膵臓の外分泌とその調節。肝臓の胆汁産生。胆汁色素の代謝と分泌。

🧠 膵外分泌exocrine pancreas膵外分泌（exocrine pancreas）exocrine pancreas（膵外分泌）・胆汁分泌はいずれも「腺房/肝細胞が主成分 main component 主成分（main component） main component（主成分） を作り、導管細胞duct cell 導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞） がHCO3⁻でアルカリ化 alkalinization アルカリ化（alkalinization） alkalinization（アルカリ化） する」という同じ二段構えで理解する。両者とも共通の合言葉はCFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）——膵ではCl⁻分泌を介した水の随伴（欠損でCF性膵炎）、胆管ではCl⁻/HCO3⁻交換によるアルカリ化 alkalinizationアルカリ化（alkalinization） alkalinization（アルカリ化）。セクレチンsecretinセクレチン（secretin）secretin（セクレチン）・CCK（cholecystokinin）という同じホルモンペアが、膵液・胆汁の両方を協調的に増幅する。

膵外分泌

膵細胞の98%が消化管への外分泌（腸管への分泌）、2%が血中への内分泌を担う。

膵液分泌の機能：

• 700〜900 mL/日、等張、アルカリ性（酸性内容物を中和するため）
• 胃酸の中和： 腸粘膜の保護（低pHに脆弱）、小腸の消化酵素 digestive enzyme 消化酵素（digestive enzyme） digestive enzyme（消化酵素） が働くための中性pH（〜7）の確保
• 食物消化への寄与： 多数の消化酵素 digestive enzyme 消化酵素（digestive enzyme） digestive enzyme（消化酵素） を含む

逐次分泌機構

腺房細胞acinar cell 腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞） だけでなく、導管細胞duct cell 導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞） も（むしろより多くの）液を産生する。腺房細胞acinar cell 腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞） は唾液腺と同様に働くが、ここでははるかに多くの消化酵素 digestive enzyme消化酵素（digestive enzyme） digestive enzyme（消化酵素）を産生する点が異なる——腺房細胞 acinar cell 腺房細胞（acinar cell） acinar cell（腺房細胞） の主機能は体液分泌そのものではなく、様々な消化酵素 digestive enzyme 消化酵素（digestive enzyme） digestive enzyme（消化酵素） のエキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） にある。

腺房細胞acinar cell 腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞） ： 頂端膜apical membrane 頂端膜（apical membrane）apical membrane（頂端膜） のCl⁻チャネルを介した二次性能動的Cl⁻輸送により、頂端膜apical membrane 頂端膜（apical membrane）apical membrane（頂端膜） 側にCl⁻・H2O・Na⁺が分泌される。

導管細胞duct cell 導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞） （近位・遠位2種類）：

• 近位導管細胞 duct cell 導管細胞（duct cell） duct cell（導管細胞） ： H2O分泌（腺房細胞acinar cell 腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞） からエキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） された蛋白質を洗い流すために重要）——CFTRが変異しH2O輸送が起こらないと蛋白質が系内に詰まり膵炎を招く¹。
• 遠位導管細胞 duct cell 導管細胞（duct cell） duct cell（導管細胞） ： 時間があれば一部のHCO3⁻イオンを再吸収する。

flowchart TD
  A["低分泌速度：HCO3-分泌は少なめ"] --> B["遠位<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duct cell'>導管細胞</span>がHCO3-を再吸収する時間あり"]
  C["高分泌速度"] --> D["遠位<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duct cell'>導管細胞</span>にHCO3-を交換し戻す時間なし"]
  D --> E["[HCO3-]↑→膵液pH↑"]
  F["食事に反応：PARA活性↑＋膵液分泌↑＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric acid secretion'>胃酸分泌</span>↑"] --> G["胃酸が十二指腸へより多く到達"]
  G --> H["中和に必要なHCO3-量も増加"]

