えなかった肝を使えるようにする技術と捉える。EASL 2024もこの臓器灌流 organ perfusion 臓器灌流（organ perfusion） organ perfusion（臓器灌流） 装置の登場を2016年版以降の変化のひとつに挙げている。¹⁵

移植前評価

活動性で制御不能な感染、肝外extrahepatic 肝外（extrahepatic）extrahepatic（肝外） 悪性腫瘍、回復不能な重症心肺疾患 cardiopulmonary disease 心肺疾患（cardiopulmonary disease） cardiopulmonary disease（心肺疾患） などは重大な禁忌となる。年齢、肥満、腎機能、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）、門脈解剖、依存症、アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）、介護・社会的social 社会的（social）social（社会的） 支援を個別に評価する。アルコール関連肝疾患alcohol-related liver diseaseアルコール関連肝疾患（alcohol-related liver disease）alcohol-related liver disease（アルコール関連肝疾患）は、固定した禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） 期間だけで機械的に除外せず、再飲酒のリスクと治療への参加を総合して判断する。

「6か月ルール」は絶対ではない。内科治療に反応しない重症アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） の6か月生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は約30%で、死亡の大半は2か月以内に起こるため、6か月待つこと自体が致命的になりうる。7施設の前向き研究では、初回発症、Lilleスコア0.45以上、家族の支援あり、重篤な併存症なし、断酒sobriety (alcohol abstinence) 断酒（sobriety (alcohol abstinence)）sobriety (alcohol abstinence)（断酒） への同意という条件で厳選した例に早期移植を行い、6か月累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は移植群77±8%対対照群23±8%（p<0.001）で、2年でもハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 6.08（p=0.004）と利益が保たれた。ただし選ばれたのは重症アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） 入院例の2%未満である。¹⁸ 米国12施設147例の後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） （ACCELERATE-AH、移植前禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） 期間の中央値55日）でも、移植後生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は1年94%、3年84%と他の適応と同等だったが、3年で34%に何らかの飲酒、17%に持続的飲酒があり、持続的飲酒は死亡リスクをハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 4.59（p=0.01）で上げた。¹⁹ 「6か月ルールを撤廃した」のではなく、厳選した少数に例外を認めたと理解する。

移植後の管理

拒絶は肝酵素 liver enzymes 肝酵素（liver enzymes） liver enzymes（肝酵素） の上昇だけで断定せず、血流、胆道、感染、薬剤を除外し、必要なら肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） で診断する。生ワクチンは原則避け、移植前に可能な予防接種 Vaccination 予防接種（Vaccination） Vaccination（予防接種） を済ませる。

黄疸の考え方

ビリルビン代謝

flowchart TD
    A["赤血球崩壊から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unconjugated bilirubin'>非抱合型ビリルビン</span>生成"] --> B["アルブミンと結合して肝へ運搬"]
    B --> C["肝細胞で抱合され水溶性になる"]
    C --> D["胆汁として腸管へ排泄"]
    D --> E["腸内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urobilinogen'>ウロビリノーゲン</span>へ変換"]
    E --> F["大部分は便中へ排泄"]
    E --> G["一部は再吸収され尿中へ排泄"]

肝酵素liver enzymes 肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素） のパターンから上の3型を読み分ける手順は肝機能検査異常へのアプローチに、胆汁うっ滞型cholestatic (injury) pattern 胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern）cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型） のうち閉塞性黄疸 obstructive jaundice 閉塞性黄疸（obstructive jaundice） obstructive jaundice（閉塞性黄疸） の画像の使い分けと介入の選択は閉塞性黄疸obstructive jaundice閉塞性黄疸（obstructive jaundice）obstructive jaundice（閉塞性黄疸）にまとめた。

胆石症と胆道感染

胆石・総胆管結石

無症候性胆嚢結石asymptomatic gallstone 無症候性胆嚢結石（asymptomatic gallstone）asymptomatic gallstone（無症候性胆嚢結石） は原則として経過観察し、古典的な「4F」だけで手術適応を決めない。典型的な胆道疝痛 biliary colic 胆道疝痛（biliary colic） biliary colic（胆道疝痛） は右上腹部・心窩部epigastrium 心窩部（epigastrium）epigastrium（心窩部） の持続痛で、脂肪食後に起こることがあるが、発熱や腹膜刺激症状 peritoneal signs 腹膜刺激症状（peritoneal signs） peritoneal signs（腹膜刺激症状） を伴わない。再発する症候性胆嚢結石 gallbladder stone 胆嚢結石（gallbladder stone） gallbladder stone（胆嚢結石） には腹腔鏡下胆嚢摘出術 laparoscopic cholecystectomy 腹腔鏡下胆嚢摘出術（laparoscopic cholecystectomy） laparoscopic cholecystectomy（腹腔鏡下胆嚢摘出術） を行う。

総胆管結石common bile duct stones 総胆管結石（common bile duct stones）common bile duct stones（総胆管結石） では黄疸、胆管拡張bile duct dilatation胆管拡張（bile duct dilatation）bile duct dilatation（胆管拡張）、胆汁うっ滞型cholestatic (injury) pattern 胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern）cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型） 肝障害を認める。腹部超音波を最初に行い、中間リスクintermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク） ではMRCPまたは超音波内視鏡 endoscopic ultrasonography, EUS 超音波内視鏡（endoscopic ultrasonography, EUS） endoscopic ultrasonography, EUS（超音波内視鏡） で確認する。ERCPは膵炎・出血などの合併症があるため、診断目的ではなく結石除去・ドレナージを要する高リスク例に用いる。