⚠️ 嚢胞性線維症： CFTR変異CFTR mutation CFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異） によるCl⁻分泌障害を来す遺伝性疾患。膵臓（消化酵素digestive enzyme 消化酵素（digestive enzyme）digestive enzyme（消化酵素） の目詰まり→組織自己消化 autodigestion 自己消化（autodigestion） autodigestion（自己消化） ＝膵炎, pancreatitis）、肺（気道へのH2O分泌にCl⁻輸送が必須——変異があると粘稠な粘液層 mucus layer 粘液層（mucus layer） mucus layer（粘液層） が形成され線毛クリアランス ciliary clearance 線毛クリアランス（ciliary clearance） ciliary clearance（線毛クリアランス） 不能）、胆道系・腸管にも影響が及ぶ多臓器疾患 multisystem disease多臓器疾患（multisystem disease） multisystem disease（多臓器疾患）。

膵液分泌の調節

神経性調節neural regulation神経性調節（neural regulation）neural regulation（神経性調節）

ホルモン性hormonal ホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性） 調節

• セクレチンsecretinセクレチン（secretin）secretin（セクレチン）： 十二指腸の低pHに応じてS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） から産生。導管細胞duct cell 導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞） （HCO3⁻の主要な分泌部 secretory portion 分泌部（secretory portion） secretory portion（分泌部） 位）に作用し低pHを中和する。
• CCK（コレシストキニンCCK, cholecystokininコレシストキニン（CCK, cholecystokinin）CCK, cholecystokinin（コレシストキニン））： 蛋白分解proteolysis 蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解） に応じてI細胞から産生。迷走迷走反射vagovagal reflex 迷走迷走反射（vagovagal reflex）vagovagal reflex（迷走迷走反射） の求心路 afferent pathway 求心路（afferent pathway） afferent pathway（求心路） を刺激し、腺房・導管細胞duct cell 導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞） への膵液分泌↑を促す。

⭐ セクレチンsecretin セクレチン（secretin）secretin（セクレチン） とCCKは互いの効果を増強し合う。 十二指腸のpH低下に応じた分泌とHCO3⁻分泌は古典的な負のフィードバックループを構成する（下図）。

flowchart TD
  A["十二指腸内pH低下"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='S cell'>S細胞</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secretin'>セクレチン</span>放出"]
  C --> D["導管でのHCO3-分泌↑"]
  D --> A

胆汁

分泌性の液体として脂質（脂肪）の消化・吸収に重要な役割を果たす一方、排泄性の液体としても働く——異物・薬物・コレステロール・ビリルビン・重金属heavy metals 重金属（heavy metals）heavy metals（重金属） など体内から除去すべき物質を排出する経路となる。

胆汁産生： 200〜1200 mL/日、等張・軽度アルカリ性（小腸が低pHに敏感なため中和が必要）。

肝臓の細胞構成

肝三つ組： 胆管（胆細管bile ductules 胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管） 由来, bile canaliculus）・肝動脈hepatic artery肝動脈（hepatic artery）hepatic artery（肝動脈）・肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）。肝細胞は修飾された上皮細胞で、不連続内皮discontinuous endothelium 不連続内皮（discontinuous endothelium）discontinuous endothelium（不連続内皮） により大分子 large molecules 大分子（large molecules） large molecules（大分子） の通過が制限される。傍細胞性移動は受動過程、経細胞性移動は能動/受動過程。

胆汁は肝胆汁と胆嚢胆汁の混合物であり、乾燥重量組成は異なりうるが常に等張である。

胆汁酸・胆汁塩

胆汁酸は乾燥重量の約50%を占める。脂溶性の骨格であるコレステロールを出発点に、より水溶性の物質を作る過程で生成される。胆汁酸は通常グリシンまたはタウリン taurine タウリン（taurine） taurine（タウリン） と抱合されて分泌され、水溶性が増す。

💡 胆汁酸は食事性脂質 dietary lipids 食事性脂質（dietary lipids） dietary lipids（食事性脂質） を乳化 emulsification 乳化（emulsification） emulsification（乳化） する——1つの大きな脂質滴 lipid droplet 脂質滴（lipid droplet） lipid droplet（脂質滴） を微細な滴の分散へと変える。 この乳化 emulsification 乳化（emulsification） emulsification（乳化） がなければパンクレアチック tic チック（tic） tic（チック） リパーゼは脂質表面にアクセスできない。

⭐ 胆汁酸は界面活性剤 surfactant 界面活性剤（surfactant） surfactant（界面活性剤） であると同時に、シグナル分子でもある。 肝細胞・回腸上皮の核内受容体 nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体） FXR（farnesoid X receptor）のリガンドとして働き、FXR-SHP経路（肝）・FXR-FGF19経路（回腸）を介して自らの合成酵素CYP7A1を抑制する——胆汁酸プール bile acid pool 胆汁酸プール（bile acid pool） bile acid pool（胆汁酸プール） が増えるほど新規合成にブレーキがかかる負のフィードバックである。単に脂質を乳化 emulsification 乳化（emulsification） emulsification（乳化） するだけの物質ではない、という点が近年強調されている²。

胆汁塩bile salt 胆汁塩（bile salt）bile salt（胆汁塩） は抱合胆汁酸がほぼ全て何らかの陽イオン cation 陽イオン（cation） cation（陽イオン） （主にNa⁺）の塩として存在する形。

胆汁への溶質の流入経路

胆汁塩分泌と胆汁流の機序

flowchart TD
  A["胆汁酸依存性流れ"] --> B["肝細胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apical membrane'>頂端膜</span>を通じた胆汁酸の能動輸送<br>Na+勾配はATPaseにより維持"]
  C["胆汁酸非依存性流れ"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbonic anhydrase'>炭酸脱水酵素</span>がHCO3-を合成"]
  D --> E["HCO3-/Cl-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exchanger'>交換輸送体</span>を介し細管腔へ分泌"]

胆汁色素（ビリルビン）の代謝と排泄

胆汁色素bile pigment 胆汁色素（bile pigment）bile pigment（胆汁色素） （ビリルビン）はヘモグロビン中のヘムの分解産物。ビリルビンは肝細胞でグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）され水溶性を増して除去される→胆細管 bile ductules 胆細管（bile ductules） bile ductules（胆細管） へ移行→ウロビリノーゲンurobilinogenウロビリノーゲン（urobilinogen）urobilinogen（ウロビリノーゲン）とステルコビリンstercobilinステルコビリン（stercobilin）stercobilin（ステルコビリン）へ変換される（尿と便に色をつける）→便・尿を介して排泄される。

細管における胆汁の修飾

導管細胞duct cell 導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞） （胆管上皮細胞biliary epithelial cell胆管上皮細胞（biliary epithelial cell）biliary epithelial cell（胆管上皮細胞）, cholangiocyte）はアルカリに富む液を分泌しつつ有用な物質を回収する。CFTRチャネルの役割は水（経細胞性/傍細胞性）の移動を引き寄せることにあり、Cl⁻はHCO3⁻と交換されることで胆汁がアルカリ性溶液となり酸性を中和する。

胆汁分泌の調節

一次調節： 門脈系portal system 門脈系（portal system）portal system（門脈系） で胆汁濃度が感知され、遺伝子制御を介して胆汁産生・吸収・排泄が上方/下方調節downregulation 下方調節（downregulation）downregulation（下方調節） されるフィードバック機構（胆汁酸分泌↑＝より多くの胆汁酸が新たに合成される）。

二次調節

胆管上皮bile duct epithelium 胆管上皮（bile duct epithelium）bile duct epithelium（胆管上皮） の分泌は血漿と等張だが、[HCO3⁻]は血漿より高く、[Cl⁻]は血漿より低い。

胆嚢内での胆汁の濃縮

定常勾配浸透圧機構standing gradient osmotic mechanism定常勾配浸透圧機構（standing gradient osmotic mechanism）standing gradient osmotic mechanism（定常勾配浸透圧機構）による胆嚢からの水吸収：胆嚢壁には拡張できない区画があるが、そこでもトランスポーターは機能しうるため浸透圧が上昇し水が移動する。この区画は拡張できないため静水圧 hydrostatic pressure 静水圧（hydrostatic pressure） hydrostatic pressure（静水圧） が上昇し、結果として水は胆嚢壁から血流へ移動する。

• 900 mL肝胆汁のうち450 mLが胆嚢へ入り50 mLの胆嚢胆汁に濃縮される（残り450 mLは肝胆汁のまま）——つまり肝胆汁の約半分（500 mL相当）が胆嚢胆汁へ変換される。