急性胆嚢炎

胆嚢管cystic duct 胆嚢管（cystic duct）cystic duct（胆嚢管） 閉塞に炎症が加わり、持続する右上腹部痛、発熱、Murphy徴候Murphy signMurphy徴候（Murphy sign）Murphy sign（Murphy徴候）、炎症反応を呈する。超音波で結石、胆嚢腫大、壁肥厚、周囲液体貯留を評価し、不明なら胆道シンチグラフィ hepatobiliary scintigraphy 胆道シンチグラフィ（hepatobiliary scintigraphy） hepatobiliary scintigraphy（胆道シンチグラフィ） を検討する。

• 絶食、輸液、鎮痛を行い、中等症以上や感染が疑われる場合は腸内細菌を標的とする抗菌薬を投与する。
• 手術可能なら入院早期の腹腔鏡下胆嚢摘出術 laparoscopic cholecystectomy 腹腔鏡下胆嚢摘出術（laparoscopic cholecystectomy） laparoscopic cholecystectomy（腹腔鏡下胆嚢摘出術） を基本とする。
• 手術リスクsurgical risk 手術リスク（surgical risk）surgical risk（手術リスク） が極めて高い重症例では経皮的または内視鏡的胆嚢ドレナージ gallbladder drainage 胆嚢ドレナージ（gallbladder drainage） gallbladder drainage（胆嚢ドレナージ） を橋渡しとして検討する。

急性胆管炎

胆道閉塞に感染が加わる。発熱、右上腹部痛、黄疸のシャルコー三徴 Charcot triad シャルコー三徴（Charcot triad） Charcot triad（シャルコー三徴） や、さらに低血圧・意識障害を加えたレイノルズ五徴 Reynolds pentad レイノルズ五徴（Reynolds pentad） Reynolds pentad（レイノルズ五徴） は特異的だが、全所見がそろうのを待たない。

flowchart TD
    A["発熱、胆汁うっ滞、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile duct dilatation'>胆管拡張</span>または閉塞"] --> B["血液培養、輸液、抗菌薬を開始"]
    B --> C["臓器障害と重症度を評価"]
    C --> D["重症または反応不良：緊急<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliary drainage'>胆道ドレナージ</span>"]
    C --> E["安定例：早期、原則48時間以内のドレナージ"]
    D --> F["ERCPを第一選択として減圧"]
    E --> F
    F --> G["安定していれば同時に結石除去"]
    F --> H["不安定なら減圧を優先し根治は後日"]

内視鏡的ドレナージが第一選択で、困難なら経皮経肝的または外科的ドレナージ surgical drainage 外科的ドレナージ（surgical drainage） surgical drainage（外科的ドレナージ） を検討する。閉塞解除なしに抗菌薬だけで治療を完結させない。

まとめ

• ALFはINR 1.5以上の凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） と肝性脳症を基礎肝硬変のない患者に認める救急疾患である。「移植なしの死亡80%」は古い数字で、現在の転帰は原因で大きく異なる。
• 超急性hyperacute 超急性（hyperacute）hyperacute（超急性） 型は脳浮腫が多く自然回復 spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery） spontaneous recovery（自然回復） しうる、亜急性型は脳浮腫は少ないが脳症が出ると自然回復 spontaneous recovery 自然回復（spontaneous recovery） spontaneous recovery（自然回復） しにくい。EASLの基準では、脳症がわずかでも専門施設と相談する。
• 原因検索、NACを含む原因治療、臓器支持、移植評価を並行し、予後基準を満たすまで転送を待たない。
• 出血・処置がなければINR補正目的の血漿をルーチン投与せず、蛋白制限protein restriction 蛋白制限（protein restriction）protein restriction（蛋白制限） や予防的抗菌薬も一律に行わない。止血は再均衡していて、過凝固hypercoagulability 過凝固（hypercoagulability）hypercoagulability（過凝固） の例もある。
• 頭蓋内圧亢進の頻度は近年減っている。血清Naを140〜145 mmol/Lに保ち、頭部30度挙上、高張食塩水hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline）hypertonic saline（高張食塩水） またはマンニトール mannitolマンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール）、目標は頭蓋内圧20〜25 mmHg未満・脳灌流圧cerebral perfusion pressure, CPP 脳灌流圧（cerebral perfusion pressure, CPP）cerebral perfusion pressure, CPP（脳灌流圧） 50 mmHg超である。
• 体外循環extracorporeal circulation 体外循環（extracorporeal circulation）extracorporeal circulation（体外循環） の肝補助はMARSなどで死亡改善なし、高容量high volume (hypervolemic) 高容量（high volume (hypervolemic)）high volume (hypervolemic)（高容量） 血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） のみ移植なし生存 transplant-free survival 移植なし生存（transplant-free survival） transplant-free survival（移植なし生存） を改善した。
• 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は急性肝不全 acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全）、非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）、選択された肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） などの根治療法で、肝補助療法liver support therapy 肝補助療法（liver support therapy）liver support therapy（肝補助療法） はブリッジ bridge (bridging therapy) ブリッジ（bridge (bridging therapy)） bridge (bridging therapy)（ブリッジ） にすぎない。非代償化decompensation 非代償化（decompensation）decompensation（非代償化） の時点で紹介し、術後は拒絶だけでなく血管・胆道合併症、感染、腎・代謝・悪性腫瘍を長期に管理する。
• 黄疸は非抱合型 unconjugated非抱合型（unconjugated） unconjugated（非抱合型）・抱合型と肝前性 pre-hepatic肝前性（pre-hepatic） pre-hepatic（肝前性）・肝細胞性・胆汁うっ滞性を組み合わせて局在する。
• 胆管炎では抗菌薬と早期胆道ドレナージ biliary drainage 胆道ドレナージ（biliary drainage） biliary drainage（胆道ドレナージ） を行い、ERCPは診断より治療目的 therapeutic aim 治療目的（therapeutic aim） therapeutic aim（治療目的） に用いる。