腸肝循環

• 肝臓での産生量：0.6 g胆汁酸/日
• 体内胆汁酸プール bile acid pool 胆汁酸プール（bile acid pool） bile acid pool（胆汁酸プール） 全体：2〜5 g
• 総使用量：20 g胆汁酸/日
• 1分子の胆汁酸が何度も再利用される＝腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）。一部は結腸へスピルオーバー spillover スピルオーバー（spillover） spillover（スピルオーバー） する。
• 胆汁酸・胆汁塩bile salt 胆汁塩（bile salt）bile salt（胆汁塩） の喪失量 ongoing losses 喪失量（ongoing losses） ongoing losses（喪失量） ＝0.6 g（合成量＝喪失量 ongoing losses 喪失量（ongoing losses） ongoing losses（喪失量） というバランス）

胆嚢収縮の神経ホルモン性調節（PARA→胆汁放出）

• NO（cGMP/cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate））＋VIP（Gs）：Oddi括約筋 sphincter of Oddi Oddi括約筋（sphincter of Oddi） sphincter of Oddi（Oddi括約筋） の平滑筋を弛緩させる。
• ACh（Gq→M1,3,5受容体）：胆嚢平滑筋を収縮させる。
• CCK（I細胞、栄養素の分解により活性化）：ホルモンとしてAChの効果を増強し、迷走求心路 afferent pathway 求心路（afferent pathway） afferent pathway（求心路） を活性化して迷走迷走反射vagovagal reflex迷走迷走反射（vagovagal reflex）vagovagal reflex（迷走迷走反射）を起こす。

まとめ

• 膵外分泌exocrine pancreas 膵外分泌（exocrine pancreas）exocrine pancreas（膵外分泌） は腺房細胞 acinar cell 腺房細胞（acinar cell） acinar cell（腺房細胞） （大量の消化酵素 digestive enzyme 消化酵素（digestive enzyme） digestive enzyme（消化酵素） をエキソサイトーシス exocytosisエキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス））と導管細胞 duct cell 導管細胞（duct cell） duct cell（導管細胞） （HCO3⁻分泌によるアルカリ化 alkalinizationアルカリ化（alkalinization） alkalinization（アルカリ化）、CFTR依存）の二段構え。CFTR変異CFTR mutation CFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異） （CF）は膵の消化酵素 digestive enzyme 消化酵素（digestive enzyme） digestive enzyme（消化酵素） 目詰まり、肺の粘液クリアランス mucus clearance 粘液クリアランス（mucus clearance） mucus clearance（粘液クリアランス） 不全など多臓器障害を来す。
• セクレチンsecretin セクレチン（secretin）secretin（セクレチン） （十二指腸低pHに反応、導管細胞duct cell 導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞） のHCO3⁻分泌↑）とCCK（蛋白分解proteolysis 蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解） 産物に反応、酵素分泌↑）は互いに効果を増強し合い、負のフィードバックで十二指腸pHを制御する。
• 胆汁は分泌性かつ排泄性の液体で、胆汁酸（コレステロール由来、抱合により水溶性化）が脂質を乳化 emulsification 乳化（emulsification） emulsification（乳化） する。肝胆汁は胆汁酸依存性流れと非依存性流れ（HCO3⁻分泌）で作られ、胆嚢で定常勾配浸透圧機構 standing gradient osmotic mechanism 定常勾配浸透圧機構（standing gradient osmotic mechanism） standing gradient osmotic mechanism（定常勾配浸透圧機構） により濃縮される。
• ビリルビンはヘム分解産物としてグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） を経て胆汁中へ排泄され、腸肝循環Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環） により胆汁酸は1日20gも再利用されるが合成・喪失は0.6g/日で釣り合う。胆嚢収縮gallbladder contraction 胆嚢収縮（gallbladder contraction）gallbladder contraction（胆嚢収縮） はACh/CCKが促進、NO/VIPがOddi括約筋 sphincter of Oddi Oddi括約筋（sphincter of Oddi） sphincter of Oddi（Oddi括約筋） を弛緩させることで協調する